NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 21 - Julio de 2009
Esta nueva entrega del Noticiero va dirigida a los amigos y colegas del área de Genética Humana.
Contiene varios anuncios, el resumen de un trabajo realizado en la Argentina, y comentarios de tres
artículos de la literatura.
Seguimos desafiando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a enviar resúmenes de
artículos que les han resultados de interés para compartirlos con otros colegas de genética humana,
adjuntando un pequeño comentario de la novedad, y el texto o resumen correspondiente en pdf u otro
sistema. Enfatizamos esta invitación porque deseamos evitar un sesgo en la selección de temas que
pueda depender de las preferencias personales de los redactores.
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal, las fuentes de los
artículos o documentos completos. Se pueden solicitar a Martín Roubicek <roubicek@mdp.edu.ar> o
a José E. Dipierri <dipierri@inbial.unju.edu.ar>
El presente envío se efectúa por gmail porque hemos tenido algunos “rebotes” de diversos servidores
con la dirección mdp.edu.ar la que sin embargo sigue siendo válida para recibir aportes.
El material publicado previamente, continuará siendo accesible en el Portal Genética y Salud
Pública de la OPS bajo el nombre http://geneticaysalud.org/noticiero-genetico/ En el mismo se
encuentran también los índices alfabético y cronológico que abarcan los números del 1 al 16.
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ANUNCIOS: ver también: página web de la SAG: http://www.sag.org.ar/
La Sección de Genética Humana de la SAG (SEGEHU) postergó el plazo para la
presentación de los curricula para optar a nuevos certificados de especialidades en
genética humana y genética médica, o para optar por su reválida. El nuevo plazo fue
extendido hasta
En la página web de la SAG se colocarán los detalles en cuanto a este tema.
Los anuncios relativos al Congreso de la SAG en Tucumán, en Septiembre próximo, y un
breve anuncio sobre el Congreso Latinoamericano de Genética, en Viña del Mar, Chile, en
Octubre de 2010, también pueden ser consultados en la página de la SAG.
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El SNP-IT es un boletín periódico de la ASHG (American Society of Human Genetics) que
puede ser visto bajo: http://www.ashg.org/pages/snpit/June09/page2.htm
El número actual incluye detalles sobre la reunión anual Nº 59 de la ASHG en Honolulu,
Hawaii, en Octubre 20—24, 2009; información sobre una demanda judicial iniciada por
varias entidades vinculadas con genética en los EEUU, contra el patentamiento de genes
humanos, en particular las patentes de los genes BRCA1 y BRCA2 en posesión de Myriad
Genetics; algunos aspectos de la nueva ley sobre la no discriminación en la información
genética (Genetic Information Non-Discrimination Act - GINA); algunas informaciones de
tipo educativo, mayormente de interés para los residentes en Norteamérica; los socios
distinguidos con premios, y socios fallecidos (Alexander G. Bearn y Richard S. Spielman).
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1. Aspectos inmunológicos y moleculares de la Falla Ovárica
Prematura
Chiauzzi, V., Sundblad V., Bussmann L., Dain L., Charreau E.
Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME), Buenos Aires
Este trabajo, que fue presentado recientemente en el CENAGEM (Centro Nacional de
Genética Médica), nos fue permitido incluirlo en este Noticiero en forma de Resumen,
incluido como adjunto a este envío. UNA ADVERTENCIA: la abreviatura FOP (falla ovárica
prematura) no debe confundirse con la misma de la fibrodisplasia osificante progresiva.
2. Microcefalia o macrocefalia, con alteración del desarrollo y/o
conducta – posible microdeleción o microduplicación 1q21.1
Un estudio multicéntrico con participación de 40 autores de los Estados Unidos y Canadá
(17 de ellos del Baylor College of Medicine, de Houston, Texas; algunos bien conocidos)
emprendieron una investigación sistemática de alteraciones del tipo microdeleción o
microduplicación, en casos que les fueron referidos, presumiblemente por presentar
algunas dismorfias poco específicas, y no contar con diagnóstico clínico, citogenético
rutinario o molecular definido.
En 16.557 muestras analizadas en un laboratorio de citogenética clínica a lo largo
de 4 años, se descubrieron 27 casos con microdeleción y 17 con microduplicación, en una
zona precisa: el segmento distal de la banda 1q21.1. Describen los hallazgos fenotípicos
de 21 y 15 de estos casos, respectivamente, sobre los cuales disponían de datos clínicos.
Los rasgos más remarcables fueron microcefalia (circunferencia fronto-occipital: índice Z
menor que 2.0 en 21 de los 31 casos [21 propósitos y 10 familiares] de deleción) y
macrocefalia (CFO Z > 2 en 11 de 24 [15 propósitos y 9 familiares] de duplicación). La
mayoría presentaba alguna alteración en aprendizaje o conducta, y casi todos además
presentaban alguna dismorfia, pero éstas fueron muy variables y presumiblemente eran
las que motivaron el pedido del estudio. Incluían: anquiloglosia, sordera, subluxación del
cristalino, malformación tipo Chiari I, hidrocefalia, polidactilia, hipospadias – casi todas
ellas en sólo uno o dos casos. El trabajo está acompañado con pequeñas imágenes del
fenotipo facial de 13 de los casos de microdeleción (y de algunos parientes) y de 6 de los
de microduplicación (y 5 parientes). Aparte de la prominencia frontal en estos últimos, es
difícil discernir algún otro rasgo que los pudiera individualizar como conjunto.
El método utilizado fue el de array CGH focalizado (targeted) o sea un análisis
específicamente dirigido hacia esta región cromosómica buscando alteraciones en la
continuidad de su secuencia. Este segmento es contiguo a la región que contiene el gen
TAR pero sólo un caso tenía una mínima deleción abarcando una porción de esta región.
Como conclusión puede comentarse que este tipo de alteración en una región
cromosómica específica como ésta, puede ser de interés para buscarla frente a un caso
de alteración en el tamaño cefálico, acompañado de alteración en la conducta o en el
aprendizaje, y quizás además con una dismorfia no característica de un síndrome
determinado. El hecho que de 16 mil muestras sólo 44 (0,3 %) mostraran una alteración
en esta área, y el costo todavía algo elevado de estos procedimientos, nos obliga a
preguntarnos sobre su aplicabilidad actual en nuestro medio; pero podría justificarse si
es incluido en un estudio más amplio, con búsqueda de alteraciones similares en otras
regiones ya conocidas, frente a los casos de fenotipo alterado sin diagnóstico, que son
tan frecuentes en nuestra consulta clínica.
Recurrent reciprocal 1q21.1 deletions and duplications associated with microcephaly or
macrocephaly and developmental and behavioral abnormalities.
Nicola Brunetti-Pierri, Jonathan S Berg, Fernando Scaglia, John Belmont, Carlos A Bacino, Trilochan
Sahoo, Seema R Lalani, Brett Graham, Brendan Lee, Marwan Shinawi, Joseph Shen, Sung-Hae L
Kang, Amber Pursley, Timothy Lotze, Gail Kennedy, Susan Lansky-Shafer, Christine Weaver,
Elizabeth R Roeder, Theresa A Grebe, Georgianne L Arnold, Terry Hutchison, Tyler Reimschisel,
Stephen Amato, Michael T Geragthy, Jeffrey W Innis, Ewa Obersztyn, Beata Nowakowska, Sally S
Rosengren, Patricia I Bader, Dorothy K Grange, Sayed Naqvi, Adolfo D Garnica, Saunder M Bernes,
Chin-To Fong, Anne Summers, W David Walters, James R Lupski, Pawel Stankiewicz, Sau Wai
Cheung & Ankita Patel
Nature Genetics 40, 1466 - 1471 (2008)
ABSTRACT
Chromosome region 1q21.1 contains extensive and complex low-copy repeats, and copy
number variants (CNVs) in this region have recently been reported in association with
congenital heart defects1, developmental delay2, 3, schizophrenia and related psychoses4, 5. We
describe 21 probands with the 1q21.1 microdeletion and 15 probands with the 1q21.1
microduplication. These CNVs were inherited in most of the cases in which parental studies
were available. Consistent and statistically significant features of microcephaly and
macrocephaly were found in individuals with microdeletion and microduplication,
respectively. Notably, a paralog of the HYDIN gene located on 16q22.2 and implicated in
autosomal recessive hydrocephalus6 was inserted into the 1q21.1 region during the evolution
of Homo sapiens7; we found this locus to be deleted or duplicated in the individuals we
studied, making it a probable candidate for the head size abnormalities observed. We propose
that recurrent reciprocal microdeletions and microduplications within 1q21.1 represent
previously unknown genomic disorders characterized by abnormal head size along with a
spectrum of developmental delay, neuropsychiatric abnormalities, dysmorphic features and
congenital anomalies. These phenotypes are subject to incomplete penetrance and variable
expressivity.
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3. Síndromes genéticos con fenotipos superpuestos: Noonan,
Costello y cardiofaciocutáneo.
Breves comentarios en base a varios artículos recientes.
El primer número de Clinical Genetics de este año presenta dos breves comentarios de E.
Lopez-Rangel (presumiblemente Elena Lopez Rangel, genetista que tiene varias
publicaciones con Judith Hall), sobre la superposición fenotípica entre estos síndromes
(además de otros que también integran el grupo de alteraciones atribuibles a mutaciones
de diversos genes de la vía de la MAPK/RAS, como el síndrome Leopard y la
neurofibromatosis I); y sobre la tendencia en ellos de presentarse manifestaciones
neoplásicas (leucemia juvenil mielomonocítica, rhabdomiosarcoma), ya que los genes en
los cuales se han descrito mutaciones son considerados como proto-oncogenes: KRAS,
HRAS, NRAS, CRAF(a veces descrito como RAF1), BRAF y ARAF.
Dado que los textos son breves y de fácil lectura, optamos por reproducirlos en su
integridad (hemos corregido un error en la bibliografía de ambos comentarios: la de los
autores Estep et al, que aparece en ellos con el número de la revista equivocado):
Overlapping clinical phenotypes: the road to identifying
dysmorphology signalling pathways and their associated risks
E Lopez-Rangel a
Clin Genet 2009, Volume 71, Issue 1, Pages 43-44
a
Sunny Hill Health Center for Children, Division of Developmental Pediatrics, University of British
Columbia, 3644 Slocan Street, Vancouver, BC, Canada V5M 3E8.
e-mail: elopez@cw.bc.ca
ABSTRACT
Germline mutations in HRAS proto-oncogene cause Costello syndrome
Aoki et al. (2005)
Nature Genetics 37: 1038–1040
HRAS mutations in Costello syndrome
Estep et al. (2006)
American Journal of Medical Genetics 140-A: 8–16
Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome
Niihori et al. (2006)
Nature Genetics 38: 294–296
Genotype-phenotype correlation in Costello syndrome: HRAS mutation analysis in 43 cases
Kerr et al. (2006)
Journal of Medical Genetics 43: 401–405
Germline mutations in genes within the MAPK pathway cause cardio-facio-cutaneous
syndrome. Rodriguez-Viciana et al. (2006)
Science 311: 1287–1290
DIGITAL OBJECT IDENTIFIER (DOI)
10.1111/j.1399-0004.2006.00726_1.x
Article Text
Noonan syndrome (NS; OMIM 163950) is an autosomal dominant disorder that presents with short
stature, congenital heart disease and characteristic dysmorphic features. Costello syndrome (CS;
OMIM 218040) and cardio-facio-cutaneous (CFC; OMIM 115150) syndrome are two autosomal
dominant multiple congenital anomalies disorders that have phenotypic overlap with NS.
Children with CS have characteristic coarse facial features similar to those seen in children with NS:
nasal papillomata, congenital heart defects and/or cardiomyopathy and mental retardation. In addition,
children with CS are at increased risk of developing benign and malignant neoplasia. Children with
CFC have facial features similar to those in both children with NS and those with CS but have
ectodermal abnormalities including sparse hair, severe atopic dermatitis, hyperkeratosis and
generalized icthyosis.
Fifty per cent of the children diagnosed with NS have been found to have a mutation in the PTPN11
gene on chromosome 12q24.1. The PTPN11 gene is part of the mitogen-activated protein kinase
(MAPK) signalling pathway and codes for tyrosine phosphatase-2, SHP-2. About 5–10% of children
with NS have been found to have a mutation in the KRAS gene, which is also involved in the MAPK
signalling pathway (Fig. 1).
Fig. 1. Mitogen-activated kinase protein signalling
pathway and it's associated dysmorphic phenotypes.
[Normal View ]
The abnormal SHP-2 proteins identified in children with NS result in enhanced phosphatase activity,
resulting in the activation of the MAP-Ras pathway. The MAPK pathways transduce a large variety of
external signals, leading to a wide range of cellular responses, including cellular growth,
differentiation, inflammation and apoptosis. The MAP–extracellular signal-regulated kinase (ERK)
arm of this pathway that includes the Ras proteins is particularly important in the cellular growth and
cellular differentiation so that any missteps in this pathway would very likely lead to an abnormal
phenotype. The PTPN11 gene plays a crucial role, relaying downstream signals to the Ras proteins
(NRAS, KRAS, HRAS and ERAS) in the pathway, which are activated when bound to guanosine 5'triphosphate.
Because of the phenotypic overlap between NS and CS, and the evidence showing that most of the
mutations that cause NS are missense gain of function mutations, Aoki et al. investigated the genes
downstream from PTPN11 in the MAP–ERK signalling pathway in children with CS. They sequenced
the entire coding region of the four Ras proteins, KRAS, HRAS, NRAS and ERAS, in 13 individuals
with a clinical diagnosis of CS and identified 12 mutations. These studies were followed by similar
results in a study by Estep et al. that found 33 HRAS mutations in 36 individuals with a clinical
diagnosis of CS, and a study by Kerr et al. that reported HRAS analysis in 43 individuals with CS and
found a mutation in 86% of cases (36 of 43 individuals). Other studies have also identified HRAS
mutations in CS.
In view of these findings and the significant phenotypic overlap between CS and CFC, Niihori et al.
investigated the entire coding region sequence of three of the four Ras genes (HRAS, KRAS and
NRAS) in 43 individuals with CFC and identified mutations in KRAS gene in two of the 43 patients.
Further studies on the downstream molecules of the Ras signalling pathway or the RAF protooncogene family, CRAF, BRAF and ARAF, which encode cytoplasmic serine/threonine kinase
activated by Ras binding, showed that 16 of the remaining 40 patients with CFC had a mutation in the
BRAF gene. Subsequently, Schubbert et al. reported several KRAS mutations in five children with NS
and in one individual with CFC syndrome. Rodriguez-Viciana also identified BRAF mutations in 18
of 23 (78%) patients with CFC syndrome, thus establishing a common pathway in all three disorders
and explaining their overlapping phenotypes.
In summary, when approaching a dysmorpholgy diagnosis, medical geneticists tend to be either
'lumpers' or 'splitters' of similar phenotypes; in this case, the 'lumping' of overlapping phenotypes has
been critical as it has led to the molecular aetiology of each condition and has shed light in their
associated risks. This approach of analysing overlapping clinical phenotypes for a common aetiology
should be used to study other syndromes that share similar clinical features.
Agregamos cita bibliográfica adicional:
Cardio-facio-cutaneous and Noonan syndromes due to mutations in the RAS/MAPK signalling
pathway: genotype-phenotype relationships and overlap with Costello syndrome.
Nava C, et al. J Med Genet. 2007 Dec;44(12):763-71. Epub 2007 Aug 17.
The neoplastic risk in children with Noonan syndrome and Costello
syndrome
E Lopez-Rangel a
Clin Genet, Volume 71, Issue 1, Pages 44-45, 2009
Sunny Hill Health Center for Children, Division of Developmental Pediatrics, University of British
Columbia, 3644 Slocan Street, Vancouver, BC, Canada V5M 3E8.
e-mail: elopez@cw.bc.ca
a
ABSTRACT
HRAS mutations in Costello syndrome
Estep et al. (2006)
American Journal of Medical Genetics 140-A: 8–16
Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome
Schubbert et al. (2006)
Nature Genetics 38: 331–335
(DOI) 10.1111/j.1399-0004.2006.00726_2.x
Article Text
The mitogen-activated protein kinase (MAPK)-Ras pathway has been found to be disrupted in cancer.
All the mutations reported so far in Noonan syndrome (NS), Costello syndrome (CS) and cardio-faciocutaneous (CFC) syndrome cause amino acid substitutions known to increase signal through the
Ras/MAPK and are thus associated with a constitutively active guanosine 5'-triphosphate-bound
conformation, and fibroblasts from these patients show increased growth-factor-dependent
proliferation.
Children with NS have a number of hematological abnormalities, and increased incidence of juvenile
myelomonocytic leukemia (JMML) and specific germline PTPN11 gene mutations that code for gain
of function SHP-2 proteins, causing abnormal regulation of Ras signaling, have been associated with
JMML. As mentioned above, Schubert et al. reported several novel mutations in KRAS gene in five
children with NS. One of the children who had a severe phenotype and presented with a JMML-like
myeloproliferative disorder was not found to have a PTPN11 mutation but had a heterozygous C to T
transition (T581) at position 173 in the KRAS gene. Based on these findings, they studied 124
individuals with NS and no PTPN11 gene mutation and found three individuals with a G to A
transition (V14l) at nucleotide 40 of the KRAS gene. These three individuals had a milder phenotype
than the first, and none of them had JMML. Further investigation of 50 individuals with NS and 12
with CFC identified KRAS mutations in one individual with NS and one individual with CFC.
To assess the effects of V14I and T58I on hematopoietic progenitor cells, they infected mouse fetal
liver cells and were able to show that the T581 mutation had a lower guanosine triphosphatase
(GTPase) instrinsic activity than the V14I mutation. Schubbert et al. concluded that the impaired K-ras
GTPase activity might underlie the severe phenotype and the JMML seen in their first patient.
There is compelling evidence of the increased risk of malignancy in CS. The tumors reported so far
include rhabdomyosarcoma, transitional cell carcinoma and neuroblastoma. The risk for malignancy
for CS has been estimated to be as high as 17% and the age of presentation ranges from 6 months to 6
years.
In the study by Estep et al., one of the patients with a confirmed constitutional-activating HRAS
mutation (34G to A) had a recurrent rhabdomyosarcoma. To study the etiology of the
rhabdomyosarcoma, they sequenced the HRAS gene in the tumor and found loss of the wild-type
HRAS allele, suggesting that the neoplasia seen in this patient was a result of a second somatic
mutation affecting the HRAS allele.
From a clinical point of view, an accurate clinical diagnosis of NS, CS and CFC is often difficult at
birth because of the phenotypic overlap between them. However, because of the increased risk of
neoplasia in CS, it is absolutely essential to distinguish between them to recommend monitoring and
make management decisions. Mutation analysis together with genotype–phenotype studies should now
be able to provide a molecular diagnosis to distinguish between NS, CS and CFC and to provide an
understanding of the neoplastic risk of these conditions.