ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗΝ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ:
ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ-ΥΠΟΣΧΕΣΕΙΣ
ΜΩΥΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ
ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ
ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ
ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ
ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ (1)
1. ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗ (1,2,4mg)
• ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΣΤΑΤΙΝΗ
• ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΗDL CHOL
• ΟΧΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
• ΕΥΝΟΪΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΤΩΝ
ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ
ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ (2)
2. ΕΤΟΙΜΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΠΡΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ (40mg) ME ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ
(160mg) [PRAVAFENIX]
3. ΕΤΟΙΜΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΣΙΜΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ (20-40mg) ΜΕ
ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ (145mg) [CHOLIB]
ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ME ΑΘΗΡΩΓΟΝΟ ΜΙΚΤΗ
ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ ΥΠΟ ΑΓΩΓΗ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ ΠΟΥ ΕΜΦΑΝΙΖΟΥΝ  TRG ή /
ΚΑΙ  HDL CHOL
• ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ
• ΥΠΕΡΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΑΙΜΙΑ/ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ HDL CHOL: ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΙ
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ
• ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ ΚΑΙ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΜΙΚΡΟ ΚΑΙ ΜΑΚΡΟΑΓΓΕΙΑΚΩΝ
ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ
ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΣ
ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ
ΚΙΝΔΥΝΟΣ
Lancet 2014; 384: 626–635
Observational associations
between raised concentrations
of triglycerides, and CV disease
and all-cause mortality, in the
Copenhagen City Heart Study
and Copenhagen General
Population Study combined
(left and middle sections)
and in the Emerging Risk
Factors Collaboration
(right section)
Data adjusted for age, sex and trial group
Ο συνδυασμός φαινοφιμπράτης – σιμβαστατίνης αύξησε την καρδιαγγειακή
προστασία σε ασθενείς με ΣΔτ2 με αυξημένα επίπεδα ΤG και χαμηλά επίπεδα HDL-C
Επίδραση της θεραπείας στα κύρια ΚΑ συμβάματα σε ασθενείς με ΣΔτ2,
TG ≥204 mg/dL και HDL-C ≤34 mg/dL
(κύριο καταληκτικό σημείο, προκαθορισμένη υποομάδα)1
18
Ποσοστό με συμβάν (%)
16
17,32%
-31%
p=0,03
14
12
12,37%
10
Απαιτούμενος αριθμός
προς θεραπεία (NNT) για
5 έτη ώστε να προληφθεί
ένα καρδιαγγειακό
συμβάν
8
6
20
4
NNT: number needed to treat
2
Λόγος κινδύνου 0.69, 95% CI 0.49-0.972
0
Σιμβαστατίνη
1.
2.
Σιμβαστατίνη + Lipidil
Ginsberg HN et al. N Engl J Med. 2010;362(17):1563-74
Cholib® Summary of Product Characteristics. Abbott Laboratories, 2013.
FenoTrainer
May 2013
Company Confidential
© 2013 Abbott
6
FOR INTERNAL USE ONLY
**
Fibrates:
Benefits in atherogenic dyslipidaemia
Reduction of coronary events in atherogenic dyslipidaemia
Atherogenic dyslipidaemia
Others
35%
4726 Pts with atherogenic dyslipidaemia (defined by ACCORD-LIPID criteria)
Sacks et al. N Engl J Med 2010;363:692
ACCORD-EYE
Lipid Arm
Fenofibrate significantly reduced the rate of progression of
diabetic retinopathy* by 40%
Primary outcome
12
Rates of progression
of diabetic retinopathy (%)
10.2%
10
8
ARR = 3.7%
NNT = 27
-40%
p=0.006
6.5%
OR 0.60
95% CI 0.42-0.87
6
4
2
0
Simvastatin + placebo
Simvastatin + fenofibrate
* 3 step or more progression on the ETDRS scale or development of diabetic
retinopathy necessitating laser photocoagulation or vitrectomy
The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med June 29, 2010. epub.
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163
Αλγόριθμος φαρμακευτικής θεραπευτικής
προσέγγισης ασθενών με δυσλιπιδαιμία
ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ*
ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ
ΤΗΝ LDL CHOL
ΤΙΤΛΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΗΣ
ΣΤΑΤΙΝΗΣ***
ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ
ΤΗΝ LDL CHOL
ΣΤΑΤΙΝΗ
+
ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ
ΣΤΑΤΙΝΗ**
ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ
ΤΗΝ LDL CHOL
ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ
HDL CHOL CHOL
ΥΨΗΛΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ
ΧΑΜΗΛΗ HDL CHOL
ΣΤΑΤΙΝΗ
+
ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ
ΣΤΑΤΙΝΗ
+
ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ
ΣΤΑΤΙΝΗ
+
ΚΟΛΕΣΕΒΕΛΑΜΗ
ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL, ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ HDL CHOL
 ΜΕΓΙΣΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΟΦΕΛΟΣ
*Αν τριγλυκερίδια νηστείας >500 mg/dL συνιστάται η άμεση χορήγηση μίας φιμπράτης ή/και ω-3 λιπαρών οξέων
**Για την επίτευξη του στόχου της αγωγής συνιστάται η χορήγηση μιας στατίνης σε δόση που αναμένεται να επιτύχει το στόχο της θεραπείας
***Κάθε διπλασιασμός της δόσης μίας στατίνης οδηγεί σε 6% περαιτέρω ελάττωση της LDL CHOL
ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ
ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ (3)
4. ΕΖΕΤΙΜΙΒΕ KAI ETOIMOI ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΜΕ SIMVA (INEGΥ):  LDL
CHOL ΚΑΤΑ 44-58%
ΜΕ ΑΤΟRVA (ATROZET):  LDL CHOL ΚΑΤΑ 50-65%
LOWER IS BETTER
EVEN LOWER WITH EZETIMIBE IS EVEN BETTER
• H EZETIMIBE ΜΕΙΩΝΕΙ ΤΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ
• Η ΕΖΕΤΙΜΙΒΕ ΚΑΙ Η ΕΠΙΘΕΤΙΚΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL CHOL (50mg/dl) ΕΙΝΑΙ
ΑΣΦΑΛΗ
• Η ΜΕΛΕΤΗ ΙΜΡROVE-IT
Study Design
Patients stabilized post ACS ≤ 10 days:
LDL-C 50–125*mg/dL (or 50–100**mg/dL if prior lipid-lowering Rx)
N=18,144
*3.2mM
**2.6mM
Standard Medical & Interventional Therapy
Simvastatin
40 mg
Uptitrated to
Simva 80 mg
if LDL-C > 79
(adapted per
FDA label 2011)
Ezetimibe / Simvastatin
10 / 40 mg
Follow-up Visit Day 30, every 4 months
90% power to detect
~9% difference
Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events)
Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA,
coronary revascularization (≥ 30 days after randomization), or stroke
Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12
LDL-C and Lipid Changes
1 Yr Mean
LDL-C
TC
TG
HDL
hsCRP
Simva
69.9
145.1
137.1
48.1
3.8
EZ/Simva
53.2
125.8
120.4
48.7
3.3
Δ in mg/dL
-16.7
-19.3
-16.7
+0.6
-0.5
Median Time avg
69.5 vs. 53.7 mg/dL
Primary Endpoint — ITT
Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring
rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke
HR 0.936 CI (0.887, 0.988)
p=0.016
Simva — 34.7%
2742 events
NNT= 50
EZ/Simva — 32.7%
2572 events
7-year event rates
Safety — ITT
No statistically significant differences in cancer or muscleor gallbladder-related events
Simva
n=9077
%
EZ/Simva
n=9067
%
p
ALT and/or AST≥3x ULN
2.3
2.5
0.43
Cholecystectomy
1.5
1.5
0.96
Gallbladder-related AEs
3.5
3.1
0.10
Rhabdomyolysis*
0.2
0.1
0.37
Myopathy*
0.1
0.2
0.32
Rhabdo, myopathy, myalgia with CK elevation*
0.6
0.6
0.64
Cancer* (7-yr KM %)
10.2
10.2
0.57
* Adjudicated by Clinical Events Committee
% = n/N for the trial duration
ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ
ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ (4)
5. OI ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PSCK9 ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ Η
ΕΖΕΤΙΜΙΒΕ
• ΣΕ ΠΟΙΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ;;: FH/STATIN INTOLERANCE / VERY HIGH RISK
(CHD) PATIENTS WITH SEVERE HYPERCHOLESTEROLEMIA
• ΚΟΣΤΟΣ;;;
• ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΑΣΦΑΛΕΙΑ;;: ΜΕΛΕΤΕΣ ΦΑΣΗΣ ΙΙΙ ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΑΝ ΤΗΝ
ΑΣΦΑΛΕΙΑ
Hepatic LDLRs Play a Central Role in
Cholesterol Homeostasis
LDL
1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci 1979;76:3330-3337.
2. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498.
3. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547.
Recycling of LDLRs Enables Efficient
Clearance of LDL-C Particles
1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337.
2. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547.
3. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.
PCSK9
Ένζυμο που συνδέεται με τους LDL υποδοχείς και
αυξάνει την αποδόμηση τους
Γλυκοπρωτεϊνη (692 αμινοξέα) που ανήκει στην
οικογένεια των πρωτεασών της σερίνης που
ονομάζονται proprotein convertase (PC)
Το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη βρίσκεται
στο χρωμόσωμα 1 (1P32)
Εκφράζεται σε πολλά όργανα-κυρίως όμως στο
ήπαρ
PCSK9
Σύνδεση με τους LDL
υποδοχείς
Σύμπλοκο PCSK9 / LDLR
Αποδόμηση στα λυσοσώματα
 LDL-R
 LDL CHOL
PCSK9 Regulates the Surface Expression of
LDLRs by Targeting for Lysosomal Degradation
1. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498.
2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177.
3. Zhang DW, et al. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612.
Genetic Variants of PCSK9 Demonstrate Its
Importance in Regulating LDL Levels
PCSK9 Gain of Function = Less LDLRs
PCSK9 Loss of Function = More LDLRs
Gain-of-Function Mutations in PCSK9 Cause
Autosomal-Dominant Hypercholesterolemia* (ADH)
PCSK9 Variant
Population
Clinical Characteristics
Premature CHD
D374Y
British, Norwegian families,
1 Utah family
Tendon xanthomas
Severe hypercholesterolemia
•
S127R
French, South African,
Norwegian families
Tendon xanthomas; CHD, early MI,
stroke
R215H
Norwegian family
Brother died at 31 from MI; strong
family history of CVD
Associated with:
 PCSK9   LDL-R   LDL CHOL   CHD
–
High serum LDL-C2
–
Premature CHD and MI2
–
In vitro testing in many identified mutations show decreased levels of LDLRs3
1. Abifadel M, et al. Hum Gen. 2009;30:520-529.
2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177.
3. Cameron J, et al. Hum Mol Genet. 2006;15:1551-1558.
*For a full list of ADH mutations, please see refer to Abifadel reference.
Loss-of-Function Mutations in PCSK9 Are
Associated With Decreased LDL-C and CHD Risk
PCSK9 Variant
Population
LDL-C
CHD Risk
R46L
ARIC, DHS
↓ 15%1
↓ 47%1
Y142X or C679X
ARIC, DHS
↓ 28%-40%1,2
↓ 88%1
CGPS
↓ 11%3
↓ 46%3
R46L
•
Heterozygous LOF mutations found in 1% to 3% of population1
•
Associated with
•
•
 PCSK9  LDL-R LDL CHOL CHD
–
Lower serum
–
Lower incidence of coronary heart disease1
LDL-C1
PCSK9 null individual identified (compound heterozygote for two inactivating
mutations)
–
No detectable circulating PCSK9 with strikingly low LDL-C (14 mg/dL)4
–
Healthy and fertile college graduate in apparent good health4
Inhibiting LDLR/PCSK9 interaction may lower plasma LDL-C levels5
LOF = loss of function.
1. Cohen JC, et al. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272.
2. Cohen J, et al. Nat Genet. 2005;37:161-165.
3. Benn M, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2833-2842.
4. Zhao et al. Am Journal of Hum Gen. 2006;79:514-534.
5. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547.
ΣΤΑΤΙΝΕΣ
 ενδοκυττάριας σύνθεσης χοληστερόλης
 δραστηριότητας
των LDL
υποδοχέων
 καταβολισμού
των LDL
 LDL CHOL
Μείωση της
δυνατότητας των
στατινών να
μειώσουν τα
επίπεδα της
LDL CHOL
 έκφρασης της PCSK9
 αποδόμησης των LDL
υποδοχέων στα
λυσοσώματα
 LDL υποδοχέων
 LDL CHOL
LDLR and PCSK9 Expression Are Both Upregulated
When Intercellular Cholesterol Levels Are Low
*[SREBP] = sterol regulatory element-binding protein.
1. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.
2. Dubuc G, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1454-1459.
Οι στατίνες επιτυγχάνουν το στόχο της
υπολιπιδαιμικής αγωγής σε ένα σχετικά
μικρό ποσοστό ασθενών υψηλού κινδύνου
(+FH) –ανάγκη χορήγησης υψηλών δόσεων
–δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες
τους
ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΤΩΝ ΣΤΟΧΩΝ
ΤΗΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ
Ανάγκη χορήγησης υποχοληστερολαιμικών
φαρμάκων με διαφορετικό μηχανισμό δράσης
Blockade of PCSK9/LDLR Interaction May
Lower LDL Levels
1. Chan JC, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820-9825.
AMG 145-GRC-AMG-447-2012- October-NP
PCSK9 INHIBITORS
Μονοκλωνικά αντισώματα που εμποδίζουν την
αλληλεπίδραση
της
PCSK9
(proprotein
convertase subtilisin/kexin 9) με τον LDL
υποδοχέα
ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΤΩΝ ΣΤΟΧΩΝ
ΤΗΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ
PCSK9 inhibitors
+
ΣΤΑΤΙΝΗ
ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ
ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ (5)
OI ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PSCK9 :
EVOLΟCUMAB/ALIROCUMAB
ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΚΑΤΑ ΤΗΣ PCSK9
Ασθενείς υπό αγωγή με ATORVA (10 ή 80mg/d) ή
συνδυασμό ATORVA (80mg/d) + ezetimibe (10mg/d)
Evolocumab vs placebo
(420mg/4 εβδομάδες), n=901
 LDL CHOL κατά 57%, p<0.001
Ανεπιθύμητες ενέργειες: ρινοφαρυγγίτιδα, οσφυαλγία,
γριπώδης συνδρομή
N Engl J Med 2014;370: 1809-1819
EVOLOCUMAB (120mg/2w ή 420mg/4w) ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ
ΜΕ ΕΤΕΡΟΖΥΓΗ FH:
Η ΜΕΛΕΤΗ RUTHERFΟRD-2
n=331
 LDL CHOL: KATA 59.2% KAI 61.3%
LANCET 2014, OCT 1 [EPUB AHEAD OF PRINT]
Alirocumab Significantly Reduced LDL-C from Baseline
to Week 24 versus Placebo
Primary Endpoint: Percent Change from Baseline to Week 24 in LDL-C
LS mean (SE) % change from baseline
to Week 24
All patients on background max-tolerated statin ±other lipid-lowering therapy
38
FH I
N=322
N=163
43.4%
had dose
increase at W12
LS mean
difference (SE)
vs. placebo:
Intent-to-treat (ITT) Analysis
−57.9% (2.7)
P<0.0001
Alirocumab
FH II
N=166
Placebo
N=81
38.6%
had dose
increase at W12
−51.4% (3.4)
P<0.0001
Alirocumab Maintained Consistent LDL-C Reductions
Over 52 Weeks
Achieved LDL-C Over Time on Background of Maximally-Tolerated Statin ±Other LLT
FH I
FH I
Alirocumab:
FH II
LDL-C, LS mean (SE), mmol/L
4.0 mmol/L
4.0 mmol/L
3.7 mmol/L
3.5 mmol/L
1.8 mmol/L
1.8 mmol/L
Dose ↑ if LDL-C >70 mg/dL at W8
39
FH II
Week
1.9 mmol/L
1.7 mmol/L
Intent-to-treat (ITT) Analysis
LLT = lipid-lowering therapy
mg/dL
Placebo:
ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ
ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ (6)
6. OI ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ MTP : ΛΟΜΙΤΑΠΙΔΗ
ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΟΜΟΖΥΓΗΣ FH
Mean % Change in TC, LDL-C, and Apo B Through the Efficacy Phase
(ITT, LOCF)
Efficacy Phase
Mean Change from Baseline (%)
LOPITAPIDE ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΟΜΟΖΥΓΗ FH
40%
Reduction
Study Week
Rader DJ. J Clin Lipid. 2012:6(3): 282-3; Data on File, Aegerion Pharmaceuticals
42
Treatment-emergent adverse events
System organ class
preferred term
Efficacy phase
26 weeks
Safety phase
>26–78 weeks
n
%
n
%
At least one adverse event
27
93
21
91
Gastrointestinal disorders
27
93
17
74
Infections and infestations
15
52
10
44
Investigations (e.g. weight loss, lab abnormalities)
13
45
5
22
General disorders and administrative site conditions
(e.g. fatigue, malaise)
8
28
7
30
Musculoskeletal and connective tissue disorders
8
28
5
22
Injury, poisoning, and procedural complications
(e.g. skin lacerations)
7
24
5
22
Nervous system disorders
6
21
3
13
Cardiac disorders
5
17
2
9
Hepatobiliary disorders
1
3
2
9
Rader DJ. J Clin Lipid. 2012:6:282–3; Data on File, Aegerion Pharmaceuticals
43
LOJUXTA, Aegerion Pharmaceuticals
44