Uploaded by Rosany Lisboa

biologia de sistemas complete tradu

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Parte um
Introdução à Biologia de Sistemas
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1
Introdução
1.1
Biologia no Tempo e no Espaço
Sistemas biológicos como organismos, células ou biomoléculas
são altamente organizados em sua estrutura e função. Eles se
desenvolveram durante a evolução e só podem ser totalmente
compreendidos neste contexto. Para estudá-los e aplicar
conceitos matemáticos, computacionais ou teóricos, devemos
estar atentos às seguintes circunstâncias.
A reprodução contínua dos compostos celulares necessários
à vida e o respetivo fluxo de informação é captado pelo dogma
central da biologia molecular, que pode ser resumido da
seguinte forma: os genes codificam o ARNm, o ARNm serve de
molde para as proteínas, e as proteínas realizar trabalho
celular. Embora a informação seja armazenada nos genes
codificados pela sequência de DNA, ela é disponibilizada
apenas através da maquinaria celular que pode decodificar
essa sequência e traduzi-la em estrutura e função. Neste livro,
explicaremos isso de várias perspectivas.
1.1 Biologia no Tempo e no Espaço
1.2 Modelos e Modelagem O
que é um modelo?
Finalidade e adequação dos modelos Vantagens
da modelagem computacional
1.3 Noções básicas para modelos computacionais
Declarações do
modelo de escopo do modelo
Estado do sistema
Variáveis, parâmetros e constantes
Comportamento do modelo
Classificação do modelo
Estados estacionários
A atribuição de modelo não é única
1.4 Redes
1.5 Integração de Dados
1.6 Padrões
1.7 Organismos Modelo
Escherichia coli
Saccharomyces cerevisiae
Caenorhabditis elegans
Uma descrição de entidades biológicas e de suas propriedades
Drosophila melanogaster Mus
abrange diferentes níveis de organização e diferentes escalas
musculus
de tempo. Podemos estudar fenômenos biológicos no nível de
Referências
populações, indivíduos, tecidos, órgãos, células e
Leitura adicional
compartimentos, até moléculas e átomos. As escalas de
comprimento variam da ordem do metro (por exemplo, o
tamanho de uma baleia ou de um ser humano) ao micrômetro
para muitos tipos de células, até o picômetro para tamanhos de
Muitas abordagens atuais prestam homenagem ao facto de
átomos. As escalas de tempo incluem milhões de anos para
os itens biológicos estarem sujeitos à evolução. A estrutura e
processos evolutivos, ciclos anuais e diários, segundos para
organização dos organismos e seu maquinário celular
muitas reações bioquímicas e femtossegundos para vibrações
desenvolveram-se durante a evolução para cumprir funções
moleculares. A Figura 1.1 dá uma visão geral sobre escalas.
importantes, como crescimento, proliferação e sobrevivência
Numa visão unificada das redes celulares, cada ação de uma
sob condições variáveis. Se partes do organismo ou da célula
célula envolve diferentes níveis de organização celular, incluindo não conseguirem desempenhar a sua função, o indivíduo pode
genes, proteínas, metabolismo ou vias de sinalização. Portanto, tornar-se incapaz de sobreviver ou replicar-se.
a descrição actual das redes individuais deve ser integrada num
Uma consequência da evolução é a semelhança de
quadro mais amplo.
organismos biológicos de espécies diferentes. Esta semelhança
Biologia de Sistemas: Um Livro Didático, Segunda Edição. Edda Klipp, Wolfram Liebermeister, Christoph Wierling e
Axel Kowald. ÿ 2016 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. Publicado em 2016 por Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.
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4 1 Introdução
Tempo
Tamanho
Vida
bilhões de anos
Humano
milhões de anos
Rato
soshianra
om
praoT
c
10 centímetros
Humano
oãçulovE
eu
cm
milímetros
ano
D. melanogaster C.
elegans
Genes de E. coli
100 ÿm
Oscilação cicadiana
dia
Osc glicolítico. (levedura)
hora
ÿm
Eucarioto
sohn
salm
ula
e
éT
d
c
10 ÿm
oãçara
lulu
gleeRc
Ciclo celular (E.coli)
Expressão genética
min
Bactéria
Mitocôndria
Metabolismo, sinalização
Comprimentos de
Tradução (AA)
Transcrição (nucleotídeo)
Ribossomo
Espessura da membrana
Ligação de hidrogênio
salucéloM
Moléculas pequenas
nm
salucéloM
10nm
Produção de LacZ (RNA)
onda da luz visível
100nm
Ligação proteína-DNA
é
EM
ÿs
ns
0,1nm
Estado de
transição de alta energia
fs
Figura 1.1 Duração e escalas de tempo em biologia. (Dados do banco de dados BioNumbers em bionumbers.hms.harvard.edu.)
permite o uso de organismos modelo e a transferência crítica de
comportamento de um sistema complexo a partir do conhecimento
insights obtidos de um tipo de célula para outros tipos de células.
As aplicações incluem, por exemplo, previsão da função proteica
de suas partes. A modelação matemática e as simulações
computacionais podem ajudar-nos a compreender a natureza
a partir de similaridade, previsão de propriedades de rede a partir
interna e a dinâmica destes processos e a chegar a previsões
sobre o seu desenvolvimento futuro e o efeito das interacções
com o ambiente.
de princípios de otimização, reconstrução de árvores filogenéticas
ou identificação de sequências reguladoras de DNA por meio de
comparações entre espécies.
No entanto, o processo evolutivo também leva a variações
genéticas dentro das espécies. Portanto, a medicina e a
investigação personalizadas constituem um novo desafio
importante para a investigação biomédica.
1.2.1
O que é um modelo?
A resposta a esta questão será diferente entre comunidades de
investigadores. Num sentido amplo, um modelo é uma
representação abstrata de objetos ou processos que explica
características desses objetos ou processos (Figura 1.2).
1.2 Modelos e Modelagem
Uma rede de reações bioquímicas pode ser representada por um
Se observarmos fenómenos biológicos, somos confrontados com
vários processos complexos que muitas vezes não podem ser
explicados a partir dos primeiros princípios e cujo resultado não
reações; a mesma rede também poderia ser descrita por um
esboço gráfico mostrando pontos para metabólitos e setas para
pode ser previsto com segurança a partir da intuição. Mesmo que
sistema de equações diferenciais, que permite simular e prever o
comportamento dinâmico dessa rede. Se um modelo for utilizado
para simulações, é necessário garantir que ele preveja fielmente
os princípios bioquímicos gerais estejam bem estabelecidos (por
o comportamento do sistema – pelo menos aqueles aspectos que
exemplo, o dogma central da transcrição e tradução ou a
deveriam ser cobertos pelo modelo.
bioquímica das reações catalisadas por enzimas), a bioquímica
Os modelos de biologia de sistemas baseiam-se frequentemente
de moléculas e sistemas individuais é frequentemente
em leis físicas bem estabelecidas que justificam a sua forma
desconhecida e pode variar consideravelmente entre espécies.
geral, por exemplo, a termodinâmica das reações químicas. Além
disso, um modelo computacional precisa fazer afirmações
Os experimentos levam a hipóteses biológicas sobre processos
individuais, mas muitas vezes permanece incerto se essas
específicas sobre um sistema de interesse – que são parcialmente
hipóteses podem ser combinadas em um quadro mais amplo e
justificadas por experimentos e conhecimento bioquímico, e
coerente, porque muitas vezes é difícil prever o cenário global.
parcialmente por mera extrapolação de outros sistemas. Tal modelo pode
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1.2 Modelos e Modelagem 5
(a)
Sistema biológico
(b)
Modelo mental
Esquema modelo
(c)
X
Proteína X
Ativação
S
Proteína Y
(d)
Modelo de processo
(e)
Modelo dinâmico
Resultados quantitativos
(f)
X
oãçartnecnoC
S
Tempo
Figura 1.2 Etapas típicas de abstração em modelagem matemática. (a) A bactéria E. coli produz milhares de proteínas diferentes. Se um específico
tipo de proteína é marcado com um marcador fluorescente, as células brilham ao microscópio de acordo com a concentração deste marcador. (Cortesia de
M. Elowitz.) (b) Em um modelo mental simplificado, assumimos que as células contêm duas enzimas de interesse, X (vermelho) e Y (azul), e que as moléculas
(pontos) podem se difundir livremente dentro da célula. Todas as outras substâncias são desconsideradas por uma questão de simplicidade. (c) As interações entre os dois
os tipos de proteínas podem ser desenhados em um esquema de ligações: cada proteína pode ser produzida ou degradada (setas pretas). Além disso, assumimos que as proteínas
do tipo X pode aumentar a produção de proteína Y. (d) Todos os processos individuais a serem considerados são listados juntamente com suas taxas a
(ocorrência por tempo). As expressões matemáticas para as taxas baseiam-se numa imagem simplificada dos processos químicos reais. (e) A lista
de processos podem ser traduzidos em diferentes tipos de modelos dinâmicos, neste caso, equações de taxas determinísticas para as concentrações de proteína x
e você. (f) Ao resolver as equações do modelo, podem ser obtidas previsões para as concentrações dependentes do tempo. Se as previsões não concordarem
com dados experimentais, isso indica que o modelo está errado ou muito simplificado. Em ambos os casos, o modelo precisa ser refinado.
resumir o conhecimento estabelecido sobre um sistema em um
objeto específico (por exemplo, a estrutura 3D de uma proteína, o
formulação matemática coerente. Na biologia experimental, o termo
sequência de um gene ou um modelo de deterioração
“modelo” também é usado para denotar uma espécie que
mitocôndrias durante o envelhecimento). A parte matemática pode
é especialmente adequado para experimentos; por exemplo, um
ser mantido o mais simples possível para permitir fácil implementação e
resultados compreensíveis. Ou pode ser modelado
camundongo geneticamente modificado pode servir como modelo para humanos.
distúrbios genéticos.
1.2.2
Finalidade e adequação dos modelos
muito realisticamente e ser muito mais complicado. Nenhum
as características mencionadas acima fazem um modelo
certo ou errado, mas determinam se um modelo é
adequado ao problema a ser resolvido. A frase
“essencialmente, todos os modelos estão errados, mas alguns são úteis”
A modelagem é um procedimento subjetivo e seletivo. A
cunhado pelo estatístico George Box é de fato uma diretriz apropriada para
modelo representa apenas aspectos específicos da realidade, mas, se
a construção de modelos.
feito corretamente, isso é suficiente, pois a intenção de
modelagem é responder a perguntas específicas. Se o único
1.2.3
o objetivo é prever as saídas do sistema a partir de determinados sinais de entrada,
Vantagens da Modelagem Computacional
um modelo deve exibir a relação entrada-saída correta,
enquanto seu interior pode ser considerado uma caixa preta. Contudo, se
em vez disso um mecanismo biológico detalhado tiver que ser
elucidada, então a estrutura do sistema e as relações
entre suas partes deve ser descrita de forma realista. Alguns
modelos devem ser geralmente aplicáveis a muitos
Os modelos ganham referência à realidade a partir da comparação
com experimentos, e seus benefícios dependem, portanto,
a qualidade dos experimentos utilizados. No entanto, a modelagem
combinada com a experimentação tem muitas vantagens em comparação
com estudos puramente experimentais:
objetos semelhantes (por exemplo, a cinética de Michaelis-Menten vale para
muitas enzimas, o conceito promotor-operador é aplicável a muitos genes,
A modelagem impulsiona o esclarecimento conceitual. Isso requer
e motivos reguladores de genes são comuns), enquanto outros são
hipóteses verbais devem ser tornadas específicas e conceitualmente
especificamente adaptados a um
rigoroso.
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6 1 Introdução
A modelagem destaca lacunas no conhecimento ou compreensão.
metabólitos. Como um modelo só pode descrever certos aspectos do
Durante o processo de formulação do modelo, componentes ou interações
sistema, todas as outras propriedades do sistema (por exemplo,
concentrações de outras substâncias ou o ambiente de uma célula) são
não especificadas devem ser determinadas.
A modelagem fornece independência do objeto modelado.
negligenciadas ou simplificadas. É importante – e, até certo ponto, uma
arte – construir modelos de forma que as propriedades desconsideradas
O tempo e o espaço podem ser ampliados ou comprimidos ad libitum.
não comprometam os resultados básicos do modelo.
Algoritmos de solução e programas de computador podem ser usados
independentemente do sistema concreto.
A modelagem é barata em comparação com os experimentos.
1.3.2
Declarações Modelo
Os modelos por si só não causam danos aos animais ou às plantas e
ajudam a reduzir problemas éticos nos experimentos. Eles não poluem
Juntamente com os elementos do modelo, um modelo pode conter vários
o meio ambiente.
tipos de declarações e equações que descrevem factos sobre os elementos
A modelagem pode ajudar na experimentação. Com um modelo
do modelo, mais notavelmente, o seu comportamento temporal. Nos
adequado, pode-se testar diferentes cenários que não são acessíveis
modelos cinéticos, o paradigma básico de modelagem considerado neste
experimentalmente. Pode-se seguir cursos de tempo de compostos que
livro, a dinâmica é determinada por um conjunto de equações diferenciais
não podem ser medidos em um experimento. Pode-se impor
ordinárias que descrevem os equilíbrios das substâncias. As declarações
perturbações que não são viáveis no sistema real. Pode-se causar
em outros tipos de modelos podem ter a forma de restrições de igualdade
perturbações precisas sem alterar diretamente outros componentes do
ou desigualdade (por exemplo, na análise de equilíbrio de fluxo), postulados
sistema, o que geralmente é impossível em sistemas reais. As simulações
de maximidade, processos estocásticos ou declarações probabilísticas
de modelos podem ser repetidas frequentemente e para muitas
sobre quantidades que variam no tempo ou entre células.
condições diferentes.
Os resultados do modelo muitas vezes podem ser apresentados em
1.3.3
termos matemáticos precisos que permitem generalização. A
Estado do Sistema
representação gráfica e a visualização facilitam a compreensão do
sistema.
Na teoria dos sistemas dinâmicos, um sistema é caracterizado pelo seu
Finalmente, a modelagem permite fazer previsões bem fundamentadas
estado, um instantâneo do sistema num determinado momento. O estado
e testáveis.
A tentativa de formular o conhecimento atual e os problemas abertos em
termos matemáticos revela muitas vezes uma falta de conhecimento e de
requisitos de esclarecimento. Além disso, modelos computacionais podem
ser usados para testar se as explicações propostas para fenômenos
biológicos são viáveis. Os modelos computacionais servem como
repositórios de conhecimento atual, tanto estabelecido quanto hipotético,
sobre como os sistemas podem operar. Ao mesmo tempo, fornecem aos
pesquisadores descrições quantitativas desse conhecimento e permitem
simular o processo biológico, que serve como um rigoroso teste de
consistência.
do sistema é descrito pelo conjunto de variáveis que devem ser
acompanhadas em um modelo: em modelos determinísticos, ele precisa
conter informações suficientes para prever o comportamento do sistema
para todos os tempos futuros. Cada estrutura de modelagem define o que
se entende por estado do sistema. Em modelos de equações de taxa
cinética, por exemplo, o estado é uma lista de concentrações de substâncias.
No modelo estocástico correspondente, é uma distribuição de probabilidade
ou uma lista do número atual de moléculas de uma espécie.
Num modelo booleano de regulação genética, o estado é uma sequência
de bits que indica para cada gene se ele é expresso (“1”) ou não expresso
(“0”). Além disso, o comportamento temporal pode ser descrito de maneiras
fundamentalmente diferentes. Num sistema dinâmico, os estados futuros
são determinados pelo estado atual, enquanto num processo estocástico,
1.3
Noções Básicas para Modelos
Computacionais
os estados futuros não são predeterminados com precisão. Em vez disso,
cada história futura possível tem uma certa probabilidade de ocorrer.
1.3.4
1.3.1
Variáveis, Parâmetros e Constantes
Escopo do Modelo
As quantidades em um modelo podem ser classificadas como variáveis,
Os modelos de biologia de sistemas consistem em elementos matemáticos
parâmetros e constantes. Uma constante é uma quantidade com valor fixo,
que descrevem propriedades de um sistema biológico, por exemplo,
como o número natural e ou o número de Avogadro (número de moléculas
variáveis matemáticas que descrevem as concentrações de
por mol). Os parâmetros são
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1.3 Noções Básicas de Modelos Computacionais 7
quantidades que têm um determinado valor, como o valor Km de uma
Os processos reversíveis podem prosseguir na direção para frente e
enzima em uma reação. Este valor depende do método utilizado e das
para trás. Irreversibilidade significa que apenas uma direção é possível.
condições experimentais e pode sofrer alterações. Variáveis são
quantidades com valor variável para as quais o modelo estabelece
relações. Um subconjunto de variáveis, as variáveis de estado, descreve
A periodicidade indica que o sistema assume uma série de estados
completamente o comportamento do sistema. Eles podem assumir
iÿt, t+ (i+1)ÿt} para i= 1,2, . . . .
no intervalo de tempo {t, t+ ÿt} e novamente no intervalo de tempo {t+
valores independentes e cada um deles é necessário para definir o
estado do sistema. Seu número é equivalente à dimensão do sistema.
1.3.7
Por exemplo, o diâmetro d e o volume V de uma esfera obedecem à
Estados Estacionários
relação V = ÿd3 /6, onde ÿ e 6 são constantes, V e d são variáveis, mas
apenas uma delas é variável de estado, pois a relação entre elas
O conceito de estados estacionários é importante para a modelagem
determina unicamente o outro.
de sistemas dinâmicos. Os estados estacionários (outros termos são
estados estacionários ou pontos fixos) são determinados pelo fato de
que os valores de todas as variáveis de estado permanecem constantes
Se uma quantidade é uma variável ou um parâmetro depende do
no tempo. O comportamento assintótico dos sistemas dinâmicos, isto
modelo. Na cinética da reação, a concentração da enzima aparece
é, o comportamento após um tempo suficientemente longo, é
como parâmetro. No entanto, a própria concentração da enzima pode
frequentemente estacionário. Outros tipos de comportamento assintótico
mudar devido à expressão genética ou à degradação proteica e, num
são regimes oscilatórios ou caóticos.
modelo alargado, pode ser descrita por uma variável.
A consideração de estados estacionários é na verdade uma
abstração baseada na separação de escalas de tempo. Na natureza
tudo flui. Processos rápidos e lentos – que vão desde a formação e
1.3.5
Comportamento do Modelo
quebra de ligações químicas em nanossegundos até ao crescimento
de indivíduos em anos – estão acoplados no mundo biológico. Embora
os processos rápidos muitas vezes atinjam um estado quase estacionário
Dois fatores fundamentais que determinam o comportamento de um
sistema são (i) influências do ambiente (entrada) e (ii) processos dentro
após um curto período de transição, a mudança no valor das variáveis
do sistema. A estrutura do sistema, ou seja, a relação entre variáveis,
lentas é muitas vezes insignificante na janela de tempo considerada.
Assim, cada estado estacionário pode ser considerado como um estado
parâmetros e constantes, determina como as forças endógenas e
quase estacionário de um sistema que está inserido em um ambiente
exógenas são processadas. No entanto, diferentes estruturas de
não estacionário maior. Apesar desta idealização, o conceito de
sistema ainda podem produzir um comportamento de sistema
estados estacionários é importante na modelagem cinética porque
semelhante (saída); portanto, as medições dos resultados do sistema
aponta para modos comportamentais típicos do sistema em estudo e
muitas vezes não são suficientes para escolher entre modelos
alternativos e para determinar a organização interna do sistema.
muitas vezes simplifica os problemas matemáticos.
Outros conceitos teóricos em biologia de sistemas são apenas
1.3.6
Classificação do Modelo
representações aproximadas de suas contrapartes biológicas. Por
exemplo, a representação de redes reguladoras genéticas por redes
booleanas, a descrição da cinética enzimática complexa por simples
Para modelagem, os processos são classificados com relação a um
conjunto de critérios.
leis de ação de massa ou a representação de vários esquemas de
reação por caixas pretas provaram ser simplificações úteis. Embora
sejam uma simplificação, estes modelos elucidam possíveis propriedades
Um modelo estrutural ou qualitativo (por exemplo, um gráfico de rede)
da rede e ajudam a verificar a confiabilidade de suposições básicas e a
especifica as interações entre os elementos do modelo. Um modelo
descobrir possíveis princípios de projeto na natureza. Modelos
quantitativo atribui valores aos elementos e às suas interações, que
simplificados podem ser usados para testar hipóteses formuladas
podem ou não mudar.
matematicamente sobre a dinâmica de sistemas, e tais modelos são
Num modelo determinístico, a evolução do sistema através de todos
mais fáceis de compreender e aplicar a diferentes questões.
os estados seguintes pode ser prevista a partir do conhecimento do
estado atual. As descrições estocásticas fornecem, em vez disso,
uma distribuição de probabilidade para os sucessivos
1.3.8
estados.
A atribuição de modelo não é única
A natureza dos valores que o tempo, o estado ou o espaço podem
assumir distingue um modelo discreto (onde os valores são retirados
Os fenômenos biológicos podem ser descritos em termos matemáticos.
de um conjunto discreto) de um modelo contínuo (onde os valores
Os modelos desenvolvidos nas últimas décadas vão desde a descrição
pertencem a um continuum).
de oscilações glicolíticas com
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8 1 Introdução
equações diferenciais ordinárias para dinâmica populacional
modelos com equações às diferenças, equações estocásticas
para vias de sinalização e redes booleanas para genes
expressão. Contudo, é importante perceber que um determinado
processo pode ser descrito de mais de uma maneira: uma
objeto biológico pode ser investigado com diferentes métodos
experimentais e cada processo biológico pode ser
descrito com diferentes modelos (matemáticos). Às vezes, uma
estrutura de modelagem representa um caso limite simplificado (por
exemplo, modelos cinéticos como caso limite de
modelos estocásticos). Por outro lado, o mesmo formalismo matemático
pode ser aplicado a vários estudos biológicos.
instâncias: a análise estatística de redes, por exemplo, pode ser
aplicado a redes de transcrição celular, o circuito de
células nervosas ou teias alimentares.
A escolha de um modelo matemático ou de um algoritmo para
descrever um objeto biológico depende do problema, da
Figura 1.3 Rede com nós (círculos) e arestas (linhas entre
propósito e a intenção do investigador. Modelagem
círculos). Diferentes cores de nós indicam diferentes tipos de conexões
tem que refletir propriedades essenciais do sistema e diferentes
componentes (por exemplo, proteínas, mRNAs e metabólitos).
modelos podem destacar diferentes aspectos do mesmo
sistema. Esta ambiguidade tem a vantagem de que diferentes
maneiras de estudar um problema também fornecem insights diferentes
leva essa propriedade em consideração representando metabólitos
no sistema. No entanto, a diversidade de modelagem
como lugares e reações catalisadas por enzimas como transições
abordagens torna também muito difícil fundir modelos estabelecidos
(ver Seção 7.1). Por outro lado, a modelagem metabólica clássica
(por exemplo, para vias metabólicas individuais)
considera apenas um tipo de nódulo, mas diferentes tipos em
em supermodelos maiores (por exemplo, modelos de células completas
abordagens diferentes. Sistemas de diferencial ordinário
metabolismo).
equações que descrevem a dinâmica dos metabólitos consideram os
metabólitos como nós e as reações enzimáticas como arestas (Capítulo
4), enquanto a análise do equilíbrio de fluxo se restringe a
1.4
Redes
estados e agora se concentra nos fluxos através do
reações (agora como nós) que estão ligadas pelo estacionário
metabólitos como bordas.
A rede é um conceito crucial em biologia de sistemas. Nós
estudar redes de interação proteína-proteína, proteínaRedes de interação de RNA, redes metabólicas (ver
1,5
Capítulos 3 e 4 e Seção 12.1), redes de sinalização
Integração de dados
(Seção 12.2), redes de culpa por associação e redes que conectam
defeitos genéticos com doenças ou enfermidades
A biologia de sistemas evoluiu rapidamente nos últimos anos,
com outras doenças através de defeitos genéticos comuns [1].
impulsionado pelas novas tecnologias de alto rendimento. O
Ao longo deste livro, você encontrará mais exemplos.
As redes são melhor representadas por gráficos que consistem em
O impulso mais importante foi dado por um grande sequenciamento
projetos como o Projeto Genoma Humano, que
nós e arestas, que conectam os nós, conforme ilustrado
resultou na sequência completa do humano e de outros
na Figura 1.3. Em redes de interação proteína-proteína, por
genomas [2,3]. Tecnologias proteômicas têm sido usadas para
por exemplo, os nós são proteínas e as arestas são suas interações,
identificar o status de tradução de células completas (géis 2D,
como pode ser determinado, por exemplo, por experimentos de dois
espectrometria de massa) e para elucidar proteína-proteína
híbridos de levedura (ver Capítulo 14). Se for apropriado, um
redes de interação envolvendo milhares de componentes [4]. No
pode introduzir diferentes tipos de nós para diferentes tipos
entanto, para validar dados tão diversos de alto rendimento, é
de componentes. Por exemplo, os metabólitos e enzimas conversoras
necessário correlacionar e integrar
em redes metabólicas podem ser representados por redes bipartidas,
tais informações. Assim, uma parte importante dos sistemas
que possuem dois tipos
biologia é integração de dados.
de nós – um para metabólitos e outro para enzimas
No nível mais baixo de complexidade, a integração de dados
– que nunca estão diretamente conectados por uma aresta, mas apenas
implica esquemas comuns para armazenamento de dados,
através do outro tipo de nó. Tipo de modelagem de rede de Petri
representação de dados e transferência de dados. Para experimentos específicos
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1.7 Organismos Modelo 9
técnicas, isso já foi estabelecido, por exemplo, no campo da
linguagem comum sobre aspectos biológicos. Um exemplo seminal
transcriptômica com informações mínimas sobre um experimento
é a Ontologia Genética, que fornece um vocabulário controlado
de microarray [5], informações mínimas para relatar genotipagem
que pode ser aplicado a todos os organismos, mesmo que o
de sequências de próxima geração [6], em proteômica com
conhecimento sobre genes e proteínas continue a se acumular.
repositórios de dados de experimentos proteômicos [7] e o
SBML [9] foi estabelecido como linguagem de intercâmbio para
consórcio Human Proteome Organization [8]. Em um nível mais
modelos matemáticos de redes de reações bioquímicas. SBGN
complexo, esquemas foram definidos para modelos e caminhos
[11] define elementos gráficos para representar inequivocamente
biológicos, como Systems Biology Markup Language (SBML) [9],
conjuntos de reações bioquímicas e grandes redes regulatórias.
CellML [10] ou Systems Biology Graphical Notation (SBGN) [11],
Uma série de declarações de “informações mínimas sobre”
que usam um XML estilo de linguagem semelhante.
baseadas no acordo da comunidade define padrões para certos
tipos de experimentos. Informações Mínimas Solicitadas na
A integração de dados no próximo nível de complexidade
consiste na correlação de dados. Este é um campo de pesquisa
Anotação de Modelos Bioquímicos (MIRIAM) [17] descreve
padrões para este tipo específico de modelos de biologia de
crescente, à medida que os pesquisadores combinam informações
sistemas.
de vários conjuntos de dados diversos para aprender e explicar
Informações mínimas sobre um experimento de simulação (MIASE)
processos naturais [12,13]. Por exemplo, métodos foram
[18] ajudam os autores a descrever todos os elementos de um
desenvolvidos para integrar os resultados de experimentos de
experimento computacional de forma que os leitores possam repetir
transcriptoma ou proteoma com anotações de sequência do
genoma. No caso de doenças complexas, está claro que apenas
as simulações e criar figuras conforme mostrado na publicação.
abordagens integradas podem vincular dados clínicos, genéticos,
comportamentais e ambientais com diversos tipos de informações
sobre fenótipos moleculares e identificar associações correlativas.
1.7
Tais correlações, se encontradas, são a chave para identificar
Organismos Modelo
biomarcadores e processos que são causativos ou indicativos da
doença. É importante ressaltar que a identificação de
Organismos modelo são espécies que se desenvolveram ao longo
biomarcadores (por exemplo, proteínas e metabólitos) associados
dos anos e se tornaram extremamente populares para
à doença abrirá a possibilidade de gerar e testar hipóteses sobre
investigações científicas. As razões para tal popularidade podem ser diversas.
os processos biológicos e genes envolvidos nesta condição. A
De grande importância é, claro, um fácil manejo do organismo, ou
avaliação de dados relevantes para a doença é um procedimento
seja, condições de cultura (temperatura, pressão, etc.) que
de várias etapas que envolve um pipeline complexo de ferramentas
possam ser estabelecidas em laboratório sem muito esforço e que
de análise e tratamento de dados, como normalização de dados,
tolerem algum grau de variação, de modo que que os resultados
controle de qualidade, estatística multivariada, análise de
são comparáveis entre grupos que utilizam condições de
correlação, técnicas de visualização e sistemas de banco de dados
crescimento ligeiramente diferentes. No entanto, outros fatores
inteligentes [14]. Várias abordagens pioneiras indicaram o poder
de integração de conjuntos de dados de diferentes níveis, por
também são importantes, como custos (moradia, alimentação,
etc.), tamanho (quanto menor o tamanho, mais indivíduos podem
exemplo, a correlação de membros de genes de agrupamentos de
ser estudados) ou tempo de vida (espécies de vida curta são mais
expressão e motivos de sequência promotora [15], a combinação
populares). para estudos de envelhecimento). Freqüentemente,
de dados de transcriptoma e proteômica quantitativa para construir
organismos modelo também são usados para representar
modelos de vias celulares [13], e a identificação de novas
propriedades taxonômicas importantes (pró-cariontes, eucariontes,
correlações metabólito-transcrição [16]. Finalmente, os dados
organismos unicelulares, organismos multicelulares, vertebrados e
podem ser usados para construir e refinar modelos dinâmicos, que
invertebrados), mas em todos os casos a esperança é que
representam um nível ainda mais elevado de integração de dados.
descobertas bioquímicas importantes feitas em tais organismos
modelo também sejam relevantes. para outras espécies desse grupo taxonômico ou
A Figura 1.4 mostra uma seleção de espécies modelo populares,
1.6
Padrões
que serão discutidas nas próximas seções. Eles variam de
organismos procarióticos a espécies eucarióticas únicas e
multicelulares até mamíferos.
Como as técnicas experimentais geram quantidades crescentes de
dados e grandes modelos precisam ser desenvolvidos e trocados,
1.7.1 Escherichia coli
os padrões para procedimentos experimentais e modelagem são
uma questão prática central na biologia de sistemas. A troca de
E. coli é provavelmente o organismo modelo mais antigo e mais
informações exige um
bem estudado de todos (Figura 1.4a). É em forma de bastão
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10 1 Introdução
Figura 1.4 Organismos modelo populares para estudos de problemas de bioquímica e biologia molecular. (a) E. coli é uma bactéria semelhante a
um bastonete e o sistema modelo procariótico mais bem estudado. (Imagem de domínio público da Wikimedia, http://commons.wikimedia.org/
wiki/File: EscherichiaColi_NIAID.jpg.) (b) A levedura S. cerevisiae é um eucarioto unicelular simples e é de considerável interesse científico e
industrial. (Imagem de domínio público da Wikimedia, http://commons.wikimedia.org/wiki/File:S_cerevisiae_under_DIC_microscopy.jpg.) (c) O
nematóide C. elegans tem aproximadamente 1 mm e é um representante popular de multicelulares simples e de vida curta organismos. (“Adult
Caenorhabditis elegans” por Kbradnam (http://en.wikipedia.org/wiki/User:Kbradnam) está licenciado sob CC BY-SA-2.5, http://
creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5 .) (d) A mosca da fruta D. melanogaster é, como C. elegans, um modelo para organismos multicelulares
simples e tem sido extensivamente estudada na biologia do desenvolvimento. (“Drosophila melanogaster” por A. Karwath (http://
commons.wikimedia.org/wiki/ User:Aka) está licenciado sob CC BY-SA-2.5, http://creativecommons.org/licenses/by-sa/ 2.5.) (e) Finalmente, o rato
M. musculus é uma espécie modelo popular para mamíferos e, portanto, também de grande relevância para humanos. (Imagem de domínio
público da Wikimedia, http://commons.wikimedia.org/wiki/File:House_mouse.jpg.)
bactéria que é encontrada nos intestinos de muitos organismos,
incluindo humanos. É um organismo anaeróbico facultativo, o
que significa que pode crescer tanto em condições aeróbicas
quanto anaeróbicas. E. coli tem aproximadamente 2 ÿm de
comprimento e um diâmetro de 0,5 ÿm. Em condições de
laboratório, pode ser facilmente cultivada e duplica seu número
em menos de 30 min. Foi estudado há mais de 50 anos e é o
organismo modelo procariótico mais popular. O genoma da cepa
K-12 de E. coli foi completamente sequenciado em 1997 [19] e
contém cerca de 4.200 genes dispersos ao longo de 4,6 milhões
de pares de bases (Mbp). É um genoma muito simplificado
contendo muito poucas sequências intergênicas. A família E.
coli consiste em um grande número de cepas, e uma
comparação da sequência de mais de 60 cepas mostrou que
elas contêm no total mais de 15.500 genes, enquanto
apenas 6% desse pan-genoma está presente em cada cepa
[20]. A E. coli foi de importância crucial para o desenvolvimento
de muitas das técnicas experimentais descritas no Capítulo 14.
Hoje, um grande número de recursos científicos relativos a esta
espécie modelo estão disponíveis na Internet. Um bom ponto de
partida é o EcoCyc (ecocyc. org), que fornece informações sobre
o genoma e a maquinaria bioquímica da cepa de E. coli K-12
MG1655. Outros sites fornecem informações sobre interações
proteína-proteína (bacteriome.org/) e mutantes knockout
sistemáticos de gene único (//ecoli.aist-nara.ac.jp/gb6/Resources/
deletion/deletion.html), ou um banco de dados de cepas
disponíveis (cgsc.biology.yale.edu). Para modeladores, o banco
de dados CyberCell (ccdb.wishartlab.com/CCDB) também é de
interesse, pois visa fornecer informações enzimáticas, genéticas
e biológicas adequadas
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1.7 Organismos Modelo 11
para desenvolver modelos matemáticos de todas as partes de uma
célula de E. coli cepa K-12.
1.7.3
Caenorhabditis elegans
1.7.2
É claro que sistemas modelo para organismos multicelulares também
Saccharomyces cerevisiae
são necessários e o nematóide C. elegans (Figura 1.4c) tornou-se
um modelo desde que Sidney Brenner o apresentou à comunidade
A levedura S. cerevisiae é um fungo unicelular, pertencente aos
de pesquisa [33]. Tal como outros organismos modelo, é fácil de
ascomicetos (Figura 1.4b). Não é apenas um organismo útil
cultivar (alimentando-se de bactérias ou de meio sintético) e milhares
necessário para a produção de vinho, cerveja e pão, mas também o
de animais com cerca de 1 mm de comprimento podem viver numa
sistema modelo eucariótico mais bem estudado.
grande placa de Petri. As populações selvagens de C. elegans
As células são fáceis de crescer e duplicam em condições ideais a
consistem principalmente de hermafroditas juntamente com alguns
cada 90-100 minutos. Assim como a E. coli, também a S. cerevisiae
pode viver em condições aeróbicas e anaeróbicas. Se o oxigênio
machos. Os hermafroditas não só são capazes de autofecundação
estiver presente, a maior parte da energia é gerada por meio de
acasalar com machos. O hermafrodita então põe ovos que se
fosforilação oxidativa na membrana mitocondrial interna e sem
transformam em larvas após a eclosão e após um total de quatro
(levando a linhagens consanguíneas naturais), mas também podem
oxigênio, a energia é produzida por meio de glicólise e fermentação.
estágios larvais (L1-L4) o animal adulto emerge. O ciclo de vida
A levedura normalmente se propaga como um organismo diplóide
completo de ovo a ovo leva entre 2,5 e 5,5 dias, dependendo da
via mitose. Sob estresse, entretanto, as células diplóides podem
temperatura.
sofrer esporulação, produzindo quatro células haplóides no processo.
A vida útil total de C. elegans é bastante curta, com 2–3 semanas.
Essas células haploides pertencem a uma das duas classes de
Isso fez do C. elegans outro sistema modelo popular para a
acasalamento (sexos), chamadas “a” e “ÿ”. Os haplóides podem se
investigação do processo de envelhecimento [34]. No entanto, o
propagar por mitose normal ou acasalar com outros haplóides da
nemátodo é também um modelo importante para outros campos de
classe de acasalamento diferente, resultando novamente em células
investigação, como a biologia molecular ou a neurologia.
diplóides. Este ciclo de vida torna S. cerevisiae interessante para
A interferência de RNA (RNAi), por exemplo, é uma importante
estudos genéticos; também tem sido amplamente utilizado em
técnica experimental (Capítulo 14) que foi desenvolvida com base
estudos experimentais e de modelagem do ciclo celular, glicólise,
choque osmótico e processo de acasalamento [21–28]. A divisão
em experimentos em C. elegans [35]. Além disso, os nematóides
adultos possuem um número fixo de células somáticas idênticas para
celular ocorre em S. cerevisiae de uma forma assimétrica chamada
todos os indivíduos (1.031 no macho e 959 no hermafrodita), o que
brotamento e estudos unicelulares mostraram que as células de
permite gerar modelos anatômicos muito detalhados do verme.
levedura exibem senescência replicativa com um máximo de 30-40
divisões [29]. Como esse processo lembra muito a senescência
O “slidable worm” (www.wormatlas.org/slidableworm. htm), que é um
replicativa conhecida em fibroblastos humanos [30], S. cerevisiae
recurso disponível na página do banco de dados WormAtlas,
também é empregado como sistema modelo para investigações do
apresenta os resultados desses estudos anatômicos usando uma
processo de envelhecimento. Além disso, S. cerevisiae também foi
interface fácil de usar. C. elegans também é o único animal para o
o primeiro organismo eucariótico a ser sequenciado e seu genoma
qual o diagrama elétrico completo (conectoma) do sistema nervoso
consiste em cerca de 12 Mbp contendo cerca de 6.000 genes
foi determinado (usando seções seriais de microscopia eletrônica)
distribuídos em 16 cromossomos [31]. A recombinação homóloga
[36,37]. Finalmente, C. elegans também foi o primeiro organismo
(troca de sequências entre fitas semelhantes de DNA) é muito
multicelular para o qual a sequência completa do genoma foi
eficiente em S. cerevisiae, o que torna o organismo também um
determinada [38,39]. Os 97Mbp contêm aproximadamente 19.000
modelo conveniente para estudos de biologia sintética. Usando este
genes dispersos em seis cromossomos. Bons pontos de partida on-
mecanismo, foi possível substituir o cromossomo 16 completo por
line para obter mais informações são WormBase (www.wormbase.org),
um novo e sintético através de 11 rodadas sucessivas de
WormBook (www .wormbook.org/) ou WormAtlas (www.wormatlas.org/).
transformação (ver Capítulo 14) [32].
O cromossomo sintético foi simplificado removendo todos os íntrons
1.7.4
e genes de tRNA supérfluos e usando apenas dois dos três códons
Drosophila melanogaster
de parada possíveis. Isto abre a possibilidade de estender o código
genético por mais um aminoácido, uma vez que todos os
A mosca da fruta D. melanogaster (Figura 1.4d) é outro organismo
cromossomos sejam modificados desta forma. Um bom recurso
modelo imensamente popular que compartilha muitas das
online para mais informações sobre este organismo modelo é o
propriedades de C. elegans. Os animais são fáceis de reproduzir em
banco de dados do genoma de Saccharomyces (www.yeastgenome.org).cativeiro e devido ao seu pequeno tamanho (cerca de 1 mm) é
possível realizar estudos envolvendo milhares de
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12 1 Introdução
indivíduos (por exemplo, para seleção ou estudos populacionais). O
pesquisa humana. Humanos e camundongos são mamíferos e,
tempo de geração (cerca de 7 dias a 29 °C) e a vida útil (cerca de
portanto, compartilham um ancestral comum há cerca de 80 milhões
30 dias a 29 °C) são muito curtos e dependem fortemente da
de anos, um período de tempo bastante curto em comparação com
temperatura ambiente. Isso facilita, por exemplo, estudos de seleção
outros organismos modelo. Consequentemente, a estrutura e
artificial, que levam várias gerações [40]. D. melanogaster possui
organização do genoma também são muito semelhantes. O genoma
quatro cromossomos (2n = 8), que podem até ser estudados ao
do camundongo, sequenciado em 2002 [45], contém 2,5 Gbp e é,
microscópio óptico devido a um fenômeno chamado politenia.
portanto, um pouco menor que o genoma humano com 2,9 Gbp
Como em muitas larvas de insetos, as células das glândulas
[2,3], embora ambos os genomas contenham aproximadamente
salivares de D. melanogaster passam por múltiplos ciclos de
20.000 a 25.000 genes. A semelhança a nível genético é bastante
replicação sem divisão celular, levando a centenas de cromátides
surpreendente, na medida em que para mais de 99% dos genes de
irmãs alinhadas entre si. Os cromossomos politênicos são
ratinho também pode ser encontrado um homólogo no genoma
encontrados em células que precisam expressar uma grande
humano [3], e vice-versa. O rato também é um sistema modelo
quantidade de um produto genético específico e as áreas
popular porque é muito receptivo a manipulações genéticas. Os
transcricionalmente ativas aparecem ao microscópio como regiões
primeiros camundongos foram clonados em 1998 [46] e hoje é
inchadas, as chamadas baforadas. Embora esta técnica esteja
rotina comum criar camundongos transgênicos através da introdução
atualmente desatualizada no que diz respeito à análise da atividade
de construções de DNA em óvulos fertilizados e estudar a função
transcricional, os cromossomos politênicos ainda são valiosos para
dos genes existentes eliminando-os ou desativando-os (ver Capítulo
problemas taxonômicos. Após a coloração, os puffs formam um
14). O Knockout Mouse Project (KOMP), por exemplo, visa gerar e
padrão de bandas específico que pode ser usado para identificar
fornecer células-tronco embrionárias de camundongos (e
deleções e duplicações cromossômicas. Isso pode ser usado na
eventualmente camundongos inteiros) com nocaute de gene único
taxonomia para diferenciar e classificar subespécies intimamente
para cada gene no genoma do camundongo (www.komp.org). Como
relacionadas. D. melanogaster foi indiscutivelmente a espécie
os camundongos têm sido usados há muito tempo como espécies
modelo mais importante para investigar processos de
modelo, muitas cepas endogâmicas diferentes foram desenvolvidas,
desenvolvimento em organismos multicelulares [41], o que levou à
as quais diferem em vários aspectos de seu fenótipo (por exemplo,
descoberta dos genes Hox [42]. Esses genes codificam um conjunto
tamanho, expectativa de vida e suscetibilidade a doenças). De
de fatores de transcrição que contêm um motivo comum de 180 pb
(o domínio homeo) e controlam o desenvolvimento do eixo ântero-
especial interesse são as diversas linhagens de camundongos nus
que apresentam uma deleção do gene FOXN1, que impede a
posterior do animal. Uma característica única desses genes é que
formação de um timo funcional. Sem um timo, estes ratos não
eles estão dispostos nos cromossomos na mesma ordem linear da
conseguem produzir linfócitos T maduros e, portanto, carecem da
região do corpo que afetam (chamada colinearidade). Assim, os
maioria das formas de resposta imunitária (a falta de pêlo é um
genes Hox em uma extremidade do cluster controlam o
efeito secundário desta mutação). Como consequência, são
desenvolvimento da região anterior (cabeça), enquanto os genes
ferramentas valiosas para estudar o desenvolvimento tumoral e
na outra extremidade do cluster influenciam o desenvolvimento da
também são utilizadas para estudos de transplantes, uma vez que
região posterior (cauda).
não rejeitam alo ou xenoenxertos. Pontos de partida úteis para
Embora originalmente encontrados em Drosophila, os genes Hox
informações adicionais são, por exemplo, o Mouse Genome
Informatics (www.informatics.jax.org/), o Mouse Atlas Project
foram encontrados em muitos metazoários, incluindo vertebrados (43). (www.emouseatlas.org) ou o Ensembl Genome Browser
O genoma completo foi sequenciado em 2000 [44] e
(www.ensembl. org/Mus_musculus).
surpreendentemente o número de genes é aproximadamente 14.000
claramente menor que o número de genes em C. elegans. Mais
informações, ferramentas e recursos estão disponíveis em FlyBase
(flybase.org) e Ensembl Genome Browser (www.ensembl.org/
Drosophila_ melanogaster).
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1.7.5
Mus musculus
O último sistema modelo que queremos apresentar aqui é o rato
doméstico M. musculus domesticus (Figura 1.4e). É claramente o
organismo modelo com maior semelhança com os humanos e,
portanto, também de grande relevância para
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