ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΗΝ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ: ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ-ΥΠΟΣΧΕΣΕΙΣ ΜΩΥΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ (1) 1. ΠΙΤΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗ (1,2,4mg) • ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΣΤΑΤΙΝΗ • ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΗDL CHOL • ΟΧΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ • ΕΥΝΟΪΚΗ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ (2) 2. ΕΤΟΙΜΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΠΡΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ (40mg) ME ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ (160mg) [PRAVAFENIX] 3. ΕΤΟΙΜΟΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΣΙΜΒΑΣΤΑΤΙΝΗΣ (20-40mg) ΜΕ ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ (145mg) [CHOLIB] ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ME ΑΘΗΡΩΓΟΝΟ ΜΙΚΤΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ ΥΠΟ ΑΓΩΓΗ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ ΠΟΥ ΕΜΦΑΝΙΖΟΥΝ TRG ή / ΚΑΙ HDL CHOL • ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ • ΥΠΕΡΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΑΙΜΙΑ/ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ HDL CHOL: ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ • ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ ΚΑΙ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΜΙΚΡΟ ΚΑΙ ΜΑΚΡΟΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ ΤΟΥ ΔΙΑΒΗΤΗ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ Lancet 2014; 384: 626–635 Observational associations between raised concentrations of triglycerides, and CV disease and all-cause mortality, in the Copenhagen City Heart Study and Copenhagen General Population Study combined (left and middle sections) and in the Emerging Risk Factors Collaboration (right section) Data adjusted for age, sex and trial group Ο συνδυασμός φαινοφιμπράτης – σιμβαστατίνης αύξησε την καρδιαγγειακή προστασία σε ασθενείς με ΣΔτ2 με αυξημένα επίπεδα ΤG και χαμηλά επίπεδα HDL-C Επίδραση της θεραπείας στα κύρια ΚΑ συμβάματα σε ασθενείς με ΣΔτ2, TG ≥204 mg/dL και HDL-C ≤34 mg/dL (κύριο καταληκτικό σημείο, προκαθορισμένη υποομάδα)1 18 Ποσοστό με συμβάν (%) 16 17,32% -31% p=0,03 14 12 12,37% 10 Απαιτούμενος αριθμός προς θεραπεία (NNT) για 5 έτη ώστε να προληφθεί ένα καρδιαγγειακό συμβάν 8 6 20 4 NNT: number needed to treat 2 Λόγος κινδύνου 0.69, 95% CI 0.49-0.972 0 Σιμβαστατίνη 1. 2. Σιμβαστατίνη + Lipidil Ginsberg HN et al. N Engl J Med. 2010;362(17):1563-74 Cholib® Summary of Product Characteristics. Abbott Laboratories, 2013. FenoTrainer May 2013 Company Confidential © 2013 Abbott 6 FOR INTERNAL USE ONLY ** Fibrates: Benefits in atherogenic dyslipidaemia Reduction of coronary events in atherogenic dyslipidaemia Atherogenic dyslipidaemia Others 35% 4726 Pts with atherogenic dyslipidaemia (defined by ACCORD-LIPID criteria) Sacks et al. N Engl J Med 2010;363:692 ACCORD-EYE Lipid Arm Fenofibrate significantly reduced the rate of progression of diabetic retinopathy* by 40% Primary outcome 12 Rates of progression of diabetic retinopathy (%) 10.2% 10 8 ARR = 3.7% NNT = 27 -40% p=0.006 6.5% OR 0.60 95% CI 0.42-0.87 6 4 2 0 Simvastatin + placebo Simvastatin + fenofibrate * 3 step or more progression on the ETDRS scale or development of diabetic retinopathy necessitating laser photocoagulation or vitrectomy The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med June 29, 2010. epub. Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163 Αλγόριθμος φαρμακευτικής θεραπευτικής προσέγγισης ασθενών με δυσλιπιδαιμία ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ* ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΤΙΤΛΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ*** ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ + ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ ΣΤΑΤΙΝΗ** ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ HDL CHOL CHOL ΥΨΗΛΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΧΑΜΗΛΗ HDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ + ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ ΣΤΑΤΙΝΗ + ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΣΤΑΤΙΝΗ + ΚΟΛΕΣΕΒΕΛΑΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL, ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ HDL CHOL ΜΕΓΙΣΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΟΦΕΛΟΣ *Αν τριγλυκερίδια νηστείας >500 mg/dL συνιστάται η άμεση χορήγηση μίας φιμπράτης ή/και ω-3 λιπαρών οξέων **Για την επίτευξη του στόχου της αγωγής συνιστάται η χορήγηση μιας στατίνης σε δόση που αναμένεται να επιτύχει το στόχο της θεραπείας ***Κάθε διπλασιασμός της δόσης μίας στατίνης οδηγεί σε 6% περαιτέρω ελάττωση της LDL CHOL ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ (3) 4. ΕΖΕΤΙΜΙΒΕ KAI ETOIMOI ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΜΕ SIMVA (INEGΥ): LDL CHOL ΚΑΤΑ 44-58% ΜΕ ΑΤΟRVA (ATROZET): LDL CHOL ΚΑΤΑ 50-65% LOWER IS BETTER EVEN LOWER WITH EZETIMIBE IS EVEN BETTER • H EZETIMIBE ΜΕΙΩΝΕΙ ΤΑ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ • Η ΕΖΕΤΙΜΙΒΕ ΚΑΙ Η ΕΠΙΘΕΤΙΚΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL CHOL (50mg/dl) ΕΙΝΑΙ ΑΣΦΑΛΗ • Η ΜΕΛΕΤΗ ΙΜΡROVE-IT Study Design Patients stabilized post ACS ≤ 10 days: LDL-C 50–125*mg/dL (or 50–100**mg/dL if prior lipid-lowering Rx) N=18,144 *3.2mM **2.6mM Standard Medical & Interventional Therapy Simvastatin 40 mg Uptitrated to Simva 80 mg if LDL-C > 79 (adapted per FDA label 2011) Ezetimibe / Simvastatin 10 / 40 mg Follow-up Visit Day 30, every 4 months 90% power to detect ~9% difference Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events) Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA, coronary revascularization (≥ 30 days after randomization), or stroke Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12 LDL-C and Lipid Changes 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hsCRP Simva 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8 EZ/Simva 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3 Δ in mg/dL -16.7 -19.3 -16.7 +0.6 -0.5 Median Time avg 69.5 vs. 53.7 mg/dL Primary Endpoint — ITT Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva — 34.7% 2742 events NNT= 50 EZ/Simva — 32.7% 2572 events 7-year event rates Safety — ITT No statistically significant differences in cancer or muscleor gallbladder-related events Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 % p ALT and/or AST≥3x ULN 2.3 2.5 0.43 Cholecystectomy 1.5 1.5 0.96 Gallbladder-related AEs 3.5 3.1 0.10 Rhabdomyolysis* 0.2 0.1 0.37 Myopathy* 0.1 0.2 0.32 Rhabdo, myopathy, myalgia with CK elevation* 0.6 0.6 0.64 Cancer* (7-yr KM %) 10.2 10.2 0.57 * Adjudicated by Clinical Events Committee % = n/N for the trial duration ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ (4) 5. OI ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PSCK9 ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ Η ΕΖΕΤΙΜΙΒΕ • ΣΕ ΠΟΙΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ;;: FH/STATIN INTOLERANCE / VERY HIGH RISK (CHD) PATIENTS WITH SEVERE HYPERCHOLESTEROLEMIA • ΚΟΣΤΟΣ;;; • ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΑΣΦΑΛΕΙΑ;;: ΜΕΛΕΤΕΣ ΦΑΣΗΣ ΙΙΙ ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΑΝ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΕΙΑ Hepatic LDLRs Play a Central Role in Cholesterol Homeostasis LDL 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci 1979;76:3330-3337. 2. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. 3. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. Recycling of LDLRs Enables Efficient Clearance of LDL-C Particles 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. 2. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. 3. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438. PCSK9 Ένζυμο που συνδέεται με τους LDL υποδοχείς και αυξάνει την αποδόμηση τους Γλυκοπρωτεϊνη (692 αμινοξέα) που ανήκει στην οικογένεια των πρωτεασών της σερίνης που ονομάζονται proprotein convertase (PC) Το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1 (1P32) Εκφράζεται σε πολλά όργανα-κυρίως όμως στο ήπαρ PCSK9 Σύνδεση με τους LDL υποδοχείς Σύμπλοκο PCSK9 / LDLR Αποδόμηση στα λυσοσώματα LDL-R LDL CHOL PCSK9 Regulates the Surface Expression of LDLRs by Targeting for Lysosomal Degradation 1. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. 2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. 3. Zhang DW, et al. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612. Genetic Variants of PCSK9 Demonstrate Its Importance in Regulating LDL Levels PCSK9 Gain of Function = Less LDLRs PCSK9 Loss of Function = More LDLRs Gain-of-Function Mutations in PCSK9 Cause Autosomal-Dominant Hypercholesterolemia* (ADH) PCSK9 Variant Population Clinical Characteristics Premature CHD D374Y British, Norwegian families, 1 Utah family Tendon xanthomas Severe hypercholesterolemia • S127R French, South African, Norwegian families Tendon xanthomas; CHD, early MI, stroke R215H Norwegian family Brother died at 31 from MI; strong family history of CVD Associated with: PCSK9 LDL-R LDL CHOL CHD – High serum LDL-C2 – Premature CHD and MI2 – In vitro testing in many identified mutations show decreased levels of LDLRs3 1. Abifadel M, et al. Hum Gen. 2009;30:520-529. 2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. 3. Cameron J, et al. Hum Mol Genet. 2006;15:1551-1558. *For a full list of ADH mutations, please see refer to Abifadel reference. Loss-of-Function Mutations in PCSK9 Are Associated With Decreased LDL-C and CHD Risk PCSK9 Variant Population LDL-C CHD Risk R46L ARIC, DHS ↓ 15%1 ↓ 47%1 Y142X or C679X ARIC, DHS ↓ 28%-40%1,2 ↓ 88%1 CGPS ↓ 11%3 ↓ 46%3 R46L • Heterozygous LOF mutations found in 1% to 3% of population1 • Associated with • • PCSK9 LDL-R LDL CHOL CHD – Lower serum – Lower incidence of coronary heart disease1 LDL-C1 PCSK9 null individual identified (compound heterozygote for two inactivating mutations) – No detectable circulating PCSK9 with strikingly low LDL-C (14 mg/dL)4 – Healthy and fertile college graduate in apparent good health4 Inhibiting LDLR/PCSK9 interaction may lower plasma LDL-C levels5 LOF = loss of function. 1. Cohen JC, et al. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272. 2. Cohen J, et al. Nat Genet. 2005;37:161-165. 3. Benn M, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2833-2842. 4. Zhao et al. Am Journal of Hum Gen. 2006;79:514-534. 5. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. ΣΤΑΤΙΝΕΣ ενδοκυττάριας σύνθεσης χοληστερόλης δραστηριότητας των LDL υποδοχέων καταβολισμού των LDL LDL CHOL Μείωση της δυνατότητας των στατινών να μειώσουν τα επίπεδα της LDL CHOL έκφρασης της PCSK9 αποδόμησης των LDL υποδοχέων στα λυσοσώματα LDL υποδοχέων LDL CHOL LDLR and PCSK9 Expression Are Both Upregulated When Intercellular Cholesterol Levels Are Low *[SREBP] = sterol regulatory element-binding protein. 1. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438. 2. Dubuc G, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1454-1459. Οι στατίνες επιτυγχάνουν το στόχο της υπολιπιδαιμικής αγωγής σε ένα σχετικά μικρό ποσοστό ασθενών υψηλού κινδύνου (+FH) –ανάγκη χορήγησης υψηλών δόσεων –δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες τους ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΤΩΝ ΣΤΟΧΩΝ ΤΗΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Ανάγκη χορήγησης υποχοληστερολαιμικών φαρμάκων με διαφορετικό μηχανισμό δράσης Blockade of PCSK9/LDLR Interaction May Lower LDL Levels 1. Chan JC, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820-9825. AMG 145-GRC-AMG-447-2012- October-NP PCSK9 INHIBITORS Μονοκλωνικά αντισώματα που εμποδίζουν την αλληλεπίδραση της PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9) με τον LDL υποδοχέα ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΤΩΝ ΣΤΟΧΩΝ ΤΗΣ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ PCSK9 inhibitors + ΣΤΑΤΙΝΗ ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ (5) OI ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PSCK9 : EVOLΟCUMAB/ALIROCUMAB ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΚΑΤΑ ΤΗΣ PCSK9 Ασθενείς υπό αγωγή με ATORVA (10 ή 80mg/d) ή συνδυασμό ATORVA (80mg/d) + ezetimibe (10mg/d) Evolocumab vs placebo (420mg/4 εβδομάδες), n=901 LDL CHOL κατά 57%, p<0.001 Ανεπιθύμητες ενέργειες: ρινοφαρυγγίτιδα, οσφυαλγία, γριπώδης συνδρομή N Engl J Med 2014;370: 1809-1819 EVOLOCUMAB (120mg/2w ή 420mg/4w) ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΕΤΕΡΟΖΥΓΗ FH: Η ΜΕΛΕΤΗ RUTHERFΟRD-2 n=331 LDL CHOL: KATA 59.2% KAI 61.3% LANCET 2014, OCT 1 [EPUB AHEAD OF PRINT] Alirocumab Significantly Reduced LDL-C from Baseline to Week 24 versus Placebo Primary Endpoint: Percent Change from Baseline to Week 24 in LDL-C LS mean (SE) % change from baseline to Week 24 All patients on background max-tolerated statin ±other lipid-lowering therapy 38 FH I N=322 N=163 43.4% had dose increase at W12 LS mean difference (SE) vs. placebo: Intent-to-treat (ITT) Analysis −57.9% (2.7) P<0.0001 Alirocumab FH II N=166 Placebo N=81 38.6% had dose increase at W12 −51.4% (3.4) P<0.0001 Alirocumab Maintained Consistent LDL-C Reductions Over 52 Weeks Achieved LDL-C Over Time on Background of Maximally-Tolerated Statin ±Other LLT FH I FH I Alirocumab: FH II LDL-C, LS mean (SE), mmol/L 4.0 mmol/L 4.0 mmol/L 3.7 mmol/L 3.5 mmol/L 1.8 mmol/L 1.8 mmol/L Dose ↑ if LDL-C >70 mg/dL at W8 39 FH II Week 1.9 mmol/L 1.7 mmol/L Intent-to-treat (ITT) Analysis LLT = lipid-lowering therapy mg/dL Placebo: ΝΕΩΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ (6) 6. OI ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ MTP : ΛΟΜΙΤΑΠΙΔΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΟΜΟΖΥΓΗΣ FH Mean % Change in TC, LDL-C, and Apo B Through the Efficacy Phase (ITT, LOCF) Efficacy Phase Mean Change from Baseline (%) LOPITAPIDE ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΟΜΟΖΥΓΗ FH 40% Reduction Study Week Rader DJ. J Clin Lipid. 2012:6(3): 282-3; Data on File, Aegerion Pharmaceuticals 42 Treatment-emergent adverse events System organ class preferred term Efficacy phase 26 weeks Safety phase >26–78 weeks n % n % At least one adverse event 27 93 21 91 Gastrointestinal disorders 27 93 17 74 Infections and infestations 15 52 10 44 Investigations (e.g. weight loss, lab abnormalities) 13 45 5 22 General disorders and administrative site conditions (e.g. fatigue, malaise) 8 28 7 30 Musculoskeletal and connective tissue disorders 8 28 5 22 Injury, poisoning, and procedural complications (e.g. skin lacerations) 7 24 5 22 Nervous system disorders 6 21 3 13 Cardiac disorders 5 17 2 9 Hepatobiliary disorders 1 3 2 9 Rader DJ. J Clin Lipid. 2012:6:282–3; Data on File, Aegerion Pharmaceuticals 43 LOJUXTA, Aegerion Pharmaceuticals 44