Λεϊσμανίαση
Γεωργιάδου Σάρα
Παθολόγος - Λοιμωξιολόγος
Επιμελήτρια Β΄
Πανεπ/κη Παθολογική Κλινική Λάρισας
Leishmaniasis or Black fever or Dum Dum fever
 The disease is named after Sir
William Boog Leishman (18651926), who first described it in
London in 1903
 Charles Donovan (1863-1951)
independently
found
such
bodies in other kala-azar
patients, and recognized as
the protozoan which causes
kala-azar, Leishmania donovani
Λεϊσμανίαση – Ενδημικός χάρτης
Global epidemiology
Disease
Annual
Incidence
Mortality (no of
deaths / year)
Prevalence (total
number of infected
people)
HIV / AIDS
5.6 million
2.6 million
34 million
Malaria
300 million
1-2.7 million
NA
Tuberculosis
7.8 million
1.8 million
1.7 billion
Visceral
Leishmaniasis
500,000
80,000
12 million
Cutaneous
Leishmaniasis
1.5-2 million
NA
NA
Asymptomatic cases have been estimated at 30-100/1
symptomatic case
http://www.who.int, http://www.cdc.gov, http://www.hopkins-id.edu
Λεϊσμανίαση - Ευρώπη
Dujardin et al, Emerg Infect Dis 2008
Λεϊσμανίαση - Επιδημιολογία
Λεϊσμανίαση και
ανοσοκαταστολή
HIV λοίμωξη
Μεταμόσχευση
οργάνων
Campos-Varela et al Liver Transpl 2008, Walker et al CID 2006,
Alvar et al Clin Microbiol Rev 2008, Karp et al CID 2007, Cruz et al
Indian J Med Res 2006
 Introduction of TNF blockade into the clinical
practice is associated with increasing reports of
leishmaniasis
in
patients
with
autoimmune
rheumatic diseases who live in leishmaniasisendemic areas of Europe
Emerg Infect Dis 2009
Clinical
Disease
Organ
Involved
Cutaneous
Leishmaniasis
skin
Mucocutaneous
Leishmaniasis
Visceral
Leishmaniasis
skin & mucous
membrane
visceral organs
Leishmania
species
Geographical
Location
L. Tropica Complex
L. tropica
L. aethiopia
L. major
L. Mexicana complex
L. mexicana
L. venezuelensis
L. amazonensis
L. Braziliensis complex
L. peruviana
L. guyanensis
L. panamensis
L. braziliensis
L. infantum
L. donovani
Old World
L. Braziliensis complex
L. braziliensis
L. guyanensis
L. panamensis
L. Mexicana
L. tropica
L. major
New World
L. Donovani complex
L. donovani
L. infantum
L. Chagasi (=infantum)
L. Tropica
L. Amazonensis
New World
New World
New World
Old World
Old World
Old World
Old World
New world
Old World
New World
Λεϊσμανίαση - Ευρώπη
Επίπτωση σπλαχνικής λεϊσμανίασης στην Ελλάδα
ανά 100,000 πληθυσμού και ανά νομό
1981-1997 (n=688)
1998-2011 (n= 558)
Gkolfinopoulou K et al, Eurosurveillance 2013
Λεϊσμανίαση - Ελλάδα
Ο υψηλός επιπολασμός της λεϊσμανίασης
στα σκυλιά στην Ελλάδα αποτελεί παράγοντα
κινδύνου για την εξάπλωση της νόσου στους
ανθρώπους
Μέση συχνότητα επιπολασμού στα σκυλιά
22.1%
3.87% anti-Leishmania IgG (+)
Ntais P, Am J Trop Med Hyg 2013
Athanasiou LV, Acta Trop 2013
Antoniou M et al, Emerg Infect Dis 2009
Λεϊσμανίαση - Μετάδοση
 Φλεβοτόμος από σκυλιά και τρωκτικά
 Κοινή χρήση βελονών (IVDU)
 Ατύχημα με βελόνη
 Κάθετη μετάδοση
 Μεταγγίσεις
 Μεταμόσχευση οργάνου
Herwaldt B et al, Lancet 1999
Reservoirs
Zoonotic
Visceral Leishmaniasis
L. donovani
L. infantum
Anthroponotic
Visceral Leishmaniasis
L. donovani
Κύκλος Ζωής
Centers for Disease Control and Prevention
Λεϊσμανίαση – μορφές νόσου
Ασυμπτωματική νόσος (>30:1
στην Ευρώπη)
Σπλαχνική
Δερματική
Βλεννογονο-δερματική
Σπλαχνική Λεϊσμανίαση
Η πλειοψηφία των περιπτώσεων αφορά τις εξής χώρες: Μπαγκλαντές,
Βραζιλία, Αιθιοπία, Ινδία, Νεπάλ και Σουδάν
Visceral Leishmaniasis
Queiroz M et al, J Pediatr 2004
Σπλαχνική Λεϊσμανίαση
With time, untreated disease in any age group can produce profound cachexia,
multisystem disease, bleeding from thrombocytopenia, susceptibility to
secondary infections, and death in 75-95%
Δερματική λεϊσμανίαση
90% της δερματικής λεϊσμανίασης αφορά το Αφγανιστάν, Ιράν, Σαουδική
Αραβία, Συρία, Βραζιλία και Περού
Δερματική λεϊσμανίαση
Localized cutaneous leishmaniasis
Leishmaniasis recidivans
Diffuse cutaneous leishmaniasis
Post Kalaazar Dermal Leishmaniaisis
(PKDL)
Δερματική λεϊσμανίαση
Εντοπισμένη Δερματική: αφορά το δέρμα στο σημείο του δήγματος
Δερματική λεϊσμανίαση
Διάχυτη δερματική λεϊσμανίαση
PKDL
Post Kalazar Dermal Leishmaniasis
Βλεννογονο-δερματική Λεϊσμανίαση
90% των περιπτώσεων αφορά τη Βραζιλία, τη Βολιβία και το Περού
Βλεννογονο-δερματική Λεϊσμανίαση
Βλεννογονοδερματική: αφορά τους βλεννογόνους του στόματος και
της μύτης μετά από επέκταση από μια γειτονική δερματική βλάβη
Λεϊσμανίαση και
αιμοφαγοκυτταρικό
σύνδρομο
Levy L et al, PLoS Med 2009
Rajagopala S et al, J Infect 2008
Διάγνωση
Λεϊσμανίαση - διάγνωση
Μη ειδικά εργαστηριακά ευρήματα
Αναιμία
Θρομβοπενία
Λευκοπενία (ουδετεροπενία, ηωσινοπενία)
Υπολευκωματιναιμία
Διαταραχή ηπατικών ενζύμων – ίκτερος
Πολυκλωνική υπεργαμμασφαιριναιμία
Αντιπυρηνικά αντισώματα
Ρευματοειδής παράγοντας
Herwaldt B et al, Lancet 1999
Λεϊσμανίαση και
αυτοανοσία
Makaritsis et al Int J Infect Dis 2009, Atta et al J Autoimm 2007, Ossandon
et al Clin Exper Rheum 2006, Rizos et al Rheum Int 2005, Granel et al
Lupus 2000, Skoutelis et al J Infect 1994, Argov et al Clin Exp Immunol
1989, Pearson et al J Inf Dis 1983
Λεϊσμανίαση - διάγνωση
Μικροσκοπική αναγνώριση του
παρασίτου
 Σπλήνας (ευαισθησία 93-99%)
 Μυελός των οστών (ευαισθησία
55-85%)
 Λεμφαδένας (ευαισθησία 53-65%)
 Περιφερικό αίμα σε
ανοσοκατεσταλμένους με μεγάλο
φορτίο παρασίτου
 Δερματική βλάβη
Chappuis et al, Nature Rev 2007
Murray et al, Lancet 2005
Pearson et al, CID 1996
Martinez et al AIDS 1993
Λεϊσμανίαση - διάγνωση
Ιστολογική εξέταση
 Κοκκιώματα με ή χωρίς
την παρουσία ορατών
παρασίτων
Καλλιέργεια
 Σε ειδικά καλλιεργητικά
μέσα (ΝΝΝ, Schneider’s
medium ή σε hamsters)
 Επώαση τουλάχιστον 4
εβδομάδες
 Ευαισθησία 60-85%
Λεϊσμανίαση - διάγνωση
Ορολογικές μέθοδοι
 ELISA (ευαισθησία >90%)
 Indirect Immunofluorescence (IFA)
 Direct Agglutination tests (DAT)
 Χρήσιμες στη διάγνωση της σπλαχνικής λεϊσμανίασης
 Δε μπορούν να διακρίνουν ενεργό από παλαιά λοίμωξη
 (+) <10  >30% σε ενδημικές περιοχές
 Χαμηλή ευαισθησία στους ανοσοκατασταλμένους
 Διασταυρούμενη αντίδραση με άλλα παράσιτα
 Δεν είναι χρήσιμες για το follow-up των ασθενών
Chappuis et al, Nature Rev 2007
Λεϊσμανίαση - διάγνωση
Νεώτερες ορολογικές μέθοδοι
rΚ39 ELISA
 Ανασυνδυασμένη Κ39 πρωτεΐνη της L. donovani
complex
 Ευαισθησία >95%, ειδικότητα 98% σε ανοσοεπαρκείς
ασθενείς με VL
 Χρήσιμη στο follow-up των ασθενών
Chappuis F et al, Nature Rev Microbiol 2007
Λεϊσμανίαση - διάγνωση
rΚ39 – Immunochromatographic Strip tests
 Εύκολη χρήση, χρήσιμα σε ενδημικές περιοχές (rapid
test)
 Χαμηλή ευαισθησία στους ανοσοκατεσταλμένους
ασθενείς
 Χρήσιμη για τη διαγνωση VL και της PKDL από L.
donovani, L. chagasi και L. Infantum
 Μια μετα-ανάλυση 13 μελετών ανέδειξε ευαισθησία
και ειδικότητα 93.9% και 95.3% κυρίως σε ενδημικές
περιοχές (πχ. Ινδία) αντίστοιχα
 Δεν είναι χρήσιμο στο follow-up των ασθενών
Chappuis et al, BMJ 2006
Λεϊσμανίαση - διάγνωση
Ανίχνευση αντιγόνου (στα ούρα)
Kala-azar Latex agglutination test (KATEX)
Χρήσιμη στη δερματική και σπλαχνική
λεϊσμανίαση και σε ανοσοκατεσταλμένους
ασθενείς
Διάκριση μεταξύ ενεργού και παλαιάς
λοίμωξης χρήσιμο στο follow-up
Όχι διασταυρούμενες αντιδράσεις
Ευαισθησία <70%
Chappuis F et al, Nature Rev Microbiol 2007
Islam M et al, Am J Trop Med Hyg 2008
Λεϊσμανίαση - διάγνωση
PCR
 Υψηλή ευαισθησία (92-99%) και ειδικότητα (100%) σε ορόμυελό
 Αναγνώριση του είδους της Leishmania
 Εφικτή σε όλους τους ιστούς
 Χρήσιμη στη δερματική και σπλαχνική λεϊσμανίαση
 Χρήσιμη στο follow-up των ασθενών
Antinori S et al, Clin Infect Dis 2007
Montenegro (leishmanin) skin test






Ένεση νεκρών
προμαστιγοτών παρασίτων
ενδοδερμικά
Επιβραδυνόμενου τύπου
υπερευαισθησία (2-24 μ μετά
την ανάρρωση)
(+) αν > 5mm σε 48h
Έκθεση στη νόσο
>70% (+) σε ενδημικές
περιοχές
Σχεδόν πάντα (-) σε ενεργό VL
Sundar et al, Clin and Diagn Lab Immunol 2002
Θεραπεία
Σπλαχνική Λεϊσμανίαση - Θεραπεία
Φάρμακο
Δόση ενηλίκων
HIV (+)
Φάρμακα εκλογής
Liposomal amphotericin B
3 mg/kg/d IV (d 1-5) and 3
mg/kg/d d 14 and 21 or 3 mg/kg/d
IV x 7-10 d or 10 mg/kg/d x 2 d
4 mg/kg/d IV (d 1-5) and d 10
and 17, 24, 31, 38 to achieve
total dose of 20 to 60 mg/kg
Secondary prophylaxis:
Liposomal amphotericin B 4
mg/kg every two to four weeks
Εναλλακτικά φάρμακα
Meglumine antimonate
(GLUCANTIM)
20 mg/kg/d IV or IM x 28d
20 mg/kg/d IV or IM x 28d
Sodium stibogluconate
20 mg/kg/d IV or IM x 28d
20 mg/kg/d IV or IM x 28d
Amphotericin B
0.75-1 mg/kg IV every 48h x 30d
0.5-1 mg/kg/d for total dose of
1.5 to 2.0 grams
Miltefosine
2.5 mg/kg/day PO x 28 days
2.5 mg/kg/day PO x 28 days
Δερματική Λεϊσμανίαση - Θεραπεία
Φάρμακο
Δόση
Τοπική θεραπεία
Sodium stibogluconate
0.5 to 2 mL intralesionally every three to seven
days until healed
Meglumine antimonate
0.5 to 2 mL intralesionally every three to seven
days until healed
Paromomycin ointment
Apply topically to lesions once daily for 20
days
Fluconazole
200 to 600 mg orally once daily for six weeks
Ketoconazole
600 mg orally once daily for 28 days
Pentavalent antimonials
Paromomycin
Peros συστηματική θεραπεία
Azoles
Itraconazole
100 to 200 mg orally twice daily for 28 days
Miltefosine
2.5 mg/kg (maximum 150 mg) orally once
daily for 28 days
Sodium stibogluconate / Meglumine
antimonate
20 mg/kg/day intravenously or
intramuscularly for 10 to 20 days
Amphotericin
Liposomal amphotericin B
3 mg/kg intravenously daily for five to
seven doses; if immunocompromised host
then give 4 mg/kg for ten or more doses
Pentamidine
Pentamidine isethionate
2 to 4 mg/kg intravenously or
intramuscularly every other day for four to
seven doses or until healed
Miltefosine
IV συστηματική θεραπεία
Pentavalent antimonials
Βλεννογονο / δερματική Λεϊσμανίαση - Θεραπεία
Φάρμακο
Sodium stibogluconate
20 mg/kg intravenously or
intramuscularly per day for 28
days
Meglumine antimonate
20 mg/kg intravenously or
intramuscularly per day for 30
days
Miltefosine
2.5 mg/kg orally (maximum
150 mg) once daily for 28
days
Liposomal amphotericin B
3 to 5 mg/kg intravenously
once daily (no more than
200 mg daily) up to total
cumulative dose of 40
mg/kg
Pentamidine isethionate
4 mg/kg intravenously or
intramuscularly per day or
every other day, until
healed or up to total dose of
2g
Pentavalent antimonials
Miltefosine
Amphotericin
Pentamidine
Δόση
Λεϊσμανίαση - Θεραπεία
Pentavalent antimonial compounds
 Sodium antimonylgluconate (Pentostam)
 Meglumine antimoniate (Glucantine)

Αναστολή των ενζύμων της γλυκόλυσης εντός των παρασίτων

«Κλασσική» θεραπεία για > 60 έτη

Ποσοστά ίασης δερματικής λεϊσμανίασης 68-100%

Ποσοστά ίασης σπλαχνικής λεϊσμανίασης 90-95% σε Λ.Αμερική,
Σουδάν, Μεσόγειο και Μέση Ανατολή (L.chagasi, donovani, infantum)

Ανεπιτυχής αγωγή  > 30% των ασθενών στην Ινδία με VL και στο 25%
των HIV(+) με 80% υποτροπή

Ανεπιθύμητες ενέργειες: καρδιοτοξικότητα,
ηπατικών
ενζύμων,
μυελοτοξικότητα
θρομβοπενία), εξάνθημα, ΓΕΣ
παγκρεατίτιδα, αυξηση
(αναμία,
λευκοπενία,
Davidson et al Drugs 1998, Evans et al Infect
Dis Clin North Am 1993, Seaman et al Ann
Intern Med 1996, Morales et al J Infect Dis 2002
Λεϊσμανίαση - Θεραπεία
Αμφοτερικίνη Β (δεοξυχολική, λιποσωμιακή,
λιπιδιακή μορφή)
 Η λιποσωμιακή μορφή φάρμακο εκλογής για την
VL στη Μεσόγειο και την Ινδία
 Σύνδεση με τις στερόλες της μεμβράνης  δτχ
της διαπερατότητας
 Δόση 3mg/kg/ d1-5 και d14, d21 και 4mg/kg d15,d10, d17, d24, d31, d38 σε HIV ασθενείς
 Ανεπιθύμητες ενέργειες: αντιδράσεις κατά την
έγχυση, νεφροτοξικότητα
Bern et al CID 2006, Davidson et al
Lancet 1991, Seaman J et al CID 1995,
Sundar S et al JID 2006
Λεϊσμανίαση - Θεραπεία
Clin Infect Dis 2003;36
Clin Infect Dis 1999; 28
Λεϊσμανίαση - Θεραπεία
Miltefosine (ανάλογο φωσφοχολίνης)
 Αναστολή σύνθεσης μεμβρανών (αρχική
χορήγηση ως αντι-νεοπλασματικό)
 Δυνατότητα peros χορήγησης σε VL και CL
 Μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής  κίνδυνος
ανάπτυξης αντοχής
 Αντένδειξη στην εγκυμοσύνη
 Ανεπιθύμητες ενέργειες: ΓΕΣ, αύξηση των
ηπατικών ενζύμων
Jha TK et al NEJM 1999, Sundar S et al NEJM
2002, Bhattacharya SK et al JID 2007, Sundar S
et al CID 2000, Sindermann H et al, CID 2004
Λεϊσμανίαση - Θεραπεία
CID 2008;47
Λεϊσμανίαση - Θεραπεία
Paromomycin (aminosidine)
 Αμινογλυκοσίδη με αντι-λεϊσμανιακή δράση
 Συνεργική δράση με τα άλατα αντιμονίου
 Χορήγηση στην Ινδία (2007) και Κολομβία σε
δόση 11mg/kg IM για 21d σε VL
 Χορήγηση τοπικά σε CL
 Χαμηλό κόστος
 Μικρός κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής
 Ανεπιθύμητες ενέργειες: νεφροτοξικότητα,
ωτοτοξικοτητα, αύξηση των ηπατικών ενζύμων
Seaman et al J Infect Dis 1993, Jha et al MBJ 1998, Thakur et al Trans
R Soc Trop Med Hyg 2000, Melaku et al Am J Trop Med Hyg 2008
Λεϊσμανίαση - Θεραπεία
ΝEJM 2007;356
Λεϊσμανίαση - Θεραπεία
Conclusions: The 17 day SSG & PM combination treatment had a good
safety profile and was similar in efficacy to the standard 30 day SSG treatment,
suggesting suitability for VL treatment
Musa et al, Plos Negl Trop Med 2012
Λεϊσμανίαση - Θεραπεία
Comparison of short-course multidrug treatment with standard
therapy for visceral leishmaniasis in India: an open-label, noninferiority, randomised controlled trial
 Standard treatment (1 mg/kg amphotericin B infusion on alternate
days for 30 days)
versus
 Single injection of 5 mg/kg liposomal amphotericin B and 7-day 50
mg oral miltefosine
 Single injection of 5 mg/kg liposomal amphotericin B and 10-day 11
mg/kg IM paromomycin
 10 days each of miltefosine and paromomycin
Cure rates  93% vs 97.5%, 97.5%, 98.7% respectively
Sundar S, Lancet 2011
Λεϊσμανίαση - Θεραπεία
Πενταμιδίνη
 Αναστέλλει τη γλυκόλυση και τη σύνθεση DNA, RNA
και πρωτεϊνών
 Δόση 2- 4mg/kg (15 δόσεις) IV ή IM
 Θεραπεία 2ης γραμμής για VL, CL, DCL
 Υψηλό
ποσοστό
ανεπιθύμητων
ενεργειών:
νεφροτοξικότητα, καρδιοτοξικότητα-παράτaση QT,
παγκρεατίτδα, υπογυκαιμία, μη-αναστρεψιμος ΣΔ,
αύξηση ηπατικών ενζύμων, μυελοτοξικότητα, ΓΕΣ
Croft et al, Clin Microbiol Rev 2006
Λεϊσμανίαση - πρόληψη
ΔΕΝ υπάρχει προς το παρόν αποτελεσματικό εμβόλιο….
Vaccine 2009;27
Η δική μας εμπειρία…
 67 ασθενείς / 57% άνδρες (2007-2013)
 Μέση ηλικία (± SD) 56 (± 19.5) έτη
 46% τακτική επαφή με ζώα
 Μέση διάρκεια συμπτωμάτων 28 (εύρος 1-240) ημέρες
 Κλινικά
 64% πυρετός
 57% αδυναμία
 37% ιδρώτες
 21% απώλεια βάρους
 13% ξηρός βήχας
 25% ανοσοκαταστολή
 22% συν-λοίμωξη (7.5% άλλη ζωονόσο)
Georgiadou S, Stefos A, Skrimpas S, Makaritsis K, Sipsas N, Dalekos GN, submitted
Η δική μας εμπειρία…
 Αντικειμενική εξέταση
 58% σπληνομεγαλία
 49% ηπατομεγαλία
 36% λεμφαδενοπάθεια
 Εργαστηριακός έλεγχος
 81% αύξηση δεικτών φλεγμονής
 60% πολυκλωνική υπεργαμμασφαιριναιμία
 34% πανκυττοπενία
 37% χαμηλή αλβουμίνη
 22% θετικά μη οργανοειδικά αυτοαντισώματα
 6% αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο
Georgiadou S, Stefos A, Skrimpas S, Makaritsis K, Sipsas N, Dalekos GN, submitted
Η δική μας εμπειρία…
 Διάγνωση
 73% PCR περιφερικού αίματος / 34% μυελού
 39% οστεομυελική βιοψία
 22% ορολογικά
 91% έλαβαν αγωγή (L-AMB)
 20% ανεπιθύμητες ενέργειες
 10% μη ανταπόκριση
 9% θάνατος εντός 6 μηνών
Georgiadou S, Stefos A, Skrimpas S, Makaritsis K, Sipsas N, Dalekos GN, submitted
Ευχαριστώ