Διαβητικός ασθενής με
νεφρολογικά προβλήματα
Κωνσταντίνος Μακρυλάκης
Αναπληρωτής Καθηγητής ΕΚΠΑ
Α’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική & Διαβητολογικό Κέντρο
ΓΝΑ Λαϊκό
Φάνης Αποστόλου
Δ/ντής ΕΣΥ
Νεφρολογικό Τμήμα
ΓΝΑ «Ο Ευαγγελισμός»
Περίπτωση 1η
•
•
•
•
•
•
•
Άνδρας 62 ετών, με ΣΔ2 από 8ετίας
Προσέρχεται για «2η γνώμη»
ΣΒ: 91 kg, ΔΜΣ: 30,1 kg/m2, ΑΠ: 122/78 mmHg
Θεραπεία με μετφορμίνη (1000 mgx2) + DPP-4 αναστολέα
HbA1c: 8,3%
Αρχόμενη αμφιβλ/θεια υποστρώματος
Λευκωματίνη/κρεατινίνη ούρων σε τυχαίο δείγμα:
– ACR: 45 mg/g κρεατινίνης
• Υπερχοληστερολαιμία (παίρνει στατίνη –> LDL-C:98 mg/dl)
• Γενική αίματος, τρανσαμινάσες, γενική ούρων: κφ
• Ουρία: 32 mg/dl, κρεατινίνη: 1,3 mg/dl
Περίπτωση 1η
• Ο οικογενειακός του ιατρός του είπε ότι έχει
μικρολευκωματινουρία (άρα
νεφροπάθεια)
• Επομένως του συνέστησε να διακόψει τη
μετφορμίνη και να αρχίσει ινσουλίνη
– ACR: 45 mg/g κρεατινίνης
Ερώτηση
• Έχει μικρολευκωματινουρία;
– Ναι
– Όχι
• Έχει νεφροπάθεια;
– Ναι
– Όχι
• Πρέπει να διακόψει τη μετφορμίνη;
– Ναι
– Όχι
Ερώτηση
• Έχει μικρολευκωματινουρία;
– Ναι
– Όχι
• Έχει νεφροπάθεια;
– Ναι
– Όχι
• Πρέπει να διακόψει τη μετφορμίνη;
– Ναι
– Όχι
ΑΛΒΟΥΜΙΝΟΥΡΙΑ
ΠΟΣΟΤΙΚΟΣ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ
ΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΗΣ ΟΥΡΩΝ
Κατηγορία
Φυσιολογικές τιμές
24ωρη
συλλογή
(mg/24h)
<30
8ωρη
συλλογή
(μg/min)
<20
Τυχαία
συλλογή
(mg/g
κρ.)
<30
Μικρολευκωματινουρία
Κλινική
λευκωματινουρία
30-300
20 - 200
30-300
>300
>200
>300
ΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΟΥΡΙΑ
ΛΟΓΟΣ ΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΗΣ/ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗ ΣΕ
ΤΥΧΑΙΟ ΔΕΙΓΜΑ ΟΥΡΩΝ (ACR):
• < 30 mg/g: Φυσιολογικό
• 30-300 mg/g: Μικρολευκωματινουρία
(Μικροαλβουμινουρία)
• >300 mg/g: Έκδηλη λευκωματουρία
ΛΟΓΟΣ
ΑΛΒΟΥΜΙΝΗΣ/ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗ
ΣΕ ΤΥΧΑΙΟ ΔΕΙΓΜΑ ΟΥΡΩΝ
• Φυσιολογική απέκκριση αλβουμίνης σε 24 hrs:
<30 mg
• Φυσιολογική απέκκριση κρεατινίνης σε 24 hrs:
~1 g (15-20 mg/kg Γ, 20-25 mg/kg A)
• Ανώτερος Φυσιολογικός λόγος
Αλβουμίνης/Κρεατινίνη: 30 mg/1 g=30 mg/g
• Έκδηλη πρωτεϊνουρία: 300/1=300 mg/g
ΠΡΩΤΕΪΝΟΥΡΙΑ
ΛΟΓΟΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ/ΚΡΕΑΤΙΝΙΝΗ ΣΕ
ΤΥΧΑΙΟ ΔΕΙΓΜΑ ΟΥΡΩΝ:
• < 0.3: Φυσιολογικό
• 0.3-3.0: Πρωτεϊνουρία
• >3.0: Νεφρωσικό σύνδρομο
ΣΤΑΔΙΑ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ (ΧΝΝ)
Στάδιο
Περιγραφή
ΣΔ
(ml/min/1,73m2)
1
Νεφρική βλάβη με φυσιολογική ή
 ΣΔ
 90
2
Νεφρική βλάβη με ήπια  ΣΔ
60-89
3α
3β
Μέτρια  ΣΔ
59-45
44-30
4
Σοβαρή  ΣΔ
15-29
5
Νεφρική ανεπάρκεια
< 15 ή εξωνεφρική
κάθαρση
Πρόγνωση ΧΝΝ με εκτίμηση ΣΔ και κατηγορία
λευκωματινουρίας
Ενέσιμα
Οι τρέχουσες θεραπείες στο ΣΔτ2 έχουν όρια όταν η νεφρική λειτουργία
μειώνεται
2
3α
3β
4
5
Ινσουλίνη
Λιραγλουτίδη
Eξενατίδη
Λιναγλιπτίνη
Σιταγλιπτίνη
Βιλνταγλιπτίν
η
Δισκία
Σαξαγλιπτίνη
Μετφορμίνη
Ακαρβόζη
Ρεπαγλινίδη
Γλιμεπιρίδη
Γλικλαζίδη
Πιογλιταζόνη
90
60
45
30
15
ΧΝΑΤΣ
GFR
Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):454–7 and respective EMEA. Deacon
SmPCs , CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1):7–18
Υπολογισμός σπειραματικής
διήθησης (ml/min)
(140 - ηλικία) x ΒΣ (Kg)
-------------------------------------------------------------(72
ή 85)
x κρεατ. (mg/dl)
Υπολογισμός σπειραματικής
διήθησης (ml/min)
(140 - 62) x 91 (Kg)
-------------------------------------------------------------(72
x 1,3 (mg/dl)
eGFR = 76 ml/min
GFR Prediction Equations
Cockcroft-Gault formula
Ccr (ml/min) = 1.23 x (140-age) x weight/Pcr
(x 0.85 if female)
MDRD Study equation
GFR (ml/min/1.73 m2) = 186 x [(Pcr)/88.4]-1.154 x
(age)-0.203 x (0.742 if female) x (1.210 if African
American)
Cockcroft & Gault. Nephron 1976; 16: 31-41
Levey AS, et al. Ann Intern Med 1999;130: 461-70
CKD EPI & MDRD GFR equation
• 4 variable MDRD CKD EPI Equation (with SI Units)
using standardized serum creatinine, age, race,
gender
• by Stephen Z. Fadem, M.D., FACP, FASN
and Brian Rosenthal
Ενέσιμα
Οι τρέχουσες θεραπείες στο ΣΔτ2 έχουν όρια όταν η νεφρική λειτουργία
μειώνεται
2
3α
3β
4
5
Ινσουλίνη
Λιραγλουτίδη
Eξενατίδη
Λιναγλιπτίνη
Σιταγλιπτίνη
Βιλνταγλιπτίν
η
Δισκία
Σαξαγλιπτίνη
Μετφορμίνη
Ακαρβόζη
Ρεπαγλινίδη
Γλιμεπιρίδη
Γλικλαζίδη
Πιογλιταζόνη
90
60
45
30
15
ΧΝΑΤΣ
GFR
Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):454–7 and respective EMEA. Deacon
SmPCs , CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1):7–18
Ερώτηση
• Έχει μικρολευκωματινουρία;
– Ναι (ACR: 45 mg αλβουμίνης /g κρεατινίνης)
– Όχι
• Έχει νεφροπάθεια;
– Ναι (eGFR: 76 ml/min -> στάδιο 2 ΧΝΝ)
– Όχι
• Πρέπει να διακόψει τη μετφορμίνη;
– Ναι
– Όχι (έχει ένδειξη έως GFR>30 ml/min)
Ερώτηση
• Τι θεραπεία θα δώσουμε για τη
μικρολευκωματινουρία;
– Ο ασθενής μας δεν είναι υπερτασικός!!
Ερώτηση
• Τι θεραπεία θα δώσουμε για τη
μικρολευκωματινουρία;
• αΜΕΑ
• ΑRB
• b-blocker
• Διουρητικά
• CCBs
Περίπτωση 2η
• Γυναίκα 39 χρόνων με ΣΔ 1 από 15ετίας, e-GFR 54
• Προσέρχεται για κόπωση, αδυναμία, οίδημα, εξάνθημα
κ.α.
• Λευκωματουρία νεφρωσικού εύρους (>3.5 γ/ημ)
• Αναιμία (Ht 24% Hb 8,2)
• Πυρετός, εξάνθημα, μείωση νεφρικής λειτουργίας (eGFR
35)
• ΑΠ 160/100 mm Hg
• Ήπιες ατροφικές αλλοιώσεις κ.α.
• Ιστορικό Laser εφαρμογής στα μάτια
• U/S νεφρών ήπια αύξηση ηχογένειας, οριακό μέγεθος
Διαβητική νεφροπάθεια. Ιστορικό
•
•
•
•
•
•
Μακρά πορεία διαβήτου
Αφρώδη ούρα-Λευκωματουρία
Διαβητική αμφιβλ/θεια
Κόπωση και οιδήματα
Περιφερική αγγειακή νόσο, υπέρταση
Νευροπάθεια
Ερώτηση 1.
Τι σκεπτόμαστε;
• Πρόοδος διαβητικής νεφροπάθεας
• Οξεία σωληναριακή νέκρωση
• Άλλη νεφροπάθεια
Διαφοροδιαγνωστικά στοιχεία ενδεικτικά
νεφροπάθειας μη διαβητικής αιτιολογίας
 Παθολογικό ίζημα ούρων
(αιματουρία, πυουρία, δύσμορφα ερυθρά, ερυθροκυτταρικοί
κύλινδροι)
 Απουσία διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας
 Ταχεία επιδείνωση πρωτεϊνουρίας
 Ταχεία άνοδος της κρεατινίνης του ορού
 Άτυπες υπερηχογραφικές αλλοιώσεις των νεφρών
 Διάρκεια του ΣΔ τύπου 1 λιγότερο από 5 χρόνια
Διαφορική διάγνωση σε ασθενή με
λευκωματουρία και διαβήτη άγνωστης
έναρξης
•
•
•
•
•
•
•
Νόσος ελαφρών αλύσεων
Πολλαπλούν μυέλωμα
Διάμεση νεφρίτις
Νεφροσκλήρυνση
Στένωση νεφρικής αρτηρίας Νεφραγγειακή υπέρταση
Θρόμβωση νεφρικής φλέβας
Άλλη νεφροπάθεια
– Εργαστηριακά εστάλησαν, αποκλείστηκε η θρόμβωση,
αιμάτωση νεφρών φυσιολογική, αύξηση ηχογένειας
νεφρών
– Έγινε Βιοψία νεφρού αφού διορθώθηκε η ΑΠ)
Διαβητική Νεφροπάθεια.
Διάχυτη και οζώδης υπερπλασία του μεσαγγείου, πάχυνση των τριχοειδικών
τοιχωμάτων, εναποθέσεις υαλοειδούς ουσίας στους τριχοειδικούς αυλούς και
υπερπλασία τοιχώματος αρτηριδίων. (χρώσεις Masson και PASM)
Αλλοιώσεις Εξωτριχοειδικής ΣΝ.
Τμηματικές ρήξεις τριχοειδικών τοιχωμάτων, εναποθέσεις ινικής και ανάπτυξη
κυτταροβριθών μηνοειδών σχηματισμών (crescents). (χρώσεις PASM, Masson και
PAS)
Figure 1. Representative examples of the morphologic lesions in DN
Glomerulus showing only mild ischemic changes, with splitting of
Bowman's capsule. No clear mesangial alteration
Class I, GBM thickening
glomeruli with mild and moderate mesangial expansion,
respectively
Class II, mesangial expansion
C : mesangial expansion < mean area of a capillary lumen
(IIa),
D: mesangial
expansion
> mean area
of a capillary
lumen
glomeruli
with mild
and moderate
mesangial
expansion,
respectively
(IIb).
Class III, nodular sclerosis
E: a convincing Kimmelstiel–Wilson lesion,
F: Kimmelstiel–Wilson lesion
Class IV, advanced glomerulosclerosis
G: glomerulosclerosis that does not reveal its cause
H: hyalinosis of the glomerular vascular pole and a remnant of a
Kimmelstiel–Wilson lesion on the opposite site of the pole,
Tervaert, T. W. C. et al. J Am Soc Nephrol 2010;21:556-563
Copyright ©2010 American Society of Nephrology
Normal glomerulus
1.
Mesangium Expansion
•
•
2.
3.
Diffusive Type
Kimmelstiel-Wilson nodules
(acellular accumulation)
Thickening GBM, TBM
Glomerulosclerosis
GBM = glomerular basement membrane
TBM = tubular basement membrane
17. Fioretto, P, Steffes, MW, Brown, DM, Mauer, SM. An overview of renal pathology in insulin-dependent
diabetes mellitus in relationship to altered glomerular hemodynamics. Am J Kidney Dis 1992; 20:549.
18. Adler, S. Diabetic nephropathy: Linking histology, cell biology, and genetics. Kidney Int 2004; 66:2095.
acid-Schiff stain, original magnification X200.
Simple microscope:
diffuse mesangial hypercellularity and expansion with only small nodule formation. Periodic
Accumulation of extracellular DN
Histological Lesions DN
electronic microscope
[1].Steffes MW, et al: Diabetes 41:679-684, 1992.
[2].Mauer SM, et al: J Clin Invest 74:1143-1155, 1984.
Οζώδης σκλήρυνση
Διάχυτη σπειραματοσκλήρυνση
Υπερηχογράφημα
• Μέγεθος νεφρών
– Συνήθως φυσιολογικό-αυξημένο σε πρόσφατη
νεφρική νόσο.
• Νεφρική βιοψία;
Διαβητική νεφροπάθεια
Υπερδιήθηση
Μικρολευκωματινουρία
Λευκωματουρία
Χρόνια νεφρική νόσος
GFR
12 ml/min/year
Παθογένεια διαβητικής νεφροπάθειας
Διαταραχή μεταξύ παραγωγής αποδόμησης της θεμέλιας
μεσαγγειακής ουσίας
Ιστολογικά ευρήματα
• Τρία χαρακτηριστικά ευρήματα
• Μεσαγγειακή αύξηση
• Πάχυνση βασικής σπειραματικής μεμβράνης
 Σκλήρυνση σπειραμάτων
 Οζώδης σπειραματοσκλήρυνση
(βλάβη των Kimmestiel – Wilson)
 Διάχυτη σπειραματοσκλήρυνση
 Καψικές σταγόνες (capsular drops)
 Κάλυμμα ινικής (fibrin cap)
Ερώτηση 2η
Διαβητική νεφροπάθεια
• Όλοι οι ασθενείς θα αναπτύξουν διαβητική
νεφροπάθεια;
• Υπάρχει αναστροφή στην εξέλιξη της;
• Πότε ένταξη σε εξωνεφρική κάθαρση;
Εμφάνιση ΔΝ σε ασθενείς με ΣΔ
type 1
type 2
80%
•
1/3
30-40% των ασθ με ΣΔ type 1 or 2
θα αναπτύξουν ΔΝ
1/3
30-40%
20%
Diabetic
Nephropathy
Diabetic Nephropathy, American Diabetes Association
Diabetes Care
26:S94-S98, 2003
Diabetic nephropathy in types 1 and 2
months-years
hyperfiltration and
microalbuminuria
clinical diabetic nephropathy
(macroalbuminuria, dipstick(+))
Φυσική εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας
Η διαβητική νεφροπάθεια είναι μη αναστρέψιμη
στον άνθρωπο. Καμία περίπτωση υποστροφής ή
θεραπείας της νόσου δεν αναφέρεται στη βιβλιογραφία.
Από τη στιγμή που τα κλινικά σημεία και ευρήματα της
νεφροπάθειας έχουν εκδηλωθεί, η φυσική εξέλιξη είναι
αμετάβλητη και οδηγεί στο θάνατο
Kussman et al, 1976
Μη αναστρέψιμοι παράγοντες κινδύνου
εμφάνισης και εξέλιξης της ΔΝ
 Γενετική προδιάθεση
 Διάρκεια του διαβήτη
Δυνητικά αναστρέψιμοι παράγοντες κινδύνου
εμφάνισης και εξέλιξης της ΔΝ
 Υπεργλυκαιμία
 Υπερλιποπρωτεϊναιμία
 Υπέρταση
 Υψηλή περιεκτικότητα της τροφής σε λεύκωμα
 Κάπνισμα
 Λευκωματουρία per se
Διαβητική Νεφροπάθεια τύπου 1
Lewis et al,
N Engl J Med, 1993
Επίδραση των ACEΙ σε πρωτεϊνουρικούς
ασθενείς με διαβήτη τύπου 2
FU
Decline GFR
Investigator
year
(ml/min/y)
Walker et al
Lebovitz et al
Bakris et al
[‘92]
[‘94]
[‘96]

Nielsen et al
Estacio et al
Fogari et al
[‘97]
[‘00]
[‘99]
n
86
46
52
1.0
36
83
51
Treatment
ACEI vs conv
ACEI vs conv
ACEI vs CA vs BB
1.4
ACEI vs BB
ACEI vs CA
ACEI vs CA
(yrs)
Proteinuria
3
3
5
3.3
3
5
2




 
3.04.1
6.49.6



7.06.5
5.55.5
2.01.2



Η μέση ετήσια μείωση του GFR χωρίς θεραπεία είναι 12 ml/min
Parving H-H et al, Curr Opin Nephrol Hypertens, 2001
H Επίδραση των ACEI στην πρωτεϊνουρία και
την εξέλιξη της ΧΝΑ σε ασθενείς με διαβήτη
τύπου 2
N
Rx
Proteinuria
Renal Function*
Ravid, 1993
94
Vs placebo


ND
Lebovitz, 1994
121
Vs CT

 †
ND
Bakris, 1996
52
Vs CCB


ND
Vs BB


ND
ESRD
Ahmad, 1997
103
Vs placebo


ND
Nielsen, 1997
43
Vs BB


ND
UKPDS, 1998
758
Vs BB


ND
Fogari, 1999
107
Vs CCB


ND
ABCD, 2000
470
Vs CCB


ND
REIN, 2000
27
Vs CT
ND


3577
Vs placebo

ND

Micro-HOPE
*Serum creatinine or GFR.
† in patients with baseline urine albumin 300 mg/d,  in patients with urine albumin >300 mg/d.
CT = conventional therapy; ND = not determined.
• In patients with type 1 DM without uremia which have not
received a kidney transplant, pancreas transplantation does not
ameliorate established lesions of diabetic nephropathy within 5
years after Tx, but the effects of longer periods of normoglycemia
are unknown.
• We studied kidney function and performed renal biopsies before
pancreas Tx and 5 and 10 years thereafter in 8 patients with type 1
diabetes but without uremia who had mild to advanced lesions of
diabetic nephropathy at the time of Tx. The biopsy samples were
analyzed morphometrically.
at base line and 5 and 10 years after pancreas
transplantation
Ερώτηση 3η
Ποιός ο καρδιαγγειακός κίνδυνος στους
ασθενείς με ΧΝΝ και ΣΔ
Μεγάλος
Μέτριος
Ελάχιστος
Distribution of markers of CKD in
NHANES participants with diabetes
& hypertension, 2005–2010
Figure 1.11 (Volume 1)
NHANES 1988–1994 & 2005–2010 participants age 20 & older; single sample estimates of eGFR & ACR. eGFR
calculated using the CKD-EPI equation.
USRDS 2013
Ασθενείς με ΧΝΝ πεθαίνουν πριν το
ΤΣΧΝΝ
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
9%
15%
25%
30%
40%
Death
ESRD/D
Event Free
No DM
/CKD
DM
no CKD
CKD
no DM
DM+CKD
Dialysis
Collins, Adv Studies in Med, (3C) 2003, Medicare Cohort 1998-99.
Steno-2: Goal Attainment
Intervention
100
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0
Follow-up
Patients (%)
Intensive therapy
Conventional therapy
P<0.001
P=0.21
P=0.005
P=0.001
P=0.06
P=0.35
P=0.27
P=0.31
HbA1c
<6.5%
P=0.14
P=0.005
Cholesterol
<175 mg/dL
BP=blood pressure.
Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008;358:580-591.
Triglycerides Systolic BP
<150 mg/dL <130 mm Hg
Diastolic BP
<80 mm Hg
Lasting Benefits of Early, Intensive Intervention: UKPDS
“Legacy” Effect
Intervention
Microvascular
Disease
Myocardial
Infarction
All-cause
Mortality
-6
-12
-16
-20
P=0.029
-25
P=0.44
P=0.052
P=0.0099
-40
Post-trial Monitoring
Relative Risk Reduction (%)
0
Any Diabetes
Endpoint
0
-9
-20
-13
-15
P=0.040
-24
P=0.014
P=0.007
P=0.001
-40
Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589; UKPDS Study Group. Lancet. 1998;352:837-853.
Εξωνεφρική κάθαρση
• Η ένταξη γίνεται συνήθως πρώιμα
eGFR of 10-15 mL/min
Μείωση ουραιμικών επιπλοκών
Ρύθμιση αρτηριακής πίεσης
Πρόληψη αγγειακών επιπλοκών.
Όλες οι μέθοδοι
ΑΜΚ, ΠΚ, Τχ, Διπλή Τχ (πάγκρεας/νεφρός)