คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Pornpan Koomanachai Division of Infectious diseases and Tropical Medicine Department of Medicine, Faculty of Medicine Siriraj Hospital . คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล ASU Inappropriate use of antibiotics ้ การใชยาอย่ างไม่เหมาะสม Increasing antimicrobial resistance ื้ ก่อโรคดือ เชอ ้ ยาเพิม ่ สูง Reduces the effectiveness of antimicrobial treatment ิ ธิผลในการรักษาลดลง ประสท Increased morbidity, mortality, and health care expenditure เพิม ่ อัตราตาย ความพิการ และ ค่าใชจ่้ าย A major threat to public health ปัญหาหล ักทางสาธารณสุข คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล ASU Antibiotics Commonly used in ambulatory care facility (ใชบ่้ อย) Antibiotics can be purchased without ื้ เองได ้) prescriptions (ซอ A systematic review and meta-analysis Antibiotic prescribing in primary care Prescribing an antibiotic in primary care for a respiratory or urinary infection develop bacterial resistance to that antibiotic Costelloe C et al.BMJ 2010;340:c2096 คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล ASU URI and acute diarrhea: common self-limiting ื้ ทางเดินหายใจสว่ นต ้นและท ้องร่วง (การติดเชอ เฉียบพลัน) The prevalence of group A streptococci (GAS) in adults with sore throat attending Siriraj Hospital 7.9% to 11.4% No compelling data on antibiotic treatment of patients with URI other than GAS are beneficial Asawapokee N et al. J Infect Dis Antimicrob Agents 1984; 3: 141-5 Treebupachatsakul P et al. J Med Assoc Thai 2006;89(8):1178-86 คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล ASU In healthy individuals with acute diarrhea almost always self-limited; หายได้เอง!!!! ้ ี ต ้องมีข ้อ Standard guidelines การใชยาต ้านจุลชพ ี้ าคัญ คือ บ่งชส empiric antibiotic therapy is recommended only for invasive or inflammatory diarrhea especially in special hosts with immunocompromised conditions non-inflammatory diarrhea with moderate or severe dehydration such as cholera คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล ASU สาน ักงานคณะกรรมการอาหารและยา สถาบ ันวิจ ัยระบบสาธารณสุข องค์การอนาม ัยโลก คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล ASU ้ 1. เป้ าหมาย คือ ลดการใชยาปฏิ ชวี นะอย่างพร่าเพรือ ่ ใน 3 โรคทีพ ่ บ บ่อย ื้ ทางเดินหายใจสว่ นบน - โรคติดเชอ - โรคท ้องร่วงเฉียบพลัน - แผลเลือดออก 2. ASU เป็ นโครงการทีห ่ วังผลให ้เกิดการเปลีย ่ นแปลงทางพฤติกรรม ้ 3. ASU เหมาะกับสถานพยาบาลทีก ่ ารสงั่ ใชยาปฏิ ชวี นะมากเกิน จาเป็ นมีสาเหตุมาจาก ื่ ทีค - ความรู ้หรือความเชอ ่ าดเคลือ ่ นของบุคลากรทาง การแพทย์ - แรงกดดันหรือความคาดหวังของผู ้ป่ วย 4. ASU ตัง้ อยูบ ่ นแนวคิดทีว่ า่ การเปลีย ่ นพฤติกรรมเริม ่ จากความรู ้ แต่ ความรู ้อย่างเดียวไม่เพียงพอในการเปลีย ่ นพฤติกรรม คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล PRINCIPLE OF ANTIBIOTIC USED Common Inappropriate Use of Antibiotics CHOOSING ANTIBIOTIC THERAPY BASED SOLELY ON ้ ื้ SPECTRUM เลือกใชยาโดยดู แต่ความสามารถในการครอบคลุมเชอ ้ PROLONGED USE OF IV ANTIBIOTICS ใชยาฉี ดเป็ นเวลานาน USE OF COMBINATION THERAPY TO PREVENT ATB ้ ื่ ว่าจะป้ องกันการดือ RESISTANCE ใชยามากกว่ า 1 ขนานเพราะเชอ ้ ยา ้ OVERRELIANCE ON MICROBIOLOGY RESULTS เลือกใชยาตาม ื้ เพียงอย่างเดียว ผลเพาะเชอ ้ ี เพราะไข ้ USE OF ATB FOR PERSISTENT FEVERS ใชยาต ้านจุลชพ ไม่ลดลง INADEQUATE SURGICAL THERAPY AND LACK OF NON-ATB THERAPY OF INFECTION ขาดการรักษาร่วมอืน ่ ๆทีส ่ าคัญ ้ PROLONGED ATB THERAPY OR PROPHYLAXIS ใชยานานเกิ น ความจาเป็ น คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล CHOOSING ATB BASED SOLELY ON SPECTRUM Antibiotic tissue penetration ้ื ระด ับยาในตาแหน่งทีม ่ ก ี ารติดเชอ ATB effective in-vitro, unable to reach the site of infection Urinary tract infections; same pathogens but! drugs for catheter-associated bacteriuria and cystitis differ from those used for pyelonephritis, prostatitis, or epididymitis Fluoroqyuinolones: high concentration in the prostate **moxifloxacin; not achieve significant urinary concentration คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล CHOOSING ATB BASED SOLELY ON SPECTRUM Antibiotic tissue penetration ื้ ระด ับยาในตาแหน่งทีม ่ ก ี ารติดเชอ ATB effective;in-vitro, unable to reach the site of infection Chronic infections - decrease vascular permeability chronic pyelonephritis, chronic prostatitis, chronic osteomyelitis Implanted foreign materials biofilm- slime/glycocalyx on plastic/metal surfaces คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล CHOOSING ATB BASED SOLELY ON SPECTRUM Antibiotic tissue penetration ื้ ระด ับยาในตาแหน่งทีม ่ ก ี ารติดเชอ ATB effective;in-vitro, unable to reach the site of infection Special barrier or abscesses ocular, fluid, CSF, abscess cavity, prostate, bone aminoglycosides; less active in the low-oxygen, lowpH, and high-protein environment of abscesses ** drainage of abscesses to enhance antimicrobial efficacy คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล CHOOSING ATB BASED SOLELY ON SPECTRUM Antibiotic tissue penetration ื้ ระด ับยาในตาแหน่งทีม ่ ก ี ารติดเชอ ATB effective;in-vitro, unable to reach the site of infection Poor Tissue Concentration of ATB Tigecycline Daptomycin 1st- and 2nd-gen ceph. Macrolides Urinary tract (Lung, Blood) Lung blood-brain barrier blood-brain barrier คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล CHOOSING ATB BASED SOLELY ON SPECTRUM Bectericidal vs Bacteriostatic therapy ื้ การออกฤทธิข ์ องยาในการย ับยงการติ ั้ ดเชอ Bactericidal agents cause death and disruption of the bacteria Disruption of cell wall o ß-lactams cell membrane o daptomycin Bacterial DNA o fluoroquinolones Bacteriostatic agents inhibit bacterial replication without killing the organis inhibiting protein synthesis o sulfonamides o tetracyclines o macrolides *Bactericidal agents are in the serious infections to achieve rapid cure such as endocarditis and meningitis คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล PROLONGED USE OF IV ANTIBIOTICS IV-to-PO switch therapy เปลีย ่ นยาฉีดเป็นยาร ับประทาน Barrier for intravenous-to-oral (IV-to-PO) ั นิสยไม่ ดเี ก่าๆแก้ยาก!!!! “ Physicians are creatures of habit, and old habits die hard”… Burke A. Cunha, MD (Infectious Disease Division, Winthrop-University Hospital, Mineola, NY 11501, USA) IV therapy: first used for serious systemic infections Many infections susceptible to IV ATB IV therapy: the preferred mode of ATB administration คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Why! Oral antibiotic therapy Advantages (ข้อดี) Disadvantages (ข้อด้อย) Lower ATB acquisition cost No IV ATB administration costs Rapid gastrointestinal absorption (<1 h) even in critically ill patients Eliminates IV-line infections Decreased length of hospital stay Earlier discharge Should not be used in those with impaired gastrointestinal absorption Patient in shock, begin therapy intravenously Increased ecological hazard (oral agent with poor bioavailability potentiate colonization) Cunha BA. Antibiotic essentials. 5th edition. 2006 Cunha BA. Drugs Today 2001;37:311–9 Quintiliani R, Nightingale CH. Infect Dis Clin Practice 1994;3(Suppl):161–7 คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Cost-effectiveness! IV-to-Oral Switch therapy The study of cost-effectiveness Cost saving/reduction Tuscon, AZ, USA, 2007 by Patanwala AE. from $11,479 to $8923 per a treatment course Switzerland, 2003 von Gunten V. 44 to 92 Euros per a treatment course Buffalo, NY, USA, 2002 by Paladino JA. from $6,145 to $5,265 per a treatment group Hartford, CT, USA, 1993 by Nightingale CH. $150,000 - $250,000 per year Vancouver, 1994 by Jewesson P. $C 21,5 00 per year Netherland, 1992 by Janknegt NG 67,160 per patient per day คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล When! Oral antibiotic therapy Oral absorption in the critically ill - Oral ATBwith good/excellent bioavailability rapidly/well absorbed achieve blood/target tissue levels **except septic shock - Per oral per nasogastric tube or per percutaneous enteroscopic gastroscopy tube คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Requirements of an oral ATB Antibiotic Factors ี ปัจจ ัยด้านยาต้านจุลชพ Host Factors ปัจจ ัยด้านผูป ้ ่ วย high degree of activity against presumed/known pathogens high bioavailability low resistance potential well tolerated with a good safety profile patient able to sufficiently absorb an oral antibiotic avoid in patients with impaired gastrointestinal absorption คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Duke University Medical Centre Criteria ต ัวอย่าง Absent of infectious indications requiring parenteral ATB • • • • • • • febrile neutropenia significantly immunocompromised meningitis osteomyelitis endocarditis septic shock disseminated viral infections such as HSV * Modified from Lelekis and Gould. J Hosp Infect 2001; 48: 249 J Infect 1998; 37(suppl 1):3-9 คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Duke University Medical Centre Criteria Absent of infectious indications requiring parenteral ATB Infection is not presently serious or life-threatening Improved of signs or symptoms of infection Afebrile or has consistent improvement in fever > 24 hrs WBC count is normalizing Normal gastrointestinal absorption of drugs and the patient is able to receive enteral therapy * Modified from Lelekis and Gould. J Hosp Infect 2001; 48: 249 J Infect 1998; 37(suppl 1):3-9 คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล What are types of IV-to-oral switch? Stream-lining: converting from broad-spectrum ATB to single agent with narrow spectrum Sequential: converting IV to oral agents with same chemical Switch: converting IV to oral agents with identical potency Step-down: converting IV to oral agents with reduced potency ศาสตราจารย์ แพทย์ หญิงนลินี อัศวโภคี คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Bioavailability of oral antibiotics > 95% 90-95% 80-89% < 80% Cephalexin Clindamycin Amoxicillin Amoxycillin/ Clavulanic acid Cotrimoxazole Doxycycline Ampicillin/ Sulbactam Clarithromycin Levofloxacin Ofloxacin Ciprofloxacin Dicloxacillin Linezolid Tetracycline Keflex Metronidazole Meiact Cefditoren pivoxil Cefspan Cefixime Cedax Ceftibuten Zinacef Cefuroxime axetil Vantin Cefpodoxime proxitil คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล USE OF COMBINATION THERAPY? Monotherapy; preferred over combination therapy -> reduces the risk of; drug interactions medication errors missed doses and side effects usually less expensive than combination therapy Combination Therapy drug synergy extended spectrum คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Combination Therapy: Synergy β-lactams and aminoglycosides exhibits synergism for treatment of endocarditis caused by; Enterococcus spp. A viridans group streptococci Staphylococcus aureus Penicllin and clindamycin: clinical synergism for treatment of S. pyogenes infection คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Combination vs monotherapy PRO ข้อมูลสน ับสนุน Synergistic effect – in vitro Good outcome in severely ill (Septic shock, neutropenia) Higher rate of microbiological cure CON ข้อมูลค ัดค้าน Higher rates of resistance isolates Higher rates of side effects Lack of the power to showed the consistent of good outcome No top level of grading evidence CID 2011;53 (Suppl 2):S33 ICAAC 2011, Chicago & IDSA 2011 Sa n Francisco, USA คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล COMBINATION THERAPY TO PREVENT ATB RESISTANCE Antibiotic combinations that prevent resistance (1) Anti-pseudomonal penicillin + aminoglycoside (2) Rifampin + other TB drugs (INH, ethambutol, pyrazinamide) (3) 5-flucytosine + amphotericin B (4) Anti-retroviral drugs in HIV/AIDS therapy คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล COMBINATION THERAPY TO PREVENT ATB RESISTANCE Commonly used antibiotic combinations that do not prevent resistance ยาทีน ่ ย ิ มใชใ้ ห้หลายขนาน ื้ ดือ ้ ยา แต่ในความเป็นจริงไม่ได้ป้องก ันเชอ (1) TMP-SMX (2) Ceftazidime in combination with any other ATB (3) Ciprofloxacin in combination with any other ATB (4) Imipenem in combination with any other ATB (5) Most other ATB combinations คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล OVERRELIANCE ON MICROBIOLOGY RESULTS In vitro data do not differentiate between colonizers and pathogens determine whether the organism is a pathogen or a colonizer colonization should not be treated In vitro data do not necessarily translate into in vivo efficacy "sensitive" or "resistant" to a given antibiotic in-vitro do not necessarily reflect in-vivo activity คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล OVERRELIANCE ON MICROBIOLOGY RESULTS In vitro susceptibility testing is dependent on the microbe, methodology, and ATB concentration; assumes the isolate was recovered from blood, and is being exposed to serum concentrations Usually higher ATB concentrations than in serum: bladder, urine Lower ATB concentrations than in serum: CSF, ocular In vitro data may be misleading for non-bloodstream infections คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล USE OF ANTIBIOTICS FOR PERSISTENT FEVER The most common error in the management of persistent fevers Changing/adding additional antibiotics instead of determining the cause ปร ับยาไม่มก ี ารวินจ ิ ฉ ัย More important to reassess the patient Causes of prolonged fevers include Non-infectious medical disorders (e.g., SLE) Drug fever In-vitro susceptibility but inactive in-vivo คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล USE OF ANTIBIOTICS FOR PERSISTENT FEVER Inadequate spectrum Inadequate ATB blood and tissue levels Undrained abscess, Foreign body-related infection Special barrier CSF Organ hypoperfusion diminished blood supply - chronic osteomyelitis in diabetics) ATB inactivation, ATB antagonism) Fungal superinfection Treating colonization ATB-unresponsive infectious diseases; viral infections Undiagnosed causes of leukocytosis Low-grade fevers should not be treated with prolonged courses of ATB คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล NON-ATB THERAPY OF INFECTION Operative drainage or débridement Get rid of the high organism burden (abscesses) Corticosteroid: conjunction with ATB therapy Bacterial meningitis Tuberculous meningitis Pneumocystis pneumonia in AIDS Temporary discontinuation or dose reduction of immunosuppressive agents CMV disease in organ transplant recipients or patients with rheumatologic disorders Probiotics Lancet Infect Dis 2004;4(3):139-143 N Engl J Med 2004;351(17):1741-1751 N Engl J Med 1990;323(21):1444-1450 Anaerobe 2009;15(6):274-280 คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล PROLONGED ATB THERAPY OR PROPHYLAXIS Duration of ATB therapy Prolonged courses of ATB therapy Potential for adverse reactions Problems with adherence Selection of ATB-resistant organisms High cost คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล PROLONGED ATB THERAPY OR PROPHYLAXIS Potential for adverse reactions Direct Allergy Toxicity Drug-drug interaction Therapeutic failure Indirect Effects on commensal flora • Human • Animal Clostridium difficile infection Increased chance of infection with drug-resistant pathogens Effects on environmental flora คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล PROLONGED ATB THERAPY OR PROPHYLAXIS Duration of ATB therapy Examples of optimal duration, shorter but effective course Uncomplicated UTI in women Community-acquired pneumonia Ventilator-associated pneumonia 3 days 5 days 8 days ** not sufficient for the treatment of infections due to P. aeruginosa or in immunocompromised patients Endocarditis, osteomyelitis, 4-6 weeks and intra-abdominal abscesses Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD004682 Clin Infect Dis. 2003;37(6):752-760 JAMA. 2003;290(19):2588-2598 คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล PROLONGED ATB THERAPY OR PROPHYLAXIS Duration of ATB prophylaxis Presurgical ATB prophylaxis To reduce the incidence of postoperative surgical site infections The ATB should cover the most likely organisms and be present in the tissues At the initial incision Clin Infect Dis. 2004;38(12):1706-1715 คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล PROLONGED ATB THERAPY OR PROPHYLAXIS Duration of ATB prophylaxis Presurgical ATB prophylaxis Adequate serum concentrations during the procedure A single dose of a cephalosporin (such as cefazolin) within 1 hour before the initial incision Avoiding unnecessary broad-spectrum ATB Duration; should not exceed 24 hours Clin Infect Dis. 2004;38(12):1706-1715 คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Case Study 48-year-old man Fever Left cervical lymphadenopathy Nausea, vomiting, and hiccup Weight loss 5kg/6wks Chronic hepatitis C infection Hepatomegaly with jaundice Anemia 8 wks 8 wks 8 wks 3 yrs คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Differential diagnosis Lymphoma TB/Nontuberculous mycobacterium (NTM) Infectious mononucleosis (EBV) Solid tumor: CA nasopharynx, CAesophagus, Hepatoma *HIV (Opportunistic infection or lymphoma) Histoplasmosis CMV Cat scratch disease Hepatitis C คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Case Study 58-year-old man Necessary Investigations were performed Blood smear H/C for bacteria, mycobacteria, fungus LN biopsy BM aspiration and biopsy CT; Nasopharyx, thorax, abdomen He was treated with ceftriaxone 2g iv, OD for 3 days. • No appropriate provisional diagnosis Fever high prolonged and LFT (hepatocellula rinjury) • Use was ATB still to treat fever • Changed ATBwith without reassessment the patient was worsening anemia, thrombocytopenia, leucopenia. The ATB was changed to meropenem at day-3 of ceftriaxone. คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Case Study Bone marrow and LN: Lymphoma with hemophagocytis Treatment - IVIg, Dexamethasone IV -> clinical improved Chemotherapy The patient developed febrile neutropenia. Septic work up was performed and meropenem was prescribed for 5 days and the fever was decreasing while neutrophil was increasing from 150 to 820. Sputum culture A. baumannii day-5 of • Use ATB basedgrew on culture result toon treat colonization meropenem thenwithout colistinreassessment was prescribed, • Changed ATB thecontinued patient • ATB as a risk of adverse effect; renal toxicity without meropenem. any benefit • ATB cost, IV administration cost but no “cost effectiveness คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Case Study The patient still has low grade fever after 7 days of colistin, neutrophil was increasing from 150 to 1,020. Cr rising from 1.2 -> 3.2, sputum C/S grew A. baumannii but resist to colistin. Clinical is similar to previously but this time, no ATB was prescribed. • Increasing adverse effect; renal toxicity without any benefit คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Messages What is the damage of inappropriate ATB? How to get appropriate ATB? Morbidity & mortality Adverse effects High cost-ineffectivesness Emergence of resistant An accurate diagnosis The need for ATB, which ATB and timing of ATB Rx Using the narrowest spectrum and shortest duration of Rx Switching to oral agents ASAP Dosing regimens of different agents Host characteristics Non-ATB interventions คณะแพทยศาสตร์ศิรริ าชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล Pornpan Koomanachai, MD