Nesteroidiniai vaistai nuo
uždegimo (NVNU) ir skausmas
doc. Edmundas Kaduševičius
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
Teorinės ir klinikinės farmakologijos katedra
Skausmo paplitimas ir žala visuomenei
Įvertinus 46000 imties iš 15 ES šalių tyrimo
duomenis, 20% gyventojų kenčia lėtinį skausmą
50% gyventojų patiriančių LS pablogėja darbas
80% gyventojų besiskundžiančių LS serga kitomis
ligomis
40-50% iš jų serga depresija
Breivik H., 2006, Tunks E., 2008, Gatchell R., 2007
Ūminio ir lėtinio skausmo gydymo skirtumai
Daugeliu atvejų, LS priežastis nėra gerai žinoma,
sunkiai diagnozuojama bei susijusi su ligonio
psichikos sutrikimu, todėl analgetinio gydymo
rezultatai blogesni
LS gydymas nėra nukreiptas į priežastį, todėl
gydymą nutraukus, dauguma atvejų skausmas
atsinaujina
Ūminio skausmo priežastis lengviau
diagnozuojama, dažniausiai būna trauma ir
skausmą malšinančio gydymo rezultatai geresni
Wallace, Clauw DJ., 2005
NVNU vartojimo dažnumas
 25% Kanados populiacijos vartojo NVNU
trumpą gydymo kursą
 4% vartojo ilgą (≥6 mėn) gydymo kursą
Bernard L & all., 2006.
NVNU vartojimas
Ypač daug šių vaistų suvartoja vyresnio amžiaus
žmonės. Tarp vyresnių nei 65 metai žmonių,
patekusių į ligoninę, 20 proc. ligonių vartojo
NVNU
Bruks P.M., 1998
NVNU klasifikacija pagal cheminę struktūrą

•
•
•
Salicilatai
Aspirin (acetylsalicylic
acid)
Diflunisal
Salsalate

•
•
•
•
•
•
•
Propioninės r. dariniai
Ibuprofen
Naproxen
Fenoprofen
Ketoprofen
Flurbiprofen
Oxaprozin
Loxoprofen

•
•
•
•
•
•
Acetinės r. dariniai
Indomethacin
Sulindac
Etodolac
Ketorolac
Diclofenac
Nabumetone

•
•
•
•
•
•

•
•
•
•
Enolinės r. dariniai
(Oksikamai)
Piroxicam
Meloxicam
Tenoxicam
Droxicam
Lornoxicam
Isoxicam
Fenamininės r. dariniai
(Fenamatai)
Mefenamic acid
Meclofenamic acid
Flufenamic acid
Tolfenamic acid

•
•
•
•
•
•
•
Selektyvūs COX-2 inhibitoriai
(Koksibai)
Celecoxib
Rofecoxib
Valdecoxib
Parecoxib
Lumiracoxib
Etoricoxib
Firocoxib

•
Sulfonanilidai
Nimesulid

•
Kiti
Likofelone
NVNU efektyviau slopina
Su uždegimu/trauma susijusį skausmą
Skausmą, kurio patogenezėje vyrauja
prostaglandinai
 Pooperacins
 Raumenų skeletinis
 Galvos
 Dismenorėjinis skausmą
E/F
klasės
NVNU efektyvumas slopinant raumenų skeletinį
skausmą
Efektyviai malšina skausmą, bet neturi poveikio
grįžimui į darbą ar perėjimui į lėtinį procesą.
Skirtingi NVNU skausmą malšina iš esmės
vienodai efektyviai.
15 RKT (n-1490) efektyvumo skirtumų nesurado.
Vienas RKT (n-104) nustatė, kad nedidelis
funkcijos pagerėjimas buvo nimesulido grupėje
palyginus su 600mg ibuprofeno, bet poveikis
skausmui nesiskyrė
The 2007 Oxford league table of analgesic efficacy
League table of number needed to treat (NNT) for at least 50% pain relief over 4-6 hours in
patients with moderate to severe pain
Comparison of ketorolac 30 mg and metamizol 2 g
A controlled, randomized, double-blind study



ketorolac 30 mg intramuscularly (IM) every 8 hours
metamizol 2 g intramuscularly IM every 8 hours
during the first 48 postoperative hours
Analgesia was very good
53%
52%
51%
50%
49%
48%
47%
46%
Ketorolac 30 mg
Metamizol 2 g
Marin-Bertolin S. Annals of plastic surgery, 1997, vol. 38, p. 478-484
Vietinio vartojimo NVNU
NVNU vietinio vartojimo sąlygos
Skausmo tipas ir intensyvumas
 regioninis skausmas pasiekiamoje vietoje
 lengvo arba vidutinio intensyvumo
Ligonio sveikatos būklė




savigydos galimybė
nepažeistas oda
padidėjusi NR rizika (širdies kraujagyslių, GI)
padidėjusi rizika nepalankios vaistų sąveikos
Populiacijos dalis
 vyresnio amžiaus ligoniai
 inkstų, kepenų funkcijos nepakankamumas
McCarberg, D’Arcy and RNAO, 2010
Graphic representation of the results of double-blind studies of topical nonsteroidal
anti inflammatory drugs (NSAIDs) versus topical placebo for 1 week outcome of
successful treatment
Brewer AR., 2010
Patient-evaluated spontaneous pain on movement after treatment with diclofenac
epolamine topical patch (DETP) or placebo during the first 6 hours after first patch
application in patients with painful ankle sprain
Brewer AR., 2010
Improvement in Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC) pain and
physical function scores among patients with osteoarthritis pain treated with topical ketoprofen
gel, oral celecoxib, or placebo
Brewer AR., 2010
NVNU saugumas
NVNU nepageidaujamos reakcijos
Gastropatijos
Poveikis širdies kraujagyslių sistemai
Hipererginės reakcijos
Hepatotoksinis poveikis
Inkstų pakenkimas
Fotosensibilizacija
NVNU gastropatijos
 NVNU sukeltos gastropatijos yra dažniausias nepageidaujamas vaisto
poveikis tarp visų vartojamų vaistų grupių.
 650 000 hospitalizacijos atvejų ir 165000 mirčių per metus pasaulyje
užregistruojama dėl NVNU sukeltų gastropatijų.
 Šių gastropatijų diagnozavimas, prevencija ir gydymas padidina
gydymo NVNU kainą net 40 proc.
 NVNU sukeltų gastropatijų klinika yra labai įvairi: nuo dispepsijų iki
gyvybei pavojingų nepageidaujamų poveikių: opų, perforacijų ir
kraujavimų.
 Nuo 1 iki 4 proc. ligonių vartojančių NVNU išsivysto pavojingi
kraujavimai iš žarnyno, kurių gydymas hospitalizuojant vieną ligonį
JAV kainuoja iki 15 tūkstančių dolerių
Bannwarth B., 2002
NVNU klasifikacija
selektyviai slopinantys ciklooksigenazę-1 (mažos
aspirino dozės)
neselektyvūs ciklooksigenazės inhibitoriai, t.y.
slopinantys abu fermentus beveik vienodai arba
daugiau slopinantys ciklooksigenazę-1 (didžioji
dauguma tradicinių NVNU - indometacinas,
piroksikamas, diklofenakas, naproksenas ir kiti)
reliatyviai slopinantys ciklooksigenazę-2
(meloksikamas, etodolakas)
selektyvūs ciklooksigenazės-2 inhibitoriai
(celekoksibas, rofekoksibas ir kiti)
Blain H, Jouzeau J.Y., Netter P., 2000
Mirtingumas dėl NVNU sukelto kraujavimo iš GI
16500 atvejų/metus JAV
2500 atvejų/metus UK
Lietuvoje - ?
Noble S.H., 2000
Comparison of GI mortality
Serious Risk Associated With NSAIDs
Table 4. Serious Risk Associated With NSAIDs
Age
Risk of GI' bleeding each year
Risk of dying from GI' bleeding each year
Risk in any one year is:
16-44
1 in 2,100
1 in 12,353
45-64
1 in 646
1 in 3,800
65-74
1 in 570
1 in 3,353
>75
1 in 110
1 in 647
NSAID‘s: Treating osteoarthritis and pain. 2011
NVNU įrodyti gastropatijų rizikos veiksniai
Amžius > 65 metai
Prieš tai buvusi opinė liga
Didelės NVNU dozės
Kelių NVNU paskyrimas
Gydymas NVNU deriniu kartu su kortikosteroidais
Trumpas gydymo kursas (< 3 mėn.)
Sisteminis susirgimas
Noble S.H., 2000
NVNU galimi gastropatijų rizikos veiksniai
Reumatoidinis artritas
Moteriška lytis
Alkoholio vartojimas
Rūkymas
Helicobacter pylori infekcija
Noble S.H., 2000
Tradicinių NVNU gastropatijų reliatyvi rizika
Ibuprofenas
Aspirinas
Diklofenakas
Sulindakas
Naproksenas
Indomethacinas
Piroksikamas
Ketoprofenas
Azapropazonas
1.0
1.6
1.8
2.1
2.2
2.4
3.8
4.2
9.2
Brooks M., 1998
Mažų aspirino dozių rizika
 Ispanijos duomenimis 1/3 visų mirčių dėl NVNU
kraujavimo sudarė mirtys dėl mažų dozių aspirino
vartojimo
Jeigu ligonis vartoja mažas aspirino dozes IŠL
profilaktikai, reikia vengti kitų neselektyvių NVNU
vartojimo
Ar išsprendė gastropatijų riziką COX-II
inhibitoriai?
Skrandžio ir žarnyno kraujavimo rizika
(tradiciniai NVNU ir Cox-II inhibitoriai)
Deeks J. & all., 2006
Ar išsprendė gastropatijų riziką COX-II inhibitoriai?
10 proc. padidėjo hospitalizacijos atvejų
41 proc. padidėjo NVNU receptų skaičius
PPI Prevents Recurrent Ulcer Bleeding in NSAID Users
NVNU nepageidaujamos reakcijos širdies ir
kraujagyslių sistemai
 Pagal Vane J.R. turi būti dinaminė pusiausvyra tarp PGI2
kiekio kraujagyslių endotelio ląstelėse ir TxA2
trombocituose, nes šios vazoaktyviosios medžiagos
palaiko hemostazę. Tradiciniai NVNU daugiau slopina
COX-1 negu COX-2 fermentą, todėl sumažėja
trombocituose TxA2 sintezė trombocituose ir slopinama
trombocitų agregacija. Naujieji NVNU COX-2 inhibitoriai
labiau slopina COX-2, todėl mažėja PGI2 sintezė ir
santykinai didėja TxA2 kiekis, panaikinama pusiausvyra
tarp PGI2 ir TxA2 kiekio, todėl didėja trombocitų agregacija
Vane J.R., 2002
Rofecoxib: Cardiovascular Data APPROVe APTC Events
Figure 4. APC Cancer Trial
COX-2 inhibitoriai
 1988 - identifikuota Cox-I ir Cox-II
 1991 - klonuota Cox-II ir sintezuotos medžiagos DuP-697
bei NS-398
 1998 - Celekoksibas (Celebrex)
FDA apribojimai
 1999 - Rofekoksibas (Vioxx)
2004 panaikinta
 2001- Valdekoksibas (Bextra)
2005 panaikinta
 2002 - Parekoksibas (Dynastan) i/v 2005 FDA panaikinta
 2002 - Etorikoksibas (Arcoxia)
 2004 - Lumirakoksibas (Prexige) 2007 panaikinta TGA ir
UK dėl hepatotoksinio poveikio
Europos vaistų agentūros išvados dėl COX-2
inhibitorių
COX-2 inhibitorių draudžiama skirti esant
nustatytai išeminei širdies ligai ir/ar smegenų
kraujotakos
ligai
(insultui),
sergantiems
periferinių kraujagyslių ligomis
Pakartotinai
įspėti
sveikatos
priežiūros
specialistus atsargiai skirti COX-2 inhibitorių
pacientams, kuriems yra širdies ligų rizikos
veiksnių, tokių kaip hipertenzija, hiperlipidemija,
diabetas ir rūkymas
Pharmacon, Nr.4 (28), 2005m. rugpjūtis
Europos vaistų agentūros išvados dėl COX-2
inhibitorių
Papildyti ir sustiprinti įspėjimus sveikatos
priežiūros specialistams bei pacientams dėl
padidėjusio jautrumo reakcijų: jos retos, bet
sunkios ir kartais mirtinos. Odos reakcijos gali
pasireikšti vartojant visus COX-2 inhibitorius.
Gydymo pradžioje tokių reakcijų tikimybė
didesnė: daugelyje atvejų reakcijos prasideda per
pirmąjį mėnesį. Pacientams, kurie buvo alergiški
ir kitiems vaistiniams preparatams, gresia
didesnė sunkių padidėjusių jautrumo reakcijų
rizika
Pharmacon, Nr.4 (28), 2005m. rugpjūtis
Europos vaistų agentūra papildo informaciją
apie NVNU
 Ketoprofeno nauda nusveria riziką, jeigu paros dozė
neviršija 200mg
 Ketorolako nauda nusveria riziką, jeigu gydymas taikomas
pagal patvirtintas indikacijas trumpą laiką
 Piroksikamas virškinamajam traktui saugumo požiūriu
nėra toks palankus, kaip kiti neselektyvūs NVNU, taip pat
didina riziką odos reakcijoms atsirasti
 Nimesulidas – paros dozės ne didesnės kaip 200mg,
gydymo trukmė kaip galima trumpesnė, ne daugiau 15
dienų, negalima skirti esant kepenų pažeidimams
Farmakologinis budrumas, Nr.3 (33), 2006 m. spalis
A Clinician's Guide to Balancing GI and CV Risk in 2005
Use of NSAIDs by Patients With a First Episode of
Congestive Heart Failure
Page J., Henry D. Arch Intern Med. 2000;160:777-784.
Use of NSAIDs by Patients With a First Episode of
Congestive Heart Failure
The relationship between consumption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and a history of
heart disease in subjects presenting with their first episode of congestive heart failure. Data refer to odds
ratios (95% confidence intervals) for development of first episode of heart failure. The exposure category is
use of any NSAID in the previous week
Page J., Henry D. Arch Intern Med. 2000;160:777-784
Relationship Between Odds of First Heart Failure and
Half-life of NSAID
Page J., Henry D. Arch Intern Med. 2000;160:777-784
NSAIDs’ and photosensitivity
 Photosensitising chemicals usually have a low molecular weight (200
to 500 Daltons) and are planar, tricyclic, or polycyclic configurations,
often with heteroatoms
 All absorb ultraviolet (UV) and/or visible radiation
 The drug classes that currently are eliciting a high level of adverse
photosensitivity are the diuretic, antibacterial and nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs)
 The photochemical mechanisms for the NSAIDs that contain the 2-aryl
propionic acid group involve decarboxylation as the primary step, with
subsequent free radical activity
 In December 2009, after re-assessing these medicines, the French
agency considered that their benefit-risk balance was no longer
positive and decided to suspend the marketing authorisations of all
topical medicines containing ketoprofen in France, EMA switched to
Rx status
Drug Safety: 2002 - Volume 25 - Issue 5 - pp 345-372
The incidence of post-operative complications
Diclofenac
Ketorolac
Injection site pain
12*
3*
Nausea and vomiting
11
11
Back pain
1
1
Dyspepsia
1
0
Requiring anti-emetics
6
7
Requiring oral analgesics
8
4
Analgetikų vartojimas įvairiose Europos šalyse
2005 – 2007 m.
DDDs/1000 inhabitants/day
140
124,5 124,4 123,7
120
97,29
100
80
60
62,8168,03
58,37
87,63
99,48
2005
75,86 79,96
73,46
2006
2007
40
20
0
Lithuania
Norway
Finland
Denmark
Analgetikų TOP 10 Lietuvoje
20
DDDs/1000 inhabitants/day
16
Diclofenac
Glucosamine
Ibuprofen
Nimesulide
Paracetamol
Meloxicam
12
8
Ketorolac
Indometacin
Acetylsalicylic acid
Metamizole sodium
4
0
2005
2006
Year
2007
 Nimesulido vartojimas išaugo ir 2007 m. pasiekė 4.91
DDD/tūkstančiui gyventojų, (nimesulido DDD kaina
1.69 Lt), nors kitose ES šalyse jo vartojimas apribotas,
pvz. Airijoje nimesulidas buvo pašalintas iš rinkos dėl
nepageidaujamų reakcijų (hepatotoksinio poveikis).
 Paracetamolis - vienas iš dažniausiai vartojamų
analgetikų Danijoje (60.80 DDD/tūkstančiui
gyventojų 2007m.). Lietuvoje paracetamolio buvo
suvartojama mažai - 3.94 DDD/tūkstančiui gyventojų
2007 m, nors paracetamolio DDD – 0.59 Lt
Multimodalinės (subalansuotos) analgezijos
pranašumai
(Fiksuotų dozių analgetikų deriniai)
Veikliosios medžiagos papildo viena kitos poveikį
Dozės parinktos siekiant adityvaus/sinergistinio
poveikio
Efektyvumas ir saugumas įrodytas klinikiniais
tyrimais
Patogesnis vartojimas ir geresnis vaisto
prieinamumas
 Langford M., 2007
Fiksuotų dozių analgetikų deriniai
Paracetamolis 300/1000mg + kofeinas 30/50mg
Paracetamolis/ASA 300mg + kofeinas 30/50mg
Paracetamolis 500-1000mg + kodeinas 10/60mg,
Paracetamolis 650mg + dekstropropoksifenas
32,5-37mg
Paracetamolis 325mg + tramadolis 37,5mg
Ibuprofenas 200/400mg + kofeinas 30/50mg
NVNU paskyrimo rekomendacijos
 Papildomai paskirti PPI, H2 blokatorių ar misoprostolio
pacientams, kuriems yra gastropatijų rizika. Galima skirti
Cox-II inhibitorių, bet padidėja tromboembolinių
komplikacijų tikimybė
 Moterys, galinčios tapti nėščiomis, neturėtų vartoti
misoprostolio
 Norint išvengti ūminio inkstų funkcijos nepakankamumo,
nereikėtų skirti NVNU jeigu jau yra inkstų f-jos sutrikimai,
širdies nepakankamumas ar kepenų f-jos nepakankamumas
 Reikia monitoruoti kreatitiną ligoniams, kuriems yra inkstų
funkcijos nepakankamumo rizika arba kurie vartoja AKF
inhibitorių, angiotenzino II antagonistų
 Reikia vengti NVNU ir aspirino pacientams, kurie vartoja
antikoaguliantus. Būtina monitoruoti TNS (INR) ir koreguoti
warfarino dozę, jeigu ligonis šiuos vaistus vartoja kartu
New drug classes in development for pain and
inflammation
Apibendrinimas
NVNU gali būti efektyvūs gydant raumenų
skeletinį, galvos ir dismenorėjinį skausmą
Geresni klinikiniai rezultatai pasiekiami gydant
ūminį skausmą
Lėtinio skausmo gydymas yra efektyvesnis ir
saugesnis skiriant NVNU derinius
Ypatingai svarbu įvertinti NVNU saugumą juos
vartojant ilgesnį laiką