PCSK9单克隆抗体
调脂药物新进展
中山大学附属第一医院
杜志民
Circulation 2011最新公布了由世界银行赞助的
“WHO疾病负担项目”结果（包括192个国家）
。
• 中国的脑卒中死亡率
高居世界前列
• 冠心病死亡率尽管不
如俄罗斯等国家高
• 但根据预测，20102030中国CVD事件将
发生>50%的增长
• 中国和印度两个国家
，随着经济的发展，
都将面临心脑血管病
防治的严峻挑战。
Circulation July 19,2011 124:314-323.
人口老龄化进一步促进心脑血管病加剧
 中国人口在持续增长，老年人口增长速度更快。
 生活水平的提高，期望寿命不断提升
 2011年以后的30年里，中国人口老龄化将呈现加速发展态势，60岁及以上人
口占比将年均增长16.55%，2040年60岁及以上人口占比将达28%左右。到
2050年，60岁及以上老人占比将超过30%，社会进入深度老龄化阶段。
数据来源：2011年中国卫生统计提要
他汀霸主地位的
挑战新星PCSK9单克隆抗体
REG727：
• ]E. A. Stein, S. Mellis, G. D. Yancopouloset al.
Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol.
N Engl J Med,2012,366(12):1108-1118
AMG145
• ]E. A. Stein, D. Gipe, J. Bergeronet al.
Effect of a monoclonal antibody to PCSK9, to reduce LDL phase 2
randomised controlled trial.
Lancet,2012,380(9836):29-36
PCSK9单克隆抗体
• 背景: PCSK9单抗已引发的轰动
• 单克隆抗体
• PCSK9
• PCSK9抑制剂
• REGN727和AMG145的临床研究
CNN：A battle is officially on to produce the first drug
in a new class of cholesterol lowering medications
The race for the next big
cholesterol fighting drug
March 26th, 2012 05:42 PM ET
NEJM 2012
Brautbar, A. & Ballantyne, C. M. (2011) Pharmacological strategies for lowering LDL
cholesterol: statins and beyond Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2011.2
Received 21 June 2010 15:37 UTC;
Posted 21 June 2010…………
···p27
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | JANUARY 2012
PCSK9单克隆抗体
• 背景
• 单克隆抗体
• PCSK9
• PCSK9抑制剂
• REGN727和AMG145的临床研究
单克隆抗体
（Monoclonal Antibody，McAb）
• 1975年Kohler和Milstein首先报道
• 每个B淋巴细胞有合成一种抗体的遗传基因
• 当机体受抗原刺激时，抗原分子上的决定簇激活
具有不同基因的B淋巴细胞
• 被激活的细胞分裂增殖形成相同的细胞，即克隆
• 培养只合成一种抗体的细胞，由单细胞分裂增殖
而形成细胞群，即单克隆细胞群
• 单克隆细胞所合成的抗体即为单克隆抗体
单克隆抗体的特点
单克隆抗体即单个B淋巴细胞克隆分泌的抗体：
•人类生物来源
•理化性状高度均一
•生物活性单纯
•与抗原结合的特异性强
•便于人为处理和质量控制
单克隆抗体的临床应用
• 类克（inflimab）、益赛普
–
–
–
–
风湿科：
肿瘤：
消化：
血液：
PCSK9单克隆抗体
• 背景
• 单克隆抗体
• PCSK9
• PCSK9抑制剂
• REGN727AMG145的和临床研究
PCSK9的发现
• 2003年
• 法国学者Abifadel等
• 首次报道前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9
Proprotein Convertase SubstilisinKexin Type 9）
基因突变引起常染色体显性高胆固醇血症
（Autosomal Dominant Hypercholesterolemia，ADH）
M. Abifadel, M. Varret, J. P. Rabeset al.
Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia.
NATURE GENETICS,2003,34(2):154-156
PCSK9基因突变
• PCSK9 基因突变分为功能获得 (错义突变)和功能缺失(
无义突变)两种类型。
• 功能获得型突变体增强 PCSK9 对 LDLR 的降解，升高
血浆LDL 水平
• 功能缺失型突变发生率较高, LDL-c 水平低 (降低 28%–
40%),甚至早在儿童期即可发现。社区动脉硬化风险研
究(Atherosclerosis Risk In Communities,ARIC)结果显示
显著降低冠心病风险(降低 47%–88%)
N Engl J Med, 2006,354(12):1264-1272
PCSK9的作用
• PCSK9是一种结合于LDL受体的丝氨酸蛋白
酶，能促使其降解并提高LDL胆固醇水平
• PCSK9通过介导肝细胞LDL受体的降解，减
少LDLR对血浆LDL-C的摄取，导致血浆
LDL-C水平增高
• 抑制PCSK9，有可能降低血清LDL水平，改
变动脉粥样硬化的发生发展过程
LDL Receptor Function and Life Cycle
For illustration purposes only
CONFIDENTIAL – NOT FOR PROMOTIONAL USE – DO NOT COPY OR DISTRIBUTE
The Role of PCSK9 in the Regulation
of LDL Receptor Expression
For illustration purposes only
CONFIDENTIAL – NOT FOR PROMOTIONAL USE – DO NOT COPY OR DISTRIBUTE
Impact of an PCSK9 mAb
on LDL Receptor Expression
For illustration purposes only
PCSK9单克隆抗体
• 背景
• 单克隆抗体
• PCSK9
• PCSK9抑制剂
• REGN727和AMG145的临床研究
PCSK9抑制剂
• 核酸水平：反义寡核苷酸类（antisense
oligonucleotide，ASO）
• 蛋白水平：PCSK9蛋白的直接抑制物，
包括小分子或多肽抑制物、抗体等
• 在内质网中阻断自身裂变
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 11 | JANUARY 2012
PCSK9与他汀类药物的关系
• 他汀是 HMG-CoA 还原酶竞争性抑制剂
– 通过抑制胆固醇合成,降低血浆LDL-C 水平
– 同时激活SREBP-2 上调肝细胞LDLR 的表
达
– 激活SREBP-2的同时,又增加PCSK9 的表达
PCSK9单克隆抗体
• 背景
• PCSK9
• PCSK9抑制剂
• PCSK9单克隆抗体
• REGN727和AMG145的临床研究
REGN 727Ⅰ期临床试验
发表杂志
受试对象
试验组
结果
0.3-1.0-3.0-6.012.0mg/kg， IV单次给
药
降低LDL-c约
28%~65%
32例健康志愿者
0.3-1.0-3.0-6.0mg/kg
SC单次给药
降低LDL-c约
33%~46%
21例ATV治疗的FH患者
（LDL-c ＞2.59 mmol/L
150-100-50mg
SC 第1,29,43天给药
30例ATV治疗的非FH患者
（LDL-c ＞2.59 mmol/L
150-100-50mg
SC 第1,29,43天给药
N Engl J Med，2012，40例健康志愿者
366（12）：11081118
10例饮食调节的非FH患者 150-100-50mg
（LDL-c＞3.36 mmol/L，） SC 第1,29,43天给药
降低LDL-c约
39%~61%
REGN 727Ⅱ、III期临床试验
发表杂志
受试对象
试验组
结果
J Am Coll
183例稳定ATV治疗
Cardiol，2012， （LDL-c
≥2.59 mmol/L
59（25）：
2344-2353
50，100，150mg
SC Q2W×6；
200，300mg
SC Q4W×3
降低LDL-c约
40%~72%，呈剂
量和用药频率依赖
性
Lancet，2012， 77例稳定他汀治疗
380（9836）： 的杂合性FH患者
29-36
LDL-c
≥2.6 mmol/L
150mg SC Q2W×6
；150，200，
300mg
SC Q4W×3
降低LDL-c 约
29%~68%
AMG 145Ⅰ、II期临床试验
发表杂志
受试对象
试验组
结果
Circulation 2011， 健康志愿者
124 (Suppl)，：
（56例）
A10701
5个SC队列，2个
IV队列（剂量不
详）
降低LDL-c最高
达64%
JACC 2012，59
(13, Suppl)，：
E1379
SC Q2W×3；
SC Q4W×2（剂
量不详）
降低LDL-c最高
达75%
LAPLACE-TIMI
57 Trial:
This study has
been completed
51例稳定他汀治
疗LDL-c
1.8~5.2mmol/L
631
Clin Cardiol，
2012，35（7）： Hypercholesterole
385-391
mic Subjects
NEJM：PCSK9单克隆抗体
治疗高胆固醇血症效果显著
• 健康志愿者中进行的两项随机，安慰剂对照REGN727单剂量上升
治疗试验
– 40例受试者分别接受静脉注射
– 32例受试者皮下注射治疗。
• 高胆固醇血症志愿者中进行的两项随机，安慰剂对照REGN727多
剂量治疗研究
– 21例患者接受阿托伐他汀治疗的杂合性家族性高胆固醇血症
– 30例患者接受阿托伐他汀治疗的非家族性高胆固醇血症患者（LDL>100 mg/L
– 膳食修正独立治疗（10例患者）（LDL>130 mg/L）
• 剂量为50，100，150mg的REGN727在第1，29，43天给予皮下注
射治疗。
• 两项研究的主要结束指标为不良事件的发生率，次要结束指标为
REGN727对脂类水平的影响。
NEJM：PCSK9单克隆抗体
治疗高胆固醇血症效果显著
• 结果显示
– 在所有接受REGN727治疗的受试者中，没有一例因不良反应事件而
导致治疗中止
– 在所有患者中REGN727均显著地降低了LDL胆固醇水平
– 在多剂量研究REGN727与阿托伐他汀联合治疗中，
剂量
50mg
100mg
150mg
LDL水平
77.5 mg/dL
61.3 mg/dL
53.8 mg/dL
下降幅度
−39.2%
−53.7%
−61.0%
NEJM：PCSK9单克隆抗体
治疗高胆固醇血症效果显著
美国田纳西大学医学中心 Evan A. Stein
NEJM 2012年3月22日在线版
Lancet，2012，380（9836）：29-36
Changes in TG, HDL-C, and Apo AI from Baseline
to Week 12 by Treatment Group (mITT Population)
2
% Change from Baseline at Week 12
1
1LS
mean (SE)
(Q1-Q3)
2median
CONFIDENTIAL – NOT FOR PROMOTIONAL USE – DO NOT COPY OR DISTRIBUTE
1
结语
• LDLR摄取血浆LDL
• PCSK9降解LDLR
• PCSK9单克隆抗体抑制PCSK9
• 与他汀具有协调作用
• 每2－4周皮下一针，LDL下降25－75％
• 每年费用约4－5万元，相当于1－2支架
• 不能相比，但能期待全身性动脉粥样硬化的预
防与治疗效果达到新的水平