Parkinson’s Disease
Drugs Used for
Parkinson’s Disease
ผศ. ดร. ธวัช แต้ โสตถิกลุ
ภาควิชาเภสั ชวิทยา
คณะแพทยศาสตร์
มหาวิทยาลัยเชียงใหม่
Parkinson’s Disease
• was described in 1817 by
Dr. James Parkinson
• Paralysis agitans or
Shaking palsy
4-Major Symptoms of
Parkinson’s Disease
• Tremor
• Rigidity
• Bradykinesia
• Postural instability
Other Symptoms
– Depression
– Emotional changes
– Difficulty in swallowing
and chewing
– Speech changes
– Urinary problems or
constipation
– Skin problems
– Sleep problems
Etiology
• Idiopathic (no genetic link)
• Known causes
– Age (50-60+)
– Cerebral atherosclerosis
– Virus encephalitis
– CO poisoning
– Manganese poisoning
– Drug-induced (flunarizine,
cinnarizine, etc.)
MPTP
(1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine)
• by-product of street synthesis of
meperidine like drug
• non-toxic
• convert to toxic metabolite by MAO-B:
MPP+ (selectivity destroy DA cells)
Dopamine pathways
Cognition, social activity,
motivational behavior
Hormone secretion
Emesis
Extrapyramidal
movement
Extrapyramidal tract
Corpus striatum
-
ACh
Dopamine
+
Pathway
via
thalamus
Cortex
GABA
Substantia nigra
Spinal
cord
Output to
muscle
Parkinson’s Disease
Corpus striatum
-
ACh
Dopamine
+
Pathway
via
thalamus
Cortex
GABA
Substantia nigra
Spinal
cord
Parkinson’s
disease
Goal of Treatment
• Alleviate symptoms
• Prevent or limit complications
• Slow progression of the disease
Normal subjects
ACh
Dopamine
Parkinson’s disease
ACh
Dopamine
Treatment
ACh
Dopamine
Levodopa
Amantidine
Bromocriptine
Deprenyl
Treatment
Anticholinergic drugs
ACh
Dopamine
Levodopa
• เป็ น precursor สาหรับการสั งเคราะห์ dopamine (DA
ไม่ สามารถผ่ านเข้ าสมอง)
HO
HO
HO
HO
CH2 CH NH2
COOH
Levodopa
Decarboxylase
CH2 CH2 NH2
Dopamine
Levodopa
• Distribution
100%
30%
1-3%
Levodopa dose
70%
27-29%
ทางเดินอาหาร
เนื้อเยือ่ นอกสมอง
Levodopa
• Pharmacokinetics
– Absorption from small intestine: rapid
– Factors influence absorption
• Gastric emptying time
• pH and enzymes
• Proteins - delay absorption
– Metabolism
• Decarboxylation
• Oxidation by MAO and COMT
Levodopa
– No effect on muscle tone and movement in normal
subjects
– Parkinson’s disease: bradykinesia and rigidity >> tremor
– CVS effects (stimulation of DA, a, b receptors)
– tachycardia, cardiac arrhythmias, postural
hypotension
– DA (prolactin-inhibitory hormone) --> inhibit prolactin
release from pituitary
Levodopa
• Adverse reactions
– Emesis (stimulation of CTZ)
– CVS side effects
– Abnormal involuntary movements (dyskinesia):
twitching, nodding, jerking
• long-term use of high dose
• Treatment: lower the dose or use DA antagonists
…………???????
Levodopa
• Adverse reactions
– Wearing-off effect
• ฤทธิ์ของยาจะสั้ นลงเรื่ อยๆ ในกรณีที่ใช้ ยาในระยะยาว
– On-off phenomenon
• sudden, unpredictable changes in movement, from
normal to parkinsonian movement
• indicate: disease is progressing or patient’s
response to the drug is changing
Levodopa
• Adverse reactions
การแก้ ไขปัญหา on-off phenomenon
– Drug holiday
– ให้ ยาขนาดตา่ แต่ ให้ บ่อยครั้งขึน้ หรื อใช้ ร่วม DA agonists
– ลดอาหารประเภท height-proteins
– ใช้ controlled-release formulation
Levodopa
• Adverse reactions
– Psychiatric and behavioral toxicity:
• nightmare, psychotic state, hallucinations,
confusion
Levodopa
• Drug Interactions
– Vitamin B6 (pyridoxine):
• co-factor for decarboxylase enzyme
• decrease DA level in the CNS
– Antipsychotic drugs:
• DA antagonists
• do not for counteract emesis
Levodopa
• Drug Interactions
– MAOIs:
• inhibit DA metabolism
• stop MAOIs at least 2 weeks
– Anticholinergic drugs
• interfere absorption
Peripheral Decarboxylase
Inhibitors (PDI)
• Carbidopa
• Benzerazide
• Sinemet
Levodopa + Carbidopa
Levodopa + Carbidopa
100%
Levodopa
dose
40%
60%
10%
50%
เนื้อเยือ่ นอกสมอง
ทางเดินอาหาร
Advantages of PDIs in
Combination with Levodopa
• ลดขนาดของ levodopa
• ลดฤทธิ์ข้างเคียงด้ าน periphery
• เพิม่ ขนาดของ levodopa ได้ เร็ว
• ไม่ มี interaction กับ B6
• ผลในการรักษาแน่ นอนกว่ า (less variability)
• ประสิ ทธิภาพในการรักษาสูง (enhance efficacy)
PDIs no effect on
• Hypotension
• Abnormal involuntary
movements
• Behavioral toxicity
Amantadine
• Antiviral drug
• Increase DA release
• Efficacy:
– Levodopa>Amantadine>anticholinergics
– decrease within 6-8 weeks
• Livedo reticularis (local release of
catecholamines)
Bromocriptine (PARLODEL)
• Ergot alkaloid (derivative of LSD)
• Potent DA agonist (D2)
• ฤทธิ์ยาไม่ ขนึ้ กับ presynaptic neurons
• More selective than levodopa
• Longer duration
• มี neuroprotective effects ??
• Combination with levodopa for -- reduce abnormal
involuntary movements and on-off phenomenon
• First-dose phenomenon: sudden CV-collapse
• Other use: hyperprolactinemia
Pergolide (CELANCE)
• Ergot derivatives
คล้าย bromocriptine
• More effective than
bromocriptine
Pramipexole (Mirapex)
Ropinirole (ReQuip)
• Non-ergot drugs
• Selective D2-R agonists
• Monotherapy for early PD, combined with
lododopa/carbidopa in latter stages of PD (reduce
the problems of “wear-off” and “on/off”)
• Side effects: similar to the other DA agonists
• Pramipexole is now the most frequently prescribed
DA agonist for PD
Monoamine Oxidase Enzymes
(MAO)
• MAO-A:
– inactivate NE, 5-HT, DA and tyramine
• MAO-B:
– inactivate DA and tyramine
– is predominant form in the striatum
Catechol-O-Methyltransferase
Selegiline (Deprenyl)
• Selective MAO-B inhibitor
• Low efficacy แต่ สามารถเสริมฤทธิ์กบ
ั
levodopa ได้ มาก
• ใช้ ได้ ดใี นระยะสั้ น (young pt. or mild
parkinsonism-- delay disease progression)
• ใช้ ป้องกัน (?)
• ไม่ ทาให้ เกิด cheese reactions
Tolcapone (Tasmar)
Entacapone (Comtan)
Levodopa
DC
COMT
3-O-Methyldopa
3-O-Methyldopa
Competitive กับ levodopa
ในการผ่าน intestinal
mucosa และ blood brain
barrier
Dopamine
• inhibitors of COMT (inhibit
conversion of levodopa to 3-Omethyldopa in gut and liver)
• ----> a twofold increase in oral
bioavailability and half-life of
levodopa ---> increase efficacy
and reduced dose
Tolcapone (Tasmar)
Entacapone (Comtan)
• Tolcarpone มีท้ งั central และ peripheral effects
entacapone มีเฉพาะ peripheral
• Side effects
ตา่ ผู้ป่วยทนต่ อยาได้
• นิยมใช้ entacapone เนื่องจากเสี่ ยงต่ อการเกิด
hepatotoxicity น้ อยกว่ า tolcapone
แต่
Anticholinergic Drugs
Block the action on striatal cholinergic
interneurones
Tremor >> rigidity, posture disturbance
•
•
•
•
Benztropine (COGENTIN)
Biperiden (AKINETON)
Trihexyphenidyl (ARTANE)
Diphenhydramine (antihistamine)
Drugs Therapy of
Acute Muscle Spasms
• Spasticity
condition in which certain
muscles are continuously
contracted.
stiffness or
tightness of the
muscles and may
interfere with gait,
movement, and
speech.
สาเหตุ
• เกิดจากความผิดปกติในบางส่ วนของสมองหรื อ
spinal cord ทีค่ วบคุม voluntary movement
• มักเกิดร่ วมกับการเกิด spinal cord injury, multiple
sclerosis, cerebral palsy, anoxic brain damage,
brain trauma, severe head injury, some metabolic
diseases เช่ น adrenoleukodystrophy และ
phenylketonuria
สาเหตุ
• กลไกการเกิดอธิบายได้ จาก stretch reflex arc ที่ไวกว่ า
ปกติร่วมกับการเกิด upper motor neuron lesion ที่ส่งผล
ให้ เกิด hyperexcitability ของ alpha motorneuron ใน
spinal cord
• ยาที่ใช้ รักษา อาจเป็ นยาที่มีผลต่ อ
• ลดภาวะ hyperactive stretch reflex arc โดยลด excitatory หรื อ
เพิม่ inhibitory synapse
• excitation-contraction coupling ของกล้ ามเนื้อโดยตรง
Drugs Therapy of
Acute Muscle Spasms
Mephenesin, Methocarbamol
Orphenadrine*, Cyclobenzaprine*
* Anticholinergic drugs
– Inhibit polysynaptic excitation of motor neurons in
spinal cord
Diazepam
– Act on GABA synapses ทั้งในสมองและ spinal cord
Baclofen
• Site of action: สมองและ spinal cord
• Structure relate with GABA (GABAB agonist)
• Depress mono- and polysynaptic transmission at
spinal cord
• Excretion: unchanged form in urine
• Side effects: drowsiness, insomnia, dizziness, confusion
• Drug withdraw: hallucination, anxiety, tachycardia
Dantrolene
• Site of action: skeletal muscle
• Direct action on excitation-contraction coupling (decrease
Ca2+ released from sarcoplasmic reticulum)
• Oral absorption: poor
• Biotransformation: metabolized
• Side effects:
– Hepatotoxicity
– CNS effects - euphoria, headache, dizziness, weakness