第六节 药物基因组学的原理与应用
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一. 药物基因组学的介绍
1. 药物基因组学的诞生和发展
（1）诞生 早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导
致药物反应的个体差异，例如，红细胞中编码葡萄糖-6-磷酸脱氢
酶的基因发生变异，可使葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性降低引起抗疟
药的溶血作用等。70年代末，杰弗里提出基因组中每100个碱基
中就会有1个出现变异。80年代后期，这些差异被引进药物遗传
学，并首次阐明了细胞色素P450酶系中的CYP2D6的基因多态性
可以导致病人对药物的代谢出呈现快代谢和慢代谢两种不同的方
式。到20世纪末，由于分子生物学的发展、分子遗传学的发展和
人类基因组计划的顺利实施，人类基因的多态性不断被发现和证
实，人们认识到人体的许多基因都参与药物在体内的过程，药物
在体内的反应和代谢也涉及到多个基因的相互作用。基因多态性
导致了药物反应的多样性，并在药物遗传学基础上发展起来了药
物基因组学，人类开始从基因组水平研究药物反应的个体差异。
（2）. 药物基因组学的发展

目前，药物基因组学的发展就是将近几年在
研究人类基因组与功能基因组中发展的新技术
（如高通量扫描、生物芯片、高密度单核苷酸多
态性(SNP)、遗传图谱、生物信息学等）新知识，
融入到分子医学、药理学、毒理学等诸多领域，
并运用这些技术与知识从整个基因组层面系统地
去研究不同个体的基因差异与药物疗效的关系，
了解具有重要功能意义的和影响药物吸收、转运、
代谢、排泄的多态性基因，从而明确药理学作用
的分子机制以及各种疾病致病的遗传学机理，最
终达到指导临床合理用药、引导市场开发好药的
目的。
2．药物基因组学的概念、研究内容以及
研究任务
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（1）概念 药物基因组学（Pharmacogenomics）是一门
研究遗传因素与药物反应相互关系的学科，以提高药
物疗效、安全性以及指导临床合理用药为目标，来研
究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基
因特性，以及基因变异所导致的不同患者对相同药物
反应的差异，并在此基础上研制、寻找新的药物或新
的用药方法的科学。
基因多态性是指群体中正常个体的基因在相同位置
上存在差别(如单碱基对差别，或单基因、多基因以及
重复序列数目的差别)，这种差别出现的频率大于1%。
研究表明基因的多态性是造成药物反应个体差异的主
要原因。
（2）研究内容

药物基因组学是在整个基因组水平上研究遗
传因素对药物治疗效果的影响，它主要基于对基
因多态性(包括药物代谢酶、药物转运体、药物作
用靶点的基因多态性)和对已有蛋白质的结构和功
能的研究，来针对性地合成药物，抑制与疾病有
关的蛋白质。药物基因组学研究决定药物吸收的
基因发生突变后对药物疗效和安全性的影响，研
究等位基因多态性与药物反应多态性之间的内在
联系，从而改变传统的“一个药物适合所有人”
的观点，根据基因的特性为某个群体甚至个体选
择药物的种类和剂量，实现真正意义上的“个体
化用药”，提高药物的特异性、有效性，降低和
避免不良反应，节约医疗保险费用，降低研发成
本等。
（3）任务

药物基因组学的主要研究任务有以下四个
方面：一是根据基因组结构和传统药物的
作用靶点，确定新的药物的作用靶点，并
结合计算机辅助设计、组合化学及其他手
段进行新药高通量筛选；二是根据某些基
因多态性和表达谱的特异性改变其对药物
的敏感性，为个体化治疗提供依据；三是
根据与疾病相关的蛋白质的空间结构，寻
找药物的新作用靶点；四是进行药理作用
机制的研究。
3. 药物基因组学的研究步骤和方法

物基因组学的研究步骤一般是：首先明确药物作用机制，
确定与药物反应相关的基因产物(如受体或酶等)，而后确
定候选基因，并找出其多态性(如单核苷酸多态性)并确定
其功能和频率，最后通过临床试验，考察候选基因的变异
与药物反应间的联系。

药物基因组学主要应用基因组技术（如基因测序、统计遗
传学、基因表达分析等）来研究和开发药物；应用高效的
基因检测手段如聚合酶链反应(PCR)、凝胶电泳、荧光染
色高通量基因检测、等位基因特异性扩增等技术，来检测
一些与药物作用靶点或能影响药物作用、分布、排泄相关
的基因变异。DNA阵列技术、高通量筛选系统及生物信息
学等的发展，为药物基因组学研究提供了多种手段和思路。
药物基因组学研究的主要方法和技术
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
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（1）单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)
单核苷酸多态性是指同一位点的不同等位基因之间存在个
别单核苷酸的差异。SNP主要从2个方面可导致人类个体的多样
性：一是编码区SNP(cSNP)改变，使得基因表达产物中某些氨基
酸发生变化，从而影响蛋白质的功能；二是调节区SNP(rSNP)改
变，使得基因的表达和调控发生变化，基因表达的量发生变化。
SNPs的检测分析大多基于PCR技术，主要有两种研究平台：一
是以荧光探针为检测标记，二是运用质谱仪确定特异寡核苷酸
微小的质量变化来验证SNPs。SNPs具有高密度、信息量大、适
于自动化操作的特点。
（2）表型和基因型分析
基因型是指一个生物个体的全部遗传的组成，是不可见的，
只能通过遗传学分析来了解它。个体与个体之间的表型上存在
的差异，实际上反映了个体间基因型的差异。通过测定药物代
谢情况或临床结果可获得药物的代谢表型。基因型分析涉及
PCR、多重PCR、寡核苷酸连接分析、等位基因特异性扩增、质
谱分析、高密度芯片分析等一系列技术。
药物基因组学研究的主要方法和技术
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（3）连锁分析和关联分析
连锁分析 是用微卫星DNA对家系进行标记定型，根据家
系遗传信息中基因间的重组率计算出两基因间的染色体图距，
根据疾病的合适遗传模式进行参数和非参数分析。
关联分析 是在不相关人群中寻找与疾病或药物反应相关
的染色体区域。在常见的复杂性疾病中，由于每个效应基因的
贡献较小，因此该法比连锁分析更有应用价值。
（4）药物效应图谱
是利用患者微量DNA来预测他们对某种药物的反应。目前
该方法主要用于研究药物引起的罕见不良反应，并帮助医生确
定患者是否对该不良反应具有易感性。
（5）芯片技术
芯片主要是指DNA芯片和蛋白质芯片。在药物基因组研
究中应用较广泛的是DNA芯片，能高通量检测基因的表达，确
定患者基因组中出现的多态性。
二. 药物基因组学的应用


1．指导临床用药，实现个体化治疗
现代分子生物学、分子医学以及药物基因组等学科的发展，
使医学研究越来越趋向于个体化。通过对用药个体基因组多态
性及其对药物反应相关性的分析，可制定基于个体遗传学特征
之上的“个体化治疗”(Individualized therapies)。目前，应用的
方法是根据药物代谢动力学的原理，通过测定服药者体内的药
物浓度，计算出药动学参数，设计个体化给药方案。这一方法
对于血药浓度-药效一致的药物是可行的，但对于血药浓度-药效
不一致的药物，如何达到个体化给药，目前尚无可靠的方法。
药物基因组学是以与药物效应有关的基因为靶点，以基因多态
性和药物效应多样性为平台，研究遗传基因及基因变异对药动
学、药效学的影响，这就弥补了只根据血药浓度进行个体化给
药的不足。如今应用药物基因组学的研究结果指导临床安全用
药已经取得了比较理想的结果。
续上页
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目前，与药物反应相关的基因多态性研究主要集中在药
物代谢酶，其中对细胞色素P450家族和硫嘌呤甲基转移酶的
研究最深入。CYP2D6是第一个被发现存在药物氧化代谢遗
传多态性的CYP450酶，携带有CYP2D6无效等位基因突变纯
合子的人，对心血管药物（如司巴丁、异喹胍）、抗精神病
药物（三氟哌多、丙咪嗪）等高度敏感，药物的毒副作用可
能会增强。硫嘌呤甲基转移酶是治疗白血病药物6-巯基嘌呤
的药物代谢酶，其活性存在遗传多态性，缺乏硫嘌呤甲基转
移酶的患者使用标准剂量的6-巯基嘌呤，会出现严重甚至致
命的血液系统毒性[10,11]。

遗传多态性除可表现为药物代谢酶的多态性外，药物转
运体(影响药物的吸收、分布和排泄)的多态性以及药物作用
受体或靶点(如β-肾上腺素能受体)的多态性也会影响机体对
药物的反应。这些多态性导致了许多药物疗效和不良反应的
个体间差异
2．促进新药的研究与开发
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新药的发现(drug discovery)和开发(drug deveopment)通常是高
投入、高风险、长周期，一个新的化学药物从发现到进入市场需
花费10-12年的时间和5-7亿美元。但是利用药物基因组学可大大
加快新药的发现。髓样造血细胞抑制因子-1(MPIF-1)是世界上第
一个基因组药物。应用药物基因组学开发新药具有快速、高效的
优点，它根据不同的药物效应对基因分型，发现并克隆得到新的
基因，并借助疾病模型，研究基因和疾病的关系，确定有效靶点，
优化药物设计。
人类基因组学研究发现的大量新的基因（约5000-10000个），
可做为大量新的药物的作用靶点。在人基因组约3万个蛋白质编
码基因中，现有的药物仅作用于其中约500个基因。目前已有大
量资金投入到制药和生物技术工业中，以使用基因组知识发现新
的治疗靶点。药物作用靶点的多型性表明，在以开发新药为目的
的基因组筛选中，可以考虑DNA序列突变，这为开发以疾病为靶
点的新药提供了思路。
续上页

此外，药物基因组学可根据基因型选择有效的治疗群体，
从Ⅰ期临床试验开始，试验对象就被划分为不同的基因型，根
据试验数据和结果，在进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验时，就确切地知
道，这些药物适合哪些病人，或选择哪些病人作为试验对象，
避免不良反应的发生。重新评价原来一些证明“无效”或因不
良反应大而未获批准的药物。利用药物基因组学重新评价这些
证明“无效”或因不良反应大而未获批准的药物，利用基因芯
片技术将该药物应用于既安全又有效的那部分患者，而对不适
合的患者避免使用，则该药物可获得批准上市，从而避免巨大
资金浪费。如抗精神分裂症药物氯氮平，该药是作用于中枢神
经系统的抗精神病药物；在粒细胞缺乏症的药物效应基因被确
定后，极大地改善了其使用，除极少数敏感的病人不能服用外，
对于99%的病人来说都是一线治疗药物。
1. Defination
1. 药物基因组学（pharmacogenomics）是研
究基因序列的多态性与药物效应多样性之
间关系，即基因本身及其突变体与药物效
应相互关系的一门科学。
2.Application of genome science (genomics) to
the study of human variability in drug
response.
3.Study of genes responsible for the variability
in individual responses to drugs
Loose Definitions

Pharmacogenetics
Individual variation in drug metabolism and
distribution
 Single gene


Pharmacogenomics
Pharmacogenetics + variation among individuals
in drug targets and disease mechanism
 Multiple genes

2. The difference and relation of
pharmacogenetics and pharmacogenomics
Pharmacogenetics: Genetic basis of drug response from the perspective of inherited
traits and ethnic differences
 i) Differences in drug metabolism and transport (PK)
 ii) Differences in a drug receptor (PD)
Examples
 i) 5% of caucasian population has altered 2D6 isozyme of cytochrome P450, its
absence dissallows conversion of the prodrug of codiene to its active form.
 ii) 50% of asians have alcohol intolerance due to single point mutation in aldehyde
dehydrogenase leading to elevated acetaldehyde concentrations and the associated
adverse reaction (headache, facial flush).
Current pharmacy practice: Use family history, racial and ethnic background to identify
possible adverse drug response
Future pharmacy practice: Linkage of genetic tests (genetic markers) to prescribing
 i) Address safety concerns
 ii) Address benefit concerns
 iii) Current limitations with respect to widespread use

a) require high-throughput screening approaches (DNA chips)

b) robotic methods for sample preparation

c) cost-effectiveness
Pharmacogenomics
Non-inherited genetic traits that alter drug response or leads to
a disease state (i.e. point mutations or collection of mutations):
Identify trait using molecular means (PCR analysis, DNA chips).
 SNPs: single-nucleotide polymorphisms: Variation at a single
base that is found in at least 1% of the population.
i) SNP Consortium: Collaboration of pharmaceutical and
technology companies and academic researchers focused on
identifying SNPs. 1.8 million identified to date.
ii) Estimates of 10 million SNPs in the human genome including
non-coding regions. SNPs in non-coding regions may effect
expression levels etc.
iii) Important to validate a SNP in a significantly large, ethnically
diverse population to determine the allele (alternative forms of a
gene) population frequency.
iv) Focus on SNPs in regions that code for proteins, including
proteins that influence ADME (absorption, distribution,
metabolism and excretion).

3. The study areas of
Pharmacogenomics

3.1. Drug Metabolism and transport

Multiple companies working on
microarray analysis of cytochrome
p450s and drug transporters to be able
to predict drug metabolism in patients.
In general, pharmacogenomics and
pharmacogenetics will initially have
their largest impact on drug
metabolism rather than on drug targets.
3.2. Drug targets
Non-clinical approaches to assign function of interesting
genes identified based on SNPs or DNA chip based
genomic analysis.
i) Infer function based on homology with known genes (take
advantage of human genome information).
ii) Transgenic or knockout mice or cells (insert or remove an
unknown gene and monitor organism for changes in
function).
iii) interference RNA or antisense agents to suppress
expression of a protein associate with a particular gene
iv) Mutate unknown gene and monitor organism for changes
in function
v) Look at population of SNPs as a function of age: SNPs
that cause debilitating/fatal diseases will be observed in a
smaller percentage of the population as the population
ages. This is due to the individuals with those genes
having a higher probability of dying at an early age.
Polygenic and Drug Response
3.Pharmacogenomics of P-gp
Position and distribution of variated MDR1 gene (1)
Position and distribution of
variated MDR1 gene (2)
Pharmacogenomics of P-gp
The relationship of genotype and
phenotype
Fig. 3. Correlation of the
exon 26 SNP with MDR-1
expression. The MDRphenotype (expression and
activity) of 21 volunteers and
patients was determined by
Western blot analyses. Box
plot shows the distribution of
MDR-1 expression clustered
according to the MDR-1
genotype at the relevant exon
26 SNP
Hoffmeyer, S. et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 3473-3478
Plasma levels of digoxin after
rifampin induction of P-gp
Fig. 4. MDR-1 expression and PGP
in vivo activity after rifampin
induction. MDR-1 genotype in exon
26 and distribution of rifampininduced P-GP protein expression (A)
in the duodenum. (B) Distribution of
plasma levels of digoxin after rifampin
induction. The plasma levels of
digoxin area under the curve,
µg×h×L-1 (AUC) are inversely
proportional to P-GP activity in the
duodenum.
Hoffmeyer, S. et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 3473-3478
4. Genetic Variants of OATP1B1
N151S
C485F
R152K
D462G
E156G
P155T
G488A
N130D
D241N
I353T
V82A
L543W
Extracellular
L643F
Intracellular
D655G
F73L
N432D
V174A
P336R
Tirona et al., JBC 2001; Nozawa et al., JPET 2002; Nishizato et al., 2003;
Niemi et al., Pharmacogenetics 2004; Morimoto et al., Drug Metab Pharmacokinet 2004
E667G
Pravastatin as a Probe Drug to Study the Impact
of OATP1B1 Genetic Variation in Vivo
OATP
1B1
Blood
MRP2
Hepatocyte
Bile
Decreased Activity
“Normal” Activity
Enhanced Activity
• hydrophillic “statin”
• HMG-CoA reductase inhibitor
• not metabolized
• Clearance is uptake rate-limited
Time
SLCO1B1 and ABCB1
genotypes
OATP1B1 Genotype and Pravastatin
Pharmacokinetics In Vivo
Non-renal clearance:
*1b/*1b (n = 4)
*1b/*15 (n = 9)
*15/*15 (n = 1)
2.01 ± 0.42 L/ kg*h
1.11 ± 0.34 L/ kg*h
0.29 L/ kg*h
Nishizato et al., Clin Pharmacol Ther 2003
三. 药物基因组学的研究现状和前景

近年来，国外已出版多本药物基因组学研究专著或论文汇编，以
药物基因组学为报道核心的专业学术期刊，有1999年创刊的《药
物基因组学》(pharmacogenomics)；2001年创刊的《药物基因组学
杂志》(The Pharmacogenomics Journal)；2001年创刊的《美国药物
基因组学杂志》(American Journal of Pharmacogenomics)。 自1997
年金塞特（巴黎）柯伯特实验室成立专门研究药物基因组学的公
司后，现有几十家公司涉及此领域。全球范围内以药物基因组学
为依托的具有一定影响的企业多达100家。2003年5月，为推动药
物基因组学发展和实施药物治疗的个体化方案，日本文部科学者
资助由东京大学等9所大学、研究所和医疗机构共同参与建立
“个体化医疗”基因库，以便为未来患者提供个体化医疗奠定基
础。
What the future holds…？
The challenge of the future
1990s
2000s
Linkage studies
Beyond
Regulatory scrutiny
Sequencing
Candidate gene association studies
‘omics’ integration
Large scale SNP detection
Whole genome association studies
Pharmacogenetics
Personalized sequencing
Precision therapies
Pharmacogenomic diagnostics
思考题

1、何谓临床药物动力学？其研究目的是什么？

2、试从药物吸收、分布、代谢、排泄的角度分析老年人对药物代谢能
力的变化。

3、肝、肾疾患对药物代谢分别会产生哪些影响？

4、试述新药I期临床研究中人体药物动力学试验的设计要点。

5、何谓群体药物动力学？群体药动学参数可分为那几类？

6、何为药物基因组学？试述药物基因组学和遗传药理学的区别和联系。

7、试述药物基因组学研究对临床用药的意义。