Μαρία Σουλή
Επ.Καθ. Παθολογίας Λοιμώξεων ΕΚΠΑ
ΠΓΝ ΑΤΤΙΚΟΝ

- Paul Erhlich 1854-1915

Nature Reviews: Drug Discovery . 2007: 6; 8-12.

>30-50% των νοσηλευομένων ασθενών λαμβάνουν αντιβιοτικά
Για 50% αντιβιοτικών στους νοσηλευόμενους ασθενείς η χρήση τους
κρίνεται ακατάλληλη (ένδειξη, επιλογή, δοσολογία, διάρκεια)
Η υπερκατανάλωση αντιβιοτικών είναι ο κυριότερος παράγων
κινδύνου της μικροβιακής αντοχής
Η χρήση αντιβιοτικών είναι ο κυριότερος παράγων κινδύνου για
λοίμωξη από C.difficile

Κατανάλωση Αντιβιοτικών και
Μικροβιακή Αντοχή
Παθογόνο και Είδος αντιβιοτικού
Εντεροβακτηριακά Carb-R & Καρβαπενέμες
Ψευδομονάδα Carb-R & Καρβαπενέμες
Εντεροβακτηριακά που παράγουν ESBL &
Κεφαλοσπορίνες
K.pneunoniae COL-R & Κολιμυκίνη
Patel G Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:1099
Zaoutis TE Pediatrics 2005;114:942
Talon D Clin Microbiol Infect 2000;6:376
Αύξηση
κινδύνου
15 x
7 x
6-29 x
5 x
Kontopidou F Clin Microbiol Infect 2011; 17:E9
Voor in ‘t holt A AAC 2014

Κατανάλωση Αντιβιοτικών και
Μικροβιακή Αντοχή
Gould et al. ICHE 2006
Antoniadou et al. JAC 2006
Kim et al. JID 1999

Κατανάλωση Αντιβιοτικών και
Μικροβιακή Αντοχή
Pathogen
Antibiotic Use and Antibiotic Resistance Rates for
Methicillin-Resistant S. aureus and Carbapenemase-
Producing Klebsiella Bacteremia Isolates
Country
K.pneumoniae
Greece
MRSA
The Netherlands
Greece
The Netherlands
Antibiotic Usage*
(DDDs/1000 inhabitants)
38
11
38
11
Rate of Resistance*
38%
0.2%
51%
1.6%
* Data for 2010-2011
Bartlett JG et al. Clin Infect Dis 2013

• Αυξημένη πιθανότητα θανάτου
• Μεγαλύτερη διάρκεια νοσηλείας
• Αυξημένο κόστος νοσηλείας

The total economic cost of antibiotic resistance to the
U.S.economy: $20 billion in
excess direct healthcare costs, with additional costs to society for lost productivity as high as
$35 billion a year

• Each year, 25 000 patients die from an infection caused by MDR bacteria
• Of those deaths, two-thirds are due to Gram-negative bacteria
• Infections due MDR bacteria resulted in approximately 2.5 million extra hospital days

Campaign to
Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings

SIDP, APUA, CDC, WHO endorsed
Clin Infect Dis 2007, 2011

Πρόγραμμα συντονισμένων παρεμβάσεων για την
παρακολούθηση και βελτίωση της χρήσης των αντιβιοτικών
Προωθεί την επιλογή του κατάλληλου αντιμικροβιακού
(είδος, δόση, χρόνος έναρξης, διάρκεια και οδός χορήγησης)
Σκοπός: το βέλτιστο κλινικό αποτέλεσμα, η ελάχιστη τοξικότητα,
η ελάχιστη πίεση επιλογής στις χλωρίδες (αποφυγή της
μικροβιακής αντοχής) και η μείωση του κόστους
SHEA/ IDSA/ PIDS Policy Statement 2012

Antibiotic Stewardship Programs (ASP): Προϋποθέσεις
Ομάδα Διαχείρισης Αντιβιοτικών
Λοιμωξιολόγος
Κλινικός Μικροβιολόγος
Κλινικός Φαρμακοποιός
Επιδημιολόγος
Τα μέλη της πρέπει να έχουν εκπαιδευθεί στη
Διαχείριση Αντιβιοτικών
H ομάδα θεωρείται τμήμα της λειτουργίας του ιατρικού
τμήματος και διευθύνεται από τον Λοιμωξιολόγο
SHEA/ IDSA/ PIDS Policy Statement 2012

Owens R. Diagn Microbiol Infect Dis 2008

Antibiotic Stewardship Programs (ASP) : IDSA guidelines
Η ομάδα λειτουργεί στα πλαίσια του Quality
Assurance και της ασφάλειας των ασθενών (ΑΙΙΙ)
Είναι σημαντικό να έχει την υποστήριξη της
διοίκησης στην εξασφάλιση υποδομών και
εξουσιοδότησης (ΑΙΙΙ)
Το σχέδιο δράσης που θα προτείνει πρέπει να έχει την έγκριση της Διοίκησης, των διευθυντών των
τμημάτων και του λοιπού ιατρικού προσωπικού ώστε να εξασφαλισθεί η συνεργασία τους

Antibiotic Stewardship Programs (ASP): Προϋποθέσεις
Κατευθυντήριες Οδηγίες
 Βασίζονται σε εθνικά ή τοπικά δεδομένα αντοχής και επιδημιολογίας και σε
δεδομένα από αξιόπιστες κλινικές μελέτες (evidence-based)
 Διαμορφώνονται από ομάδα ειδικών ώστε να είναι «κοινής αποδοχής»
 RCT απέδειξαν μείωση κατανάλωσης αντιβιοτικών, διάρκειας i.v. αγωγής,
διάρκεια νοσηλείας, χωρίς αύξηση θνητότητας ή επιπλοκών από την εφαρμογή
τους
 Ποτέ δεν είναι η μοναδική παρέμβαση
 Δεν γνωρίζουμε την συμβολή τους στην μείωση της αντοχής
 Περιορισμός για την ευρεία εφαρμογή τους είναι ότι δεν προβλέπεται
στρατηγική ελέγχου!
 Πρέπει να εξασφαλίζεται feed-back προς την ομάδα στην οποία απευθύνονται
(κατανάλωση αντιβιοτικών, έκβαση ασθενών, quality indicators…)
SHEA/ IDSA/ PIDS Policy Statement 2012

Antibiotic Stewardship Programs (ASP): Προϋποθέσεις
Σχεδιασμός παρεμβάσεων για τον περιορισμό
• της άσκοπης χρήσης συνδυασμού
αντιβιοτικών (μόνο σε αυστηρά καθορισμένες
ενδείξεις !!)
• της χρήσης ευρέως φάσματος αντιβιοτικών
αναιτιολόγητα
• της χρήσης αντιβιοτικών για μη λοιμώδη
σύνδρομα
• της χρήσης αντιβιοτικών για τη θεραπεία του
«αποικισμού»
SHEA/ IDSA/ PIDS Policy Statement 2012

Antibiotic Stewardship Programs (ASP): Προϋποθέσεις
Περιορισμένο Αντιβιόγραμμα
Παρακολούθηση της κατανάλωσης αντιβιοτικών
Παρακολούθηση των ποσοστών αντοχής
Προοπτική επιτήρηση και συγχρόνως παρέμβαση για
την ακατάλληλη χρήση αντιβιοτικών
SHEA/ IDSA/ PIDS Policy Statement 2012

Antibiotic Stewardship Programs (ASP) : IDSA guidelines
Εφαρμογή: Υπάρχουν δυο προτεινόμενες στρατηγικές
• Καθημερινά έλεγχος των
συνταγών αντιβιοτικών. Αν
υπάρχουν παρατηρήσεις γίνεται
παρέμβαση είτε με συζήτηση,
είτε τηλεφωνικά είτε με
σημείωση στο φάκελο του
ασθενούς είτε ηλεκτρονικά
• Για να χορηγηθεί αντιβιοτικό
εκτός του περιορισμένου
αντιβιογράμματος χρειάζεται
«εξουσιοδότηση» ή αιτιολόγηση
και έγκριση από τον λοιμωξιολόγο

Antibiotic Stewardship Programs (ASP) : IDSA guidelines
Πλεονεκτήματα - Μειονεκτήματα
• Ο γιατρός διατηρεί την αυτονομία του-εθελοντική
η εφαρμογή των συστάσεων
• Έγκαιρη έναρξη εμπειρικής/κατάλληλης αγωγής
• Εκπαιδευτικός χαρακτήρας
• Δίνει κίνητρο
• Απαιτεί «εργατικό δυναμικό» και χρόνο
• Απώλεια αυτονομίας του θεράποντος
• Διαταραχή σχέσεων
• Καθυστέρηση στην έναρξη κατάλληλης αγωγής
• Περιορισμός ενός αντιβιοτικού οδηγεί σε υπερ-
συνταγογράφηση κάποιου άλλου
• Η επιτυχία εξαρτάται από το «ποιος» δίνει την έγκριση

Αρκετές συγκριτικές προοπτικές κλινικές μελέτες έχουν δείξει
μείωση της κατανάλωσης αντιβιοτικών (20-50%), βελτίωση της
χρήσης αντιβιοτικών και μείωση του κόστους φαρμάκων χωρίς
αύξηση θνητότητας ή υποτροπής της λοίμωξης
Λιγότερες μελέτες έχουν δείξει παράλληλα και μείωση της
αντοχής (ειδικά των Gram αρνητικών) και μείωση της συχνότητας
του C.difficile
Αποκλιμάκωση σε αντιβιοτικά στενότερου εύρους ή p.os αγωγή
Kαλή αποδοχή και συμμόρφωση με τις συστάσεις, manpower & labor- intensive
Fraser et al, Arch Intern Med 1997; Shrivasan et al, Arch Intern Med 2004; Bantar et al,
CID 2003; Ruttiman et al, CID 2004; Carling et al, ICHE 2003; LaRocco et al, CID 2003

Formulary restriction and preauthorization (AII)
Προοπτικές μελέτες έχουν δείξει ότι η εφαρμογή της
προέγκρισης και του περιορισμένου αντιβιογράμματος οδηγεί
σε μείωση της κατανάλωσης αντιβιοτικών και του κόστους
αλλά τα αποτελέσματα ως προς τη μείωση της αντοχής δεν
είναι τόσο ξεκάθαρα
Η πλήρης απαγόρευση μιας ομάδας αντιβιοτικών μπορεί να
οδηγήσει σε αντισταθμιστική αύξηση της κατανάλωσης και
αντοχής σε άλλη ομάδα αντιβιοτικών (Squeezing the Resistance
Balloon Effect)
Συχνά μέτρο ελέγχου επιδημίας
Coleman et al, Am J Med 1991; Rahal et al, JAMA 1998;
White et al, CID1997; Gross et al CID 2001

Antibiotic Stewardship Programs (ASP) : IDSA guidelines
Συμπληρωματικές στρατηγικές
Εγκαιρη μετάβαση από i.v. σε p.os θεραπεία (ΑΙ)
Αποκλιμάκωση με βάση τα αποτελέσματα των
κ/ων (μείωση κατανάλωσης αντιβιοτικών,
ανεπιθύμητων ενεργειών και κόστους-ΑΙΙ)
Βελτίωση της δοσολογίας με εφαρμογή των
δεδομένων PK-PD (ΑΙΙ)

Antibiotic Stewardship Programs (ASP) : IDSA guidelines
Συμπληρωματικές στρατηγικές
Εκπαίδευση (βασική προϋπόθεση για αλλαγή
συνταγογραφικών συνηθειών, παθητική, μόνη της
χωρίς ενεργό παρέμβαση δεν προσφέρει-ΒΙΙ)
Αιτιολογημένη φόρμα και αυτόματη διακοπή
(μείωση κατανάλωσης αλλά όχι βελτίωση χρήσης
αντιβιοτικών-BII)
Antimicrobial cycling (δεν συστήνεται, χωρίς
μακροπρόθεσμα καλά αποτελέσματα-CII)

1. Acinetobacter Carb-R
2. Enterobacteriaceae ESBL (+)
3. P.aeruginosa MDR
4. MRSA
5. E.faecalis MDR

SHEA/ IDSA/ PIDS RECOMMENDATIONS 2012
 Η εφαρμογή Προγράμματος Επιτήρησης της Χρήσης
Αντιβιοτικών πρέπει να γίνεται μέσα από ανάλογο
νομοθετικό πλαίσιο για όλα τα επίπεδα Παροχής
Υπηρεσιών Υγείας
 Εκπαίδευση για την αντοχή και την ορθολογική
χρήση αντιβιοτικών όλων όσων συνταγογραφούν –
Προαπαιτούμενο
 Τα δεδομένα κατανάλωσης αντιβιοτικών σε εθνικό
επίπεδο πρέπει να είναι διαθέσιμα στους γιατρούς

Antibiotic Stewardship Programs (ASP):
Ο Ρόλος του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου
Εξαιρετικά σημαντικός
Ταχεία διάγνωση (παρακολούθηση αποικισμού,
φαινοτυπικά τεστ, μοριακός έλεγχος, MALDI-TOF…)
Ερμηνεία ελέγχου ευαισθησίας με βάση τα κλινικά όρια ευαισθησίας (πχ καρβαπενέμες)
Ενημέρωση θεραπόντων και της ομάδας ASP για
τροποποίηση αγωγής
Ανίχνευση και διερεύνηση επιδημιών
Περιορισμένο αντιβιόγραμμα σαν μέθοδος antibiotic stewardship

Antibiotic Stewardship Programs (ASP):
Ο Ρόλος της Πληροφορικής
Η ηλεκτρονική παραγγελία των αντιβιοτικών και η τροφοδότηση
του συστήματος με δεδομένα του φακέλου του ασθενούς
(Electronic Health Records) και τις τοπικές κατευθυντήριες
οδηγίες μπορεί να οδηγήσει σε:
Βελτιστοποίηση της δοσολογίας
Μείωση παρενεργειών
Αποφυγή αλληλεπιδράσεων και αδόκιμων συνδυασμών
Πρόληψη ιατρικών λαθών
Στοχευμένη θεραπεία με βάση τις κ/ες

Antibiotic Stewardship Programs (ASP):
Ο Ρόλος της Πληροφορικής
Clin Infect Dis 2013;57:1145
90% of physicians in USA access drug information via a mobile app
40% use a mobile app once or twice a day
Over 1200 apps for HCP were identified
Many apps involve diagnosis and patient management, creating a need for regulations and oversight by the US Food and Drug Administration

Α smartphone application for the delivery of antimicrobial prescribing policy
E.Charani et al. JAC 2013

Antibiotic Stewardship Programs (ASP):
Ο Ρόλος του Αλλεργιολόγου
The impact of penicillin skin testing on clinical practice and antimicrobial stewardship
Rimawi RH et al. J Hosp Med 2013
Από 146 ασθενείς με αναφερόμενο ιστορικό αλλεργίας στην πενικιλλίνη, το PST
(PRE-PEN) ήταν αρνητικό σε 145 και όλοι έλαβαν με ασφάλεια β-λακτάμη χωρίς
αλλεργική αντίδραση. Η αρνητική προγνωστική αξία του PST ήταν 100%
Η αποκλιμάκωση που έγινε απέφερε κέρδος $82.000
Ο ΑΠΟΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΥΝ ΑΛΛΕΡΓΙΑ ΣΕ
ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ, ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΚΑΤΑΛΛΗΛΟ ΕΛΕΓΧΟ, ΕΙΝΑΙ ΕΝΑ ΕΠΙΠΛΕΟΝ
ΕΡΓΑΛΕΙΟ ΤΟΥ «ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗΣ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ»

Clin Infect Dis 2013
 Απροθυμία παρέμβασης στις θεραπευτικές οδηγίες των
 Αποδεκτή η παρέκκλιση από τις κατευθυντήριες οδηγίες όσον αφορά
εμπειρία» των ανωτέρων τους το επιτρέπει (expert opinion)

Clin Infect Dis 2013;57:631

Τα Προγράμματα Διαχείρισης Αντιβιοτικών

JAC 2011
24 μελέτες συμπεριελήφθησαν
Περιορισμός αντιβιοτικού/προέγκριση (6)
Συμβουλευτική από λοιμωξιολόγο (5)
Εφαρμογή οδηγιών και πρωτοκόλλων αποκλιμάκωσης (2)
Εφαρμογή οδηγιών για προφύλαξη (2)
Ελεγχος των αντιβιοτικών συγκεκριμένη ημέρα (3)
Computer assisted decision support (6)
Είδη
παρεμβάσεων
Μείωση χρήσης αντιβιοτικών (κατά 11-38% DDDs/1000 ημ.ασθ.)
Μείωση κόστους (US$ 5–10/ημ.ασθ)
Μικρότερη διάρκεια αντιβιοτικών, καλύτερη χρήση και λιγότερες
ανεπιθύμητες ενέργειες
Χωρίς αύξηση στην επίπτωση ΝΛ, διάρκεια νοσηλείας και θνητότητα
Παρεμβάσεις με διάρκεια >6 μήνες έδειξαν μείωση της αντοχής για
κάποια παθογόνα σε μερικές από τις μελέτες

Tertiary-care hospital, Quebec, 2003-2006
Valiquette, et al. Clin Infect Dis 2007;45:S112.


Βιβλιογραφία 1980-2009

Σύγκριση παρεμβάσεων «αυστηρού περιορισμού»
και «αλλαγής συμπεριφοράς»

89 μελέτες (randomized clinical trials, controlled clinical trials, controlled before and after studies, interrupted time series), 95 παρεμβάσεις
Davey et al. Cochrane Database Syst Rev 2013





Οι παρεμβάσεις «περιορισμού» είχαν σημαντικότερη
επίδραση στην «ποσότητα συνταγογράφησης» εντός του
πρώτου μήνα και στην «επιδημιολογία» μετά το 6μηνο.
Οι παρεμβάσεις «αλλαγής συμπεριφοράς» αποδίδουν τα ίδια
καλά αποτελέσματα μετά από 12-24 μήνες
Οι παρεμβάσεις που στόχευαν στη «μείωση χρήσης
αντιβιοτικών» έδειξαν μείωση της επίπτωσης C.difficile,
μείωση των ανθεκτικών Gram (-), VRE, MRSA χωρίς αύξηση
της θνητότητας
Οι παρεμβάσεις που στόχευαν σε «καταλληλότερη
θεραπεία» έδειξαν μείωση της θνητότητας
Davey et al. Cochrane Database Syst Rev 2013

Κάθε ώρα καθυστέρησης στην έναρξη κατάλληλων αντιβιοτικών
αυξάνει τη θνητότητα κατά 7% στον σηπτικό ασθενή
EARLY GOAL-DIRECTED THERAPY
Kumar A et al. Crit Care Med 2006

 Κλινική πορεία του ασθενούς
 Αποτελέσματα καλλιεργειών
 Βιολογικοί Δείκτες

Συμπληρωματικά Εργαλεία : BIOMARKERS
Διάκριση σήψης
από SIRS
Sens, Spec:
75-80%
Προγνωστικός
δείκτης
Μεταβολή τις
πρώτες 72±12h
Λήψη κλινικών
αποφάσεων
Εναρξη & Διακοπή
αντιβιοτικών
Wacker C et al. Lancet Infect Dis 2013
Schuetz P et al. Crit Care 2013
Schuetz P et al. Clin Infect Dis 2012

Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections
Schuetz P et al. Cochrane Database Syst Rev 2012

2011
6 RCTs, 1476 pts France, Belgium, Switzerland, Germany
Heterogeneous ICU patient population
AB exposure
20-38%
Days without AB (23-37% increase)
Days of AB exposure/1000 pts (20-23% reduction)
Days on AB for the 1 st infectious episode (21-38% reduction)
Length of ICU stay (decrease in 2 studies), Length of hospital stay,
Days free of mechanical ventilation, Relapse of infection and
Mortality: unaffected by the use of PCT algorithms

 8
VAP


 3-5
CAP
Chastre et al. 2003, Sandberg et al. 2012,
Pertola et al. 2010, el Moussaoui R et al. 2006

Single dose for surgical prophylaxis
Obtain cultures first
History
Comply with guidelines
Include indication/dose/duration
Clinical review
Check microbiology
Stop
Switch to oral
Change
Continue
OPAT

Ποσοστό Νοσηλευομένων που
Λαμβάνουν Αντιβιοτικά
Ευρωπαϊκή Ενωση
Ελλάδα
35%
54.7%
>1 είδος αντιβιοτικού/ασθενή www.ecdc.europa.eu

ΕΛΛΑΔΑ: ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΣΤΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑ,
PPS 2011-2012
ΕΕ
16%
9.5% www.ecdc.europa.eu

80%

www.ecdc.europa.eu

www.ecdc.europa.eu

Ποσοστά αντοχής στις
Καρβαπενέμες
K.pneumoniae : 30-75%
P.aeruginosa : 28-52%
A.baumannii: 83-96% www.ecdc.europa.eu

www.ecdc.europa.eu

ΕΛΛΑΔΑ: ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΩΝ ΠΑΘΟΓΟΝΩΝ,
PPS 2011-2012 www.ecdc.europa.eu

Πότε χρειάζεται συνδυασμός αντιβιοτικών στην
Ελληνική πραγματικότητα?
 Αρχική εμπειρική θεραπεία στον βαρέως πάσχοντα σηπτικό
ασθενή
 Αρχική εμπειρική θεραπεία στον ασθενή με HAP/VAP με
παράγοντες κινδύνου
 Προηγούμενη νοσηλεία
 Λήψη αντιβιοτικών
 Ανοσοκαταστολή
 Διαμονή σε οίκο ευγηρίας
 Γνωστός αποικισμός
 Λοίμωξη από K.pneumoniae που παράγει καρβαπενεμάση
 VAP από P.aeruginosa (για τις πρώτες 5 ημ.)

Στοχευμένη αντιμικροβιακή αγωγή στην Ελληνική
πραγματικότητα
Περιττός ο συνδυασμός φαρμάκων με αντιαναερόβιο φάσμα
(καρβαπενέμη ή συνδυασμοί με αναστολέα + μετρονιδαζόλη)
Σπάνια χρειάζεται συνδυασμός με αντισταφυλοκοκκικό (10 ο σε συχνότητα
νοσοκομειακό παθογόνο στα Ελληνικά νοσοκομεία, συχνότητα 3%)
Δεν έχει αποδειχθεί ότι οι συνδυασμοί αντιβιοτικών για τα Gram-αρνητικά
υπερτερούν της μονοθεραπείας με εξαίρεση την Carb-R K.pneumoniae
Ο αποικισμός δεν πρέπει να θεραπεύεται
Αποκλιμάκωση της καρβαπενέμης τύπου 2 σε ερταπενέμη, όπου είναι
δυνατόν

Σύγχρονη Ελληνική Πραγματικότητα:
Επείγουσα Ανάγκη για
Ελληνικές Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη
χρήση καρβαπενεμών και κολιμυκίνης στα
ελληνικά νοσοκομεία
Αυστηρότερη επιτήρηση της εφαρμογής των
οδηγιών για τη 1 δόση περιεγχειρητικής
προφύλαξης στα ελληνικά νοσοκομεία

“…. the public will demand [the drug and]…then will begin an era…of abuses. The microbes are educated to resist penicillin and a host of penicillin-fast organisms is bred out… which can be passed to other individuals…until they reach someone who gets a septicemia or a pneumonia which penicillin cannot save. In such cases the thoughtless person playing with penicillin is morally responsible for the death of the man who finally succumbs to infection with the penicillin-resistant organism. I hope this evil can be averted.”
-Sir Alexander Fleming, Nobel Prize Lecture,
June 1945