Сучасна концепція канцерогенезу дістала назву концепції онкогену. Основні
становища її було сформульовано ще 1981-1985 гг. Цьому передували
складні пошуки провідної патогенетичної ланки в механізмі трансформації
пухлинної клітини. Усі дослідники другої половини 20-го століття вважали,
що цей процес складає молекулярно-генетичному рівні, але суть його
трактували по-різному.
Мутаційна концепція канцерогенезу
Нормальна клітина перетворюється на пухлинну внаслідок
структурних змін у генетичному матеріалі, тобто. мутацій.
У цьому полягає суть мутаційної концепції. Розрізняють три
її варіанти. Перший варіант концепції (Т. Bovery, 1914)
стосується хромосомних абберацій та геномних мутацій, що
зачіпають значну частину геному. Другий варіант (Н.Н.
Петров, К.Н. Bayer, 1924) враховує ще й точкові чи генні
мутації. Третій варіант стосується можливості участі у
канцерогенезі мутації регуляторних генів.
Про можливу роль мутаційних механізмів у канцерогенезі
свідчать такі факти:
Мутагенність переважної частини (90 %) відомих
канцерогенів та канцерогенність більшості (у 85-87 %
досліджених зразків) мутагенів.
Виявлення в клітинах низки пухлин людини та тварин
так званих маркерних хромосом (наприклад,
філадельфійської хромосоми примієлоцитарному лейкозі
людини).
Різке збільшення захворюваності на лейкоз та пухлинну
хворобу людей з різного роду генетичними дефектами (при
хворобі Дауна, синдромах Клайнфельтера, ШерешевськогоТернера та ін).
Епігеномна концепція канцерогенезу
Відповідно до цієї концепції (Ю.М. Оленов, А.Ю.
Броновицький, B.C. Ша-пот), в основі перетворення
нормальної клітини на злоякісну лежать стійкі порушення
регуляції генної активності, а не зміни структури
генетичного матеріалу. Під впливом хімічних та фізичних
канцерогенів, а також онкогенних вірусів відбувається зсув
у строго специфічній для кожної тканини регуляції генної
активності: дерепресуються групи генів, які в даній тканині
повинні бути зарепресовані та (або) блокуються активні
гени. В результаті клітина значною мірою втрачає властиву
їй специфіку, стає нечутливою або малочутливою до
регуляторних впливів цілісного організму, що не керується.
З точки зору епігеномної концепції канцерогенезу можна
пояснити низку особливостей неоплазми: ізоферментне
спрощення, антигенну реверсію, вироблення деякими
пухлинами гормонів, які не притаманні клітинам
гомологічної тканини та ін.
Вірусо-генетична концепція канцерогенезу
Цю концепцію запропонував Л.А. Зільбер (1948). Вона
полягає у наступному. Пухлинна трансформація клітини
відбувається внаслідок привнесення до її генетичного
матеріалу нової генетичної інформації онкогенними
вірусами. Головною властивістю останніх є їхня здатність
розривати ланцюжок ДНК і поєднуватися з її уривками,
тобто. із клітинним геномом. Проникнувши в клітину, вірус,
звільнившись від білкової оболонки, під впливом
ферментів, що містяться в ньому, вбудовує свою ДНК в
генетичний апарат клітини. Привнесена вірусом нова
генетична інформація, змінюючи характер зростання та
«поведінка» клітини, перетворює її на злоякісну. G. Temin
(1963) відкрив явище зворотної транскрипцій: списування
генетичної інформації можливе не тільки в одному
напрямку (ДНК-РНК-білок), а й у зворотному (від РНК до
ДНК). Виявлення в РНК-вірусах ферменту ревертази, або
зворотної транскриптази, що забезпечує процес зворотної
транскрипції, дозволило зрозуміти механізм дії і РНКвірусів. Вони синтезують ДНК-ову копію своєї РНК, яка і
вбудовується потім у геном клітини. У процесі зворотної
транскрипції на кінцях ДНК-вой копії формуються однакові
послідовності - великі термінальні повтори (LTR), які
відіграють роль трансформації нормальної клітини в
пухлинну.
Сучасна концепція онкогену
Альтернативні погляди щодо природи неопластичної трансформації у 70-ті
роки значно зблизилися, оскільки з'явилися незаперечні факти участі в
канцерогенезі і мутаційних, і епігеномних, і вірусно-генетичних механізмів,
які послідовно включаються до процесу пухлинної трансформації. Стало
аксіомою уявлення про багатоетапність процесу канцерогенезу, вирішальною
передумовою якого є нерегульована експресія трансформуючого гена онкогену, предсущест-ва і геномі.
Вперше онкогени були виявлені за допомогою трансфекції («перенесення
генів») у вірусах, що викликають пухлини у тварин. Потім за допомогою
даного методу було встановлено, що в організмі тварин і людини
содерпотенційні онкогени - протоонкогени, експресія яких зумовлює
трансформацію нормальної клітини в пухлинну.
Відповідно до сучасної концепції онкогену мішенню для змін, що
зумовлюють початок пухлинного росту, є протоонкогени, або потенційні
онкогени, що існують в геномі нормальних клітин і забезпечують умови для
нормальної життєдіяльності організму. В ембріональний період вони
забезпечують умови для інтенсивного розмноження клітин та розвитку
організму. У постембріональному періоді функціональна їх активність
значною мірою знижується — більшість їх виявляється у репресованому
стані, інші забезпечують лише періодичне оновлення клітин.
Механізми перетворення протоонкогену на онкоген
Перетворення протоонкогену на активно діючий онкоген забезпечується
наступними механізмами.
1. Приєднання до протоонокгену промотора - ділянки ДНК, з яким
зв'язується РНК-полімераза, що ініціює транскрипцію гена, в тому числі і
онкогену, що знаходиться безпосередньо за ним (рис.1). Такі ділянки
(промотори) містяться у великих термінальних повторах (LTR) ДНК-копій
РНК-вірусів. Роль промотора можуть виконувати і транспозирующие
елементи геному — мобільні генетичні елементи, здатні переміщатися геном
і вбудовуватися в різні його ділянки.
2. Вставка в геном клітини енхансера (enchancer - підсилювач) - ділянки
ДНК, здатної активізувати роботу структурного гена, що знаходиться не
тільки в безпосередній близькості від нього, але і на відстані багатьох тисяч
пар нуклеотидів або навіть вбудованого в хромосому після нього.
Властивості підсилювача мають рухливі гени, LTR ДНК-копій. У разі,
проілюстрованому рис. 2, LTR провірусу не може працювати як промотор
(див. рис. 1, Б) і виступає в ролі енхансера, внаслідок чого ген тує
активізується і транскрибується.
3. Хромосомні абберації з явищами транслокації, роль яких у механізмах
пухлинної трансформації клітини можна проілюструвати таким прикладом.
При лімфомі Беркітта кінець (q-плеча хромосоми 8, відокремившись від неї,
переходить до хромосоми 14: гомологічний фрагмент останньої
переміщається до хромосоми 8; а неактивний ген тує (протоонкоген), що
знаходився в тому її сегменті, який потрапляє на хром за активними генами,
що кодують важкі ланцюги молекул імуноглобулінів, і активізується (рис. 3,
4).Явлення реципрокної транслокації між 9-ою та 22-ою хромосомами мають
місце в 95% випадків мієлоцитарного лейкозу. плечем отримала назву
Філадельфійської.
Точкові мутації протоонкогену, наприклад, C-H-raS, згідно з наявними
відомостями, відрізняється від нормального гена (C-H-raS) всього однією
амінокислотою, але зумовлює зниження гуанозинтрифосфатазної активності
в клітині, що може викликати рак сечового міхура.
Ампліфікація (множення) прогоонкогенів, які мають у нормі невелику
слідову активність, обумовлює збільшення їх загальної активності до рівня,
достатнього для ініціації пухлинної трансформації. Відомо, що в ікринку
шпорцевої жаби близько 5 млн копій гена туc. Після запліднення та
подальшого поділу яйцеклітини число їх прогресуюче зменшується. У
кожній клітині майбутнього пуголовка в ембріональний період розвитку
міститься не більше 20-50 копій тус-гену, що забезпечують швидкий поділ
клітин та зростання ембріона. У клітинах ж дорослої жаби виявляються лише
поодинокі гени тус, тоді як і ракових клітинах тієї ж жаби число їх знову
сягає 20-50.
6. Трансдукція неактивних клітинних генів (протоонкогенів) в геном
ретровірусу та подальше їх повернення в клітину: вважається, що онкоген
пухлинного вірусу клітинного походження; при інфікуванні тварин або
людини таким вірусом «викрадений» ним ген потрапляє в іншу ділянку
геному, що й забезпечує активізацію гена, що колись «мовчав».