Doç Dr.Ayşe Gürbüz

Ucuz ve güvenilir bir yöntem ile
 Kanseri preinvazif veya erken invazif evrede yakalamak


Mortaliteyi azaltmak
Yalancı pozitifliği azaltarak gereksiz cerrahi ve komplikasyonlardan kaçınmak



Serviks kanserinde tarama
Over kanserinde tarama
 Endometrium kanserinde tarama


SERVİKS CA TARAMA
Taramada model bir hastalık:
-
-
-
Doğal öyküsü uzun
Örnekleme yapmak kolay ve ucuz
Preinvazif hastalıkların saptanması mortaliteyi azaltır
Mortalite 1950 den 1970e %70,
1970 den 1999 a %40 azaldı

-
-





-


SERVİKS KANSERİNDE NELER TARAMA
YÖNTEMLERİ OLABİLİR
Konvansiyonel PAP smear
Yeni teknoloji smear
Sıvı bazlı yöntemler(Thin prep,Surepath)
Papnet
AutoPap
HPV tayini
Mikrokolpohisteroskopi
Asetik asit uygulanarak gözle muayene
Kolposkopi
Epigenetik (tümör süpresör genlerde hiper metilasyon, histon modifikasyonları)

()
Sens Spes NPV
99,3 Konv Sitoloji
50-60
97
Thin Prep 87 93 99,8
HPV
HPV+
Sitoloji
100 84-96 100
87-100
70-75
100


SERVİKS KANSERİNDE
TARAMANIN YAN ETKİLERİ
PAP smear ile yapılan düzenli tarama ile tedavisiz sıklıkla regrese olan ve daha çok genç hastalarda görülen LSIL için gereksiz tanısal girişimler ve tedavi gerekebilir
(fertilite ve gebelik
üzerine uzun dönem etkileri kesin değil)
CIN I CIN II CIN III
Regresyon %60 %40 %30
Persistans %30 %35 %48
CIN III e progresyon %10 %20 -
Kansere progresyon <%1 %5 %22

PAP SMEARDE YALANCI(-)
Yalancı (-) lik nedenleri:

Yaklaşık %50 si örnekleme hataları


Tespit hataları
Patolog değerlendirme hataları


SERVİKAL SİTOLOJİ
Tekrarlayan smear testleri Yanlış negatiflik oranını ↓
Üç ardışık smearde %20’den%0,8-4’e düşmekte

Çeşitli merkezlerde tanısı konmuş preparatlar tekrar değerlendirildiğinde yalancı negatiflik %7.5 yalancı pozitiflik
%8.9 olarak bulunmuştur.

•Sıvı bazlı sitoloji (ThinPrep , Autocyte) elde edilen hücrelerin %80-90’ı sıvıya geçer ve sensivite %80 ‘e çıkar.Yanlış – lik azalır.
(klasik smearde hücrelerin %10-20 si lama yayılabilir)
-
Thin prep (thin layer sitoloji) örnekleme hatalarını
,yetersiz smear oranını azaltır
-
Hava kuruma artefaktını , kan , mukus, inflamatuar hücreleri elimine eder
-
LSIL saptanma oranını artırır ancak HSIL saptanma oranını değiştirmez


ABD de serviks kanseri gelişen kadınların olgular
 saptanır

Sitoloji
ASC-US sitoloji
Hemen Kolposkopi 4-6 ay arası tekrar sitoloji HPV testi
ASC-H,LSILveya HSIL
Hemen Kolposkopi
HPV + HPV-
Hemen Kolposkopi Yıllık sitoloji

TARAMADA HPV



FDA tarafından servikal sitolojiye yardımcı olarak onaylandı
İki testin birlikte kullanımı sensitiviteyi artırmakta(%92-95)
HPV taraması immunosuprese olgularda kulanılamaz
 Smear(-) ve HPV (-) ise negatif prediktif değer
%100
(tarama sıklığı azaltılabilir mi?)

TARAMADA HPV
 Sitoloji -, HPV + : %4.2 CIN2+ lezyon
Kolposkopiye gerek yok 6 ay sonra sitoloji&HPV testi tekrarlanır

TARAMADA HPV
Avantaj
 Sensitivite
PAP smearden yüksek

TARAMADA HPV
Kısıtlılıkları

Pahalı


Spesifite düşük(Özellikle 30 yaş altında)
30 yaş altında kullanılamaz


Psiko-sosyal etkiler
HPV infeksiyonun yapısı

Servikal sitoloji ve HPV' nin servikal kanser taramasında birlikte kullanım algoritması
Sitoloji&HPV
Sitoloji negatif
HPV negatif
Sitoloji negatif
HPV pozitif
Sitoloji ASCUS
HPV negatif
Sitoloji ASCUS
HPV pozitif
Sitoloji> ASCUS
Herhangi HPV
3 yılda bir rutin tarama
Her iki testi
6-12.ayda
tekrarla
Sitojiyi
12. ayda tekrarla
Kolposkopi Kolposkopi
Her ikisi negatif Sitoloji ASCUS
HPV negatif
Sitoloji> ASCUS
HPV negatif
Herhangi sitoloji
HPV pozitif
3 yılda bir rutin tarama
Her iki testi
12.ayda
tekrarla
Kolposkopi Kolposkopi

SERVİKAL KANSER SIKLIĞI KONUSUNDA
ACOG ÖNERİLERİ (2003)
Başlangıç tarama : 21 yaşından itibaren her kadından ve yaşa bakılmaksızın ilk cinsel ilişkiden 3 yıl sonra
Sıklık : 30 yaşına kadar her yıl.Yüksek riskli hastada yılda bir yapılır
Düşük riskli hastada : Ardışık 3 veya daha fazla sorunsuz yıllık smeari takiben tarama aralıkları isteğe bağlıdır. Daha önce CIN-2-3 hikayesi olmayan HIV ile infekte olmayan,immün yetmezliği olmayan ve
DES’e maruz olmayan olgularda 2-3 yıla uzatalabilir. 3-5 yıl içerisinde anormallik olma riski minimaldir.30 yaşından sonra yüksek riskli HPV taraması eklenebilir. HPV ve sitoloji - liği varlığında tarama 3 yıldan sık olmamalı.
DES e maruz kalanlarda: tarama menarşla (14 yaş) veya semptomları ile başlamalı. Sonraki smearler 6-12 ayda bir yapılmalı

PAP SMEAR SIKLIĞI KONUSUNDA
ACOG ÖNERİLERİ (2003)
Histerektomiyi takiben:
Benign lezyonlar için yapılmış ise vaginal sitolojiye gerek yok . Ancak CIN 2-3 hikayesi varsa tarama ardışık 3 kez – çıkana kadar sürdürülür
İnvazif servikal kanserin tedavisini takiben : tarama 2 yıl boyunca 3 ay aralıklarla, daha sonra 6 ayda bir
Tarama sonlandırma yaşı : Sınırsız ,(ACS 70, WHO 65)


HIV infekte kadınlarda yılda 2 kez tarama
(Ca riski 5 kat fazla)

İyi organize servikal tarama programlarının kanser insidensini ve mortaliteyi %77 azalttığı gösterilmiştir.







Kadın ölüm nedenleri arasında 4.sırada
(100 000 kadından 9 u)
İnsidansı 13.3-17 / 100 000 (>50 yaş 40)
Yaşam boyu over kanseri riski %1.48
5 yıllık genel sağkalım %50 den az
İleri evrede 5 yıllık yaşam %20 (%80)
Erken evre olgularda 5 yıllık yaşam %95





Overin anatomik lokasyonu kolay ulaşılamaz
İyi belirlenmiş bir prekürsör lezyon yok.
Prevelansı düşük olduğu için gereksiz müdahaleyi önlemek için çok yüksek spesifiteli tarama testine ihtiyaç var
İyi bir metod yok



Over kanseri için belirgin çevresel risk faktörleri yok.
Risk yaşla artar . 50 yaş ve üzeri kadınlar taranmalı(olguların büyük bir kısmı bu yaşın üzerinde,
%85)
Yaş riski kontrol altına alındıktan sonra en önemli risk faktörleri ; aile hikayesi ( herediter meme/over kanseri sendromu ve HNPCC sendromu ) (%5-10 genetik geçişli)
Bu nedenle Aile hikayesi ve genetik predispozisyonu olanlar taranmalıdır.
25 yaş ve üzerinde tarama programına almak için 5 kriterden birisini taşımalı
.






Kriter 1: İKİ veya daha fazla 1. derece akrabada over kanseri varlığı
Kriter 2 : 50 yaşından önce tanı konan BİR 1. derece over kanserli akraba ve
BİR
1. derece meme kanserli akraba varlığı
Kriter 3: 60 yaşından önce tanı konan BİR 1.derece over kanserli akraba ve
İKİ
1. veya 2. derece meme kanserli akraba varlığı
Kriter 4:
Over kanserine predispozisyon oluşturan genlerden birini taşıyan 1. Derece akraba varlığı
Kriter 5 : En az biri over kanserli 1. derece akraba ve en az birinin tanısı 50 yaşından önce konan ÜÇ 1. derece kolorektal kanserli akraba varlığı.


BRCA 1 ve BRCA 2 gen mutasyonları ; özellikle meme ve over kanserine, daha az sıklıkla tuba ca ve primer peritoneal ca neden olur.


BRCA 1 ya da BRCA 2 mutasyonu olanlarda 70 yaşında over ca olma riski % 15-70 (bu risk
BRCA 2 Mutasyon taşıyıcılarında BRCA 1 taşıyıcılarına göre da az)
Genel populasyonda, BRCA1 yada 2 gen mutasyon taşıyıcılarının oranı < % 0.2 (bazı etnik gruplarda daha fazla ( yahudilerde % 2))




BRCA1 /BRCA 2 gen mutasyonu olanlarda over kanseri başlama yaşı genel populasyona göre daha erken olsa bile, çok erken yaşta başlayan over kanserinden bu gen mutasyonları sorumlu değil ( Bu gen mutasyon taşıyıcılarında 40 yaş
öncesi over ca riski nadir)
Kanada çalışmasında, BRCA 1 mutasyon taşıyıcılarında over ca yaşı 51.2, BRCA 2 ‘de
57.5 ve , mutasyonu olmayan larda 57.8.
Over kanserli genel populasyonda BRCA 1
/BRCA2 gen mutasyon taşıyıcı olma ihtimali %5-
11, Over kanserli yahudi populasyonda bu risk
%30-60.





En sık MLH 1 ve MSH 2 gen mutasyonu
Kolorektal ca, non kolonik tm; epitelyal over ca, endometrium ca, gastrik, ince barsak, üriner sistem
Toplumda prevelansı %2-4
Taşıyıcı kadınlarda hayat boyu over ca riski
%10, endometrium ca riski %40-60.
Jinekolojik kanser riski kolorektal ca riskinden daha fazla






NIH yüksek riskli grupta (gen mutasyonu olup olmadığına bakmaksızın) 25-35 yaşta başla
BRCA1 gen mutasyon taşıyıcılarında 35 yaşta
BRCA 2 gen mutasyon taşıyıcılarında 40-45 yaşta başlanmalı
HNPCC sendromunda over ca, BRCA gen mutasyon taşıyıcılarına göre daha az sıklıkla görülsede, daha erken yaşta rastlanır
Bu nedenle çoğu araştırmacı 25-30 yaşta taramaya başlamayı öneriyor

OVER KANSERİNDE TARAMA
YÖNTEMLERİ NELER OLABİLİR


Bimanuel muayene
Tümör belirteçleri


Transvaginal ultrasonografi
PAP Smear?




PET?
MRI?
Cul de sentez?
Ovaçek (proteomikler)

Spesifite ve sensitivitesi çok düşük.
Asemptomatik populasyonda 1 tane over kanseri yakalamak için 10.000 rutin pelvik muayene gerekmektedir.
(TVS ile overde kitle saptanan olguların
%30unda anormal pelvik muayene)

Kentucky çalışması 2000


14,468 postmenopozal kadın yıllık TVS
 total 57,214 inceleme
 180 laparotomi: 17 over kanseri (Evre I=11, Evre
II=3, Evre III=3)
 sensitivite 81% spesifisite 98.9% PPV 9.4% NPV
99.97%

 over kanserinin 82% and sağlıklı kadınların
<1% ‘inde + tir
 over kanserinde zaman içinde artan düzeyler tanı koymada yardımcı
 kısıtlılıklar: sensitivitenin evre I hastalıkta düşüklüğü(%50), spesifisite düşüklüğü
(benign ve diğer malign durumlarda)

Over Kanseri Taramasında CA125&TVS








Jacobs et al. 1993
22000 kadın 45 yaş üstü
CA125 ve transvaginal ultrason
125 artmış CA125, CA125 ve TVS birlikte değerlendirilir
41 laparotomi: 11 ovaryan kanser vs kontrol grubu 8 ovaryan kanser spesifisite = 99.9% sensitivite = 78.6% positif prediktif değer = 26.8%















Ca 125
He4
CEA
CA 19-9
Doku peptid antijen
Ca 15-3
SRMP
DM/70K
TAG-72
Osteopontin
CA 72-4
Activin A
Inhibin
Galactosyltransferase












Plasental alkalen fosfataz(PLAP)
Lipid associated sialic asit
Urinary gonadotropin fragment(UGP)
Makrofaj koloni stimüle edici faktör(M-CSF)
LASA
Her-2/neu
OVX1
IL 6
IL 10
CA 54-61
LPA
Solubl Üriner tip PA


Sensitivite ve spesifiteyi artırmaya yönelik bir yaklaşım multiple tümör belirteçleri kullanmaktır.
Diğer belirteçlerinde taramaya eklenmesi sensitiviteyi potansitel olarak artırabilir
.
 CA 125+CEA+CA 19-9 erken evre over kanserinin saptanmasında spesifite ve sensitiviteyi düzeltmez.
 CA 125+OVXI+M-CSF üçlü olarak erken evre over kanserinde hastaların
%98 inde en az birisi yüksek olarak saptanmış.

46 evre 1 hastada CA125 %68 , OVXI %48 yüksek,
%87 sinde ise ikisinden biri yüksek
( spesifiteyi düzelttiğini düşündürmekte)
Woolas






Belirteç
CA125
HE4
Sens ROC Spes%90
CI %95 Sens
83,8
90,8
61,2
77,6
SRMP 82,4 61,2
Ca72-4 77,5 49,2
Osteopontin 64.5 62,7




Ca125+HE4 91,4
Ca125+SRMP 86,3
80,7
74,6
Ca125+SRMP +HE491,1
HE4 + SRMP
80,6
91,4 80,6
Moore.2008,GynecologicOncology

 Gen teknonoloji ile (genomikler, transkripsiyonel profiller, proteomikler) tümör serum ve diğer maddelerdeki DNA,
RNA ve protein seviyelerini tespit edilecek


Mikroarray
Proteomik çalışma

ASEMPTOMATİK KADINLARDA
OVER KANSERİ TARAMASI
ERKEN TANI VE ETKİN TEDAVİYİ
SAĞLAYIP
ERKEN ÖLÜMÜ VE İŞGÖRMEZLİĞİ
AZALTABİLİR Mİ?

HTA (Health Technology Assesment program
UK) sistematik review
CA 125 + USG: 27560 hasta taranmış 4 çalışmada,
14 hastada primer kanser tespit edilmiş . %50 olgu evre I (%95 CI 23-77)
USG : 15834 hasta taranmış 8 çalışma da 8 hastada primer kanser tespit edilmiş. %75 olgu evre I
(%95 CI 35-97)
Aile hikayesi olanlarda: 8 çalışmada
CA125+USG veya sadece USG %60 olgu evre 1
(%95 CI 32-84)
(Bu sistematik review da kanser sayısı az ve oldukça seçilmiş bir grup)




Erken tanı yaşam süresini etkiler. Fakat over ca da hastalığın tabiatı net değil. Over ca evre 1 den 4 ‘e sırasıyla ilerleyip ilerlemediği bilinmiyor. Gen mutasyonu olanlarda aynı evrede mutasyonu olmayanlara göre sağ kalım daha iyi.
Mortaliteyi gösteren sonuçlanmış RKT yok. Devam eden çalışmalar:
UKCTOCS 200 000 kadın 50-74 yaş 7 yıl
ERTOCS 30 000 kadın 50-64 yaş 10 yıl
NIH PLCO 114 000 kadın 55-74 yaş 5 yıl
Sonuçlar 2012 de açıklanacak
Bu çalışmalar sonuçlanan kadar over kanserine yönelik yaşam süresi ve kalitesini artırmayı sağlayabilen efektif bir tarama yöntemi konusunda güvenilir bir veri bulunmamaktadır.

-
-
-

Yüksek ve orta risk asemptomatik kadınlarda yapılan ve tanısal cerrahi sonuçları olan 16 prospektif cohort
çalışma
(HTA review )
Yıllık
USG tarama sensitivite %100
Yalancı + %1.2-2.5
(Campbell, Vuento, Parkes, Schincaglia, van Nagel)
Renkli dopler USG eklendiğinde
Yalancı + %0.3- 0.7
(Vuento,Kurjak)
Yıllık yapılan
CA 125 bazlı multimodal taramalarda
Sensitivite %80
Yalancı + % 0.1- 0.6
(Jacobs, Adonakis)
Bu çalışmalarda süre kısa, kanser sayısı az ve veriler taramada sensitivite ve spesifite belirlemede yetersiz.

 Bell ve ark. 16 tanesi ortalama riske sahip, 9 tanesi ise yüksek riskli kadınlar ile yapılmış 25 çalışmayı gözden geçirmişler. Bu çalışmaların çoğunda metodolojik hatalar mevcut, birkaçı takiple ilgili ayrıntılardan yoksundur.
Bazıları tek bir tarama yöntemi üzerine eğilirken diğerleri multimodel tarama yöntemleri kullanmışlardır. Yanlış pozitif oranları yüksek riskli populasyonda ortalama riske populasyona sahip populasyona göre daha yüksektir..
Yanlış pozitif veriler ile her bir kanserli olguyu tespit etmek için ultrasonografi ile 30-60 cerrahi işlem, birden fazla yöntem kullanıldığında 2.5-15 cerrahi işlem gerektirir.





Genel popülasyonda over kanseri insidansı düşük
Yıllık USG ile taramalarda
+prediktif değer düşük anormal sonuç %0.6 cerrahiye gidenlerin sadece %3 ü kanser
CA 125 bazlı multimodal çalışmalarda cerrahi girişim %15 ve tekrar kontrole çağrılma %1
Tarama programlarında kadınların
%3-12 sine daha ileri tetkik yapılması gerekmekte ve
%0.5-1inde cerrahi nedeni ile belirgin komplikasyonlar olmakta
(HTA review)




Tarama testlerinin over kanserini azalttığı ile ilgili yeterli veri yok.
Tarama testleri over kanserinin daha erken evrede yakalanmasını sağlayarak mortaliteyi azaltabilir
50-64 yaş insidans 40/100 000 ve tarama ile mortalite %40 azalabilir



Pozitif taramaların kanser çıkma olasılığı
%2. %98 i kanser değil ve bu da gereksiz cerrahi girişim ve hasta anksiyetesine neden olur
Over kanseri prevalansı 1/2500 . Sensitivite
%100 spesifite %99 olsa bile + prediktif değer %4.8.
21 cerrahi girişimden sadece biri kanser



Birden fazla belirtecin taramada kullanılması yalancı pozitifliği ve gereksiz cerrahi girişimi arttırabilir
35 yaşında ömür boyu over kanseri olma olasılığı aile hikayesi olmayanda %1.6, bir akrabada varsa %5,
2 akrabada varsa %7.





American Cancer Society (ACS) yüksek riskli grupta hastalık taranabilir, riski olmayan grupta tarama
önermiyor
ACOG rutin tarama yerine hekimlerin over kanserinin erken bulguları konusunda dikkatli olmalarını öneriyor
Canadian Task Force on Preventive Health Care
(CTFPHC) asemptomatik pre ve postmenopoz kadında tarama önermiyor ve yüksek riskli grupta taramanın yararlı olmadığını söylüyor
US Preventive Services Task Force : Tarama sonucunda potansiyel zarar olabileceği için tarama
önermiyor ( D öneri)





40 880 yeni vaka
7310 ölüm
Ortalama yaş 60
1973- 1978 yılları arasında ERT ye bağlı hafif bir artış olmakla birlikte hastalığa bağlı mortalitede artış olmadı

Endometrial kanserli kadınların %95 inde vaginal kanama vardır taramanın etkinliğini gösteren çalışma yoktur.
Genel popülasyonda endometrial kanserde taramanın etkinliğini gösteren çalışma yok



TVS
Endometrial biopsi(Pipelle,D&C vs)


Servikal sitoloji
Histereskopi




Croatia çalışması (Kurjak 1994)
5013 asemptomatik kadında
6 endometrium kanseri ve 18 hiperplazi izlenmiş, hiç yanlış pozitif olgu yok
Eitan et al TVS postmenopozal hastalarsa sensitiviteyi %99 ancak ppv %2 olarak bulunmuştur
(endometrium kanserinin düşük prevalansı asemptomatik hastalar ? Avantaj)

D&C
Histereskopi
Uterin aspirat
Endoservikal aspirat + vaginal aspirat
Pipelle biopsi
Servikal smear
%96-100
%80-100
%90
% 65
%67-98
%15%-30

 Endometrial kanserde semptomları olan hastalarda sensitivite 94% ,hiperplazide
31%
Sorun: Hasta için konforsuz yöntem
Asemptomatik olgularda etkinlik belirsiz


Tamoxifen tedavisi alan kadınlar
 HNPCC sendromu
MLH1 taşıyıcılığında 70 yaşında endometrium ca riski %25
MSH2 taşıyıcılarında %35-40
 Obesite

Meme kanseri sonrası endometrium kanseri:


Adjuvan tamoksifen
Plasebo
8 kat artmış insidans
1.6/1000
0.2/1000
Fornander 1989




Taramada TVS, SIS, endometrial biopsi ve histeroskopi kullanılabilir.
Subepitelyal stromal hipertrofi nedeniyle endometrium kalınlığı artar-sonografi yanıltıcı olabilir.
Seri endometrial biyopsi çalışmasında 635 biyopside hiç kanser bulunmamış
Barakat

Endometrial biyopsi yalnız vaginal kanama varlığında önerilir.







Ömür boyu endometrium kanseri riski %40-60
Kadınlarda %69 ömür boyu kanser riski var
Endometrium kanseri yaşı 48-51
Tarama yapılacaksa premenopozal başlamalı(35 yaş)
Yıllık endometrial kanser taraması önerilmişse de faydası gösterilememiş
Vaginal kanama varlığı en önemli kriter



Lecuru ve ark HNPCC sendromlu 62 olguda
Histereskopi ve biopside 3 end ca ,3 basit hiperplazi saptanmış.
End ca lı olguların tümü semptomatik grupta idi
Renkonnen et al(2006) TVS ve endometrial biopsi ile 172 mutasyon taşıyıcısında yapılan tarama asemptomatik olguların %8’inde premalign , %6 sında malign lezyon saptanmıştır

1.
2.
3.
En az 3 aile bireyinde NPCC
2 aile bireyinde NPCC
1aile bireyi gastrik veya endometrial Ca
Etkilenmiş bireyler en az iki jenerasyonda
1’ diğer ikisinin 1. Derece akrabası olmalı
En az 1 olgu 50 yaş altı olmalı




İdeal kilodan 25 kg fazla olmak riski 9 kat arttırıyor
Obez kadınlarda önerilen bir tarama programı yok
Kost efektif bulunmamış




Prekursor lesion, atipik endometrial hiperplazi
Endometriumun örneklenmesi kolaydır
Çoğu PMK ile erken dönemde yakalanır ve yüsek kür oranı mevcut

Endometrium kanseri iyi prognozlu olduğu için tarama ile mortalitenin azaltılabileceği şüphelidir
Endometrium kanserinde populasyon taramasının yararı gösterilememiştir.
(Yüksek riskli grupta dahi)

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION


Ultrasound:
A study by Hayashi et al looked at transvaginal ultrasound in 23k asymptomatic women. 258 had repeatedly abnormal TVUS, and 95 had surgical tumor removal. In the 95 women operated, 7 malignant ovarian cancers were found.

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION



CA-125:
Other intra-abdominal diseases cause elevated CA-125: cirrhosis, peritonitis, pancreatitis, endometriosis, fibroids, benign ovarian cysts, and PID.
Einhorn et al found that in 175 women with elevated CA 125, only 6 had ovarian cancer.

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
 Combined use of CA125 and Ultrasound:
 The PLCO was a large national screening trial examining screening for prostate, lung, colon, and ovarian cancer. The PLCO results:
 The positive predictive value for invasive cancer was 3.7% for an abnormal CA-125, 1.0% for an abnormal TVU, and 23.5% if both tests were abnormal.

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
 Combined use of CA125 and Ultrasound:
 The United Kingdom Collaborative Trial of
Ovarian Cancer Screening enrolled 200k women randomized between CA 125 + TVUS versus no screening. Results are not complete, as the endpoint involves survival.
 It uses the ROC algorithm, which bases the use of ultrasound on patients age and CA125 level.

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
 Pelvic exam:
 This is not a useful screening tool.
 A study by Padilla et al looked at pelvic exams performed under general anesthesia. The sensitivity for left adnexal masses was 0.23 to
0.36, for right was 0.15 to 0.28.
 Grover et al found that pelvic exam unsedated found abnormal adnexal findings in 1.5% of women, with PPV for benign disease being 22%.

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION


Experimental Screening Tests:
Protein analysis/Microarrays
 Proposed Tumor Markers

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
Artery
 Protein analysis for a tumor is a potential screening tool: ovary
Vein
No signature proteins
Artery
Ovary w tumor
Vein
Sheds signature proteins sample sample



OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
Protein Analysis/Microarray:
So, by sampling the venous blood of patients with ovarian cancer, and comparing it to the blood of those without cancer, the difference in the proteins expressed can show proteins that are expressed by a cancer, that are not present in normal (control) blood. Therefore, a series of markers can be identified that are typical for ovarian cancer, and can be used to screen the population at large for an early cancer.

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
 Protein analysis:
 Proteomic patterns have been studied in ovarian cancer.
 Petricoin in 2002 studied protein patterns of healthy (50) and cancer (50) patients. From the
100 patients, a pattern was found for ovarian cancer. Then they used that pattern and did masked testing on 50 cancer and 66 healthy patients. Sensitivity was 100% and specificity was
95%.

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
Example of betweenchip reproducibility of mass spectra Serum from an unaffected female control was individually applied to a single bait surface region on 100 separate
C18 chips and analysed by SELDITOF. Nine randomly obtained spectra from the 100 used in the analysis are shown. The eight proteins with the highest consistent amplitudes
(arrows), were used as a surrogate for reproducibility by calculation of the coefficient of variance of the normalised peak amplitudes for each of the eight.

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
Figure 3 .
Derivation of optimum discriminatory biomarker sets derived from mass spectroscopy protein mass/charge intensities
A representative SELDI-TOF mass spectrum is shown with the molecular weight calculation (M/Z values) along the x-axis and relative intensity along the y-axis.
The spectrum is represented as a mass chromatogram
(top) or a density plot (bottom) of the same data. An increasing magnification of the boxed region of the spectrum is shown to reveal complexity of the spectrum. The protein peak at M/Z 2111 identified by the algorithm as belonging to the optimum discriminatory pattern is indicated by the arrow, and is distinguishable above background. The coefficient of variance for this peak with this serum sample from ten independent analyses and ten separate chips was
13%

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION


OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
Four tumor markers identified for which the RCA microarray data and ELISA data were completely concordant in classifying serum from normal and EOC individuals in the training cohort.
Microarray data are expressed as median fluorescence intensity (mfl); ELISA data are expressed as average protein concentration (ng/ml).





OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
Protein analysis/Microarray:
The group of Hudson et al did a similar microarray study and found 3 different proteins that could distinguish cancer and control: lamin A/C, SSRP1, and RALBP1.
Another group led by Wu and Lin used SELDI and found that the use of SELDI + artificial intelligence found a pattern that had sensitivity of 84% and specificity of 89%.
Zhang et al found a pattern of downregulated apolipoprotein A1, downregulated transthyretin, and upregulated inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H4 was indicative of OCA.

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION





Protein Analysis:
What is wrong with the picture?
There are discrepencies in the marker proteins found in different labs
The studies have been done in small numbers, usually around 30 to 50 cases, 30 to 50 controls, so cannot apply to the population at large.
The technology is new and still has a lot of “bugs” to be worked out, such as mathematical analysis, equivalence of techiniques between operators, before it will have clinical utility as a screening tool.

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION



Possible Tumor Markers:
Many tumor markers have been studied with early promising results.
Markers have been studied solo, or in a group, much like the protein analysis data above.






OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
Possible Tumor Markers:
Human Kallikrein 6 has a sensitivity of 72% when combined with CA125 (specificity of 90%). hK11 is also a potential marker.
YKL-40 was elevated preop in 72% of OCA patients compared with 46% for CA125.
Mesothelin levels are higher in OCA patients, and OCA patients also have elevated urinary mesothelin.
Inhibin is a growth factor secreted by the ovarian follicle.
It is elevated in granulosa cell tumors, and may be a marker for epithelial OCA. When used with CA125 sensitivity is 95%. Another study found 99% sensitivity.

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
 Possible Tumor Markers:
 IGF binding protein 2 has been found to be elevated in
OCA preop serum compared to controls.
 OCA patients have significantly higher levels of RCAS1
(receptor binding cancer antigen expressed on SiSo cells) than control patients.
 Mucins are abnormally expressed in cancer. OCA samples have been found to have elevated mucin, especially MUC
4. This has not been compared to controls.






OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
Possible Tumor Markers:
Human telomerase reverse transcriptase (hTERT) mRNA is elevated in OCA with sensitivity and specificity of
74%.
Pyruvate kinase isoenzyme M2PK has sensitivity of 70% and specificity of 65% for OCA.
Prostate derived Ets factor is overexpressed in 30% of
OCA smaples, and not expressed in normal ovaries.
Serum levels of MIF (macrophage migration inhibitory factor) are higher in OCA serum than control.

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION




Possible Tumor Markers:
A marker panel was examined by Skates et al, combining
CA 125, CA 15-3, CA 72-4, and MCSF. The sensitivity was 70% with 98% specificity.
Another marker panel by Skates combined CA, CA125,
CA 19-9, CA 15-3, CEA, and mesothelin, looking for which was best, and CA 125 was still best.
The same group looked at the markers CA124, SMRP,
HE4, CA 72-4, activin, inhibin, osteopontin, EGFR, and erbB2 (her2). The most sensitive solo marker was HE4
(sensitivity 73%).





OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
Possible Tumor Markers:
A small marker panel study by Sorak found that a panel of
CA125, CA 15-3, and p53 was increased in OCA patients compared to controls.
Another marker panel using CA125, CA 72-4, CA 15-3, and M-CSF found the use of all improved sensitivity to
71% compared to 46% for CA125 alone.
A marker panel looked at CA125, B7-H4, spondin 2, and
DcR3, and found utility in each marker with the best performers being CA125 and B7-H4.

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION



Possible Tumor Markers:
Other possible markers are RANTES levels, OVX1, LPA (lysophosphatidic acid).
A gene expression profile study found several genes predictive of cancer in tissue examined: mammaglobin 2, claudin, kallikreins, B7-H4



OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION


Ultrasound:
A study by van Nagell, DePriest et al looked at transvaginal ultrasound as a screening test for ovarian cancer in patients who were postmenopausal, > 50yo, or with family history
(first degree).
364/25,327 patients (1.4%) had 2 positive tests and had surgery
35/364 that had surgery had primary ovarian cancer. 9/364 had borderline tumors, 7/364 had cancer metastatic to ovary

SERVİKS CA TARAMA
Taramada model bir hastalık:
-
-
-
Doğal öyküsü uzun
Örnekleme yapmak kolay ve ucuz
Preinvazif hastalıkların saptanması mortaliteyi azaltır

-
-





-


SERVİKS KANSERİNDE NELER TARAMA
YÖNTEMLERİ OLABİLİR
Konvansiyonel PAP smear
Yeni teknoloji smear
Thin prep
Papnet
AutoPap
HPV tayini
Mikrokolpohisteroskopi
Asetik asit uygulanarak gözle muayene
Kolposkopi
Epigenetik (tümör süpresör genlerde hiper metilasyon, histon modifikasyonları)

()
Sens Spes NPV
Konv Sitoloji
50-60
77-97 99,3
Thin Prep 87 93 99,8
HPV
HPV+
Sitoloji
100 84-96 100
87-100
70-75
100

SERVİKS KANSERİNDE DOĞAL
SEYİR



CIN den invazif kanser gelişimi 10 yıllar sürebilir
(erken tanı ve tedavi)
Preinvazif lezyonların çoğu (özellikle LSIL) invazif kansere ilerlemeyecek gereksiz ileri tetkik ve tedavi yapılacak (taramanın yan etkisi)
İnvazif serviks kanserli kadınların %95 inin etyolojisinde HPV var. Ama HPV enfeksiyonu geçiren kadınların çoğunda serviks kanseri olmayacak

SERVİKS KANSERİNDE DOĞAL
SEYİR



ASCUS ve CIN 1 lezyonların %70 i 6 yıl içerisinde regrese olur
CIN 1 lezyonların %6 sı CIN 3 ve daha ileri lezyona ilerler
CIN 3 lezyonların %10-20 si invazif kansere ilerler

CIN DE SPONTAN REGRESYON PERSİSTANS
VE PROGRESYON
Regresyon
CIN I CIN II CIN III
%60 %40 %30
Persistans %30 %35 %48
CIN III e progresyon %10 %20 -
Kansere progresyon <%1 %5 %22

SERVİKS KANSERİNDE
TARAMANIN YARARLARI
Serviks kanseri mortalitesinde %70 azalma sağlanmıştır

SERVİKS KANSERİNDE
TARAMANIN YAN ETKİLERİ

PAP smear ile yapılan düzenli tarama ile tedavisiz sıklıkla regrese olan ve daha çok genç hastalarda görülen LSIL için gereksiz tanısal girişimler ve tedavi gerekebilir
(fertilite ve gebelik üzerine uzun dönem etkileri kesin değil)

KONVANSİYONEL PAP SMEAR


Yanlış negatif oranı
Sensitivitesi
% 20-45
%55-80
 Spesifitesi % 90
Yanlış negatiflik adeno kanserli olgularda daha yüksektir.

PAP SMEARDE YALANCI(-)
Yalancı (-) lik nedenleri:

Yaklaşık %50 si örnekleme hataları


Tespit hataları
Patolog değerlendirme hataları


SERVİKAL SİTOLOJİ
Tekrarlayan smear testleri Yanlış negatiflik oranını ↓
Üç ardışık smearde %20’den%0,8-4’e düşmekte

Çeşitli merkezlerde tanısı konmuş preparatlar tekrar değerlendirildiğinde yalancı negatiflik %7.5 yalancı pozitiflik
%8.9 olarak bulunmuştur.

•Sıvı bazlı sitoloji (ThinPrep , Autocyte) elde edilen hücrelerin %80-90’ı sıvıya geçer ve sensivite %80 ‘e çıkar.Yanlış – lik azalır.
(klasik smearde hücrelerin %10-20 si lama yayılabilir)
•Otomatik tarama yöntemleri
–AutoPap
•Floresan Spektroskopi


ABD de serviks kanseri gelişen kadınların olgular
 saptanır

-
-
-
YENİ TEKNOLOJİ SERVİKAL SMEAR
YALANCI NEGATİFLİĞİ AZALTABİLİR Mİ?
Thin prep (thin layer sitoloji) örnekleme hatalarını ,yetersiz smear oranını azaltır
Hava kuruma artefaktını , kan , mukus, inflamatuar hücreleri elimine eder
LSIL saptanma oranını artırır ancak HSIL saptanma oranını değiştirmez

Sitoloji
ASC-US sitoloji
Hemen Kolposkopi 4-6 ay arası tekrar sitoloji HPV testi
ASC-H,LSILveya HSIL
Hemen Kolposkopi
HPV + HPV-
Hemen Kolposkopi Yıllık sitoloji

-
-
Papnet (computerized rescreening neural technology) tanı hatalarını ortadan kaldırmayı amaçlar
(ikisi de yalancı negatifliği tam olarak ortadan kaldırmıyor)
US Federal yasalara göre kompüterize negatif taramaların manuel olarak tekrar gözden geçirilmesi zorunludur

TARAMADA HPV




FDA tarafından servikal sitolojiye yardımcı olarak onaylandı
İki testin birlikte kullanımı sensitiviteyi artırmakta(%92-95)
Yüksek riskli HPVli olgularda CIN3+
%4.4
HPV taraması immunosuprese olgularda kulanılamaz

TARAMADA HPV
Amaç:

HPV DNA’nın mevcudiyetini saptamak



Tipleme yaparak risk grubunu belirlemek
Hastaların takibini yönlendirmek
Kolposkopik incelemeye yönlendirilecek hastaları seçmek
 Smear(-) ve HPV(-) ise negatif prediktif değer
%100
(tarama sıklığı azaltılabilir mi?)

SERVİKAL KANSER SIKLIĞI KONUSUNDA
ACOG ÖNERİLERİ (2003)
Başlangıç tarama : 21 yaşından itibaren her kadından ve yaşa bakılmaksızın ilk cinsel ilişkiden 3 yıl sonra
Sıklık : 30 yaşına kadar her yıl.Yüksek riskli hastada yılda bir yapılır
Düşük riskli hastada : Ardışık 3 veya daha fazla sorunsuz yıllık smeari takiben tarama aralıkları isteğe bağlıdır Daha önce CIN-2-3 hikayesi olmayan HIV ile infekte olmayan,immün yetmezliği olmayan ve
DES’e maruz olmayan olgularda 2-3 yıla uzatalabilir. 3-5 yıl içerisinde anormallik olma riski minimaldir.30 yaşından sonra yüksek riskli HPV taraması eklenebilir .HPV ve sitoji - liği varlığında tarama
3 yıldan sık olmamalı.
DES e maruz kalanlarda: tarama menarşla (14 yaş) veya semptomları ile başlamalı. Sonraki smearler 6-12 ayda bir yapılmalı

PAP SMEAR SIKLIĞI KONUSUNDA
ACOG ÖNERİLERİ (2003)
Histerektomiyi takiben:
Benign lezyonlar için yapılmış ise vaginal sitolojiye gerek yok . Ancak CIN 2-3 hikayesi varsa tarama ardışık 3 kez – çıkana kadar sürdürülür
Serviksin preinvazif hastalığının tedavisini takiben tarama ardışık 3 kez – çıkana kadar sürdürülür
İnvazif servikal kanserin tedavisini takiben : tarama 2 yıl boyunca 3 ay aralıklarla, daha sonra 6 ayda bir
Tarama sonlandırma yaşı : Sınırsız ,(ACS 70, WHO 65)

İyi organize servikal tarama programlarının kanser insidensini ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir.


HIV infekte kadınlarda yılda 2 kez tarama
(Ca riski 5 kat fazla)

OVARIAN CANCER: SCREENING
AND PREVENTION
 Ultrasound
 Stage was I in 28, II in 8, and III in 8.
 Sensitivity was found to be 85%, Specificity was found to be 99%.
 Positive predictive value was 14%; negative predictive value was 99.9%.
 The 5 yr survival of the 35 patients found to have ovarian cancer was 77%.



Nullipar
Diabetes Mellitus



ERT,HRT
Geç Menopoz
Erken Menarş




Mikroarray:
Mikroarray 1 materyal içindeki bir tip maddenin ki bu DNA, RNA,veya protein olabilir varlığının ve yokluğunun saptanmasına dayanır.
Proteinler mikroarray ile(var veya yok) veya spektroskopi ile(SELDI gibi).



Mikroarray:
Mor 169 potansiyel proteini araştırmış 4 spesifik protein paterninin (IGF II, leptin, osteopontin, and prolaktin) over kanseri için sensitivite ve spesifisitesini 95% bulmuştu.

Taramada
 Hastalık biyolojisinin iyi anlaşılmış olması




Preinvazif evre ve erken saptama kriterlerinin açıkça tanımlanmış olması
Preinvasif hastalığın tedavisi olmalı
Önemli bir mortalite ve morbiditeye sahip olmalı
Taramanın anksiyete oluşturmaması gerekir
(WHO)





Semptomlar gelişmeden saptamak daha iyi prognoz sağlamalı
Anormal test sonuçların yönetim ve takibinde konsensus olmalı
Test güvenilir olmalı
Testin ve asemptomatik hastalığın tedavisinin ucuz olması







SERVİKS KANSERİ İNSİDANS,
MORTALİTE
İnsidansı 100.000 de 7.6
CIN Prevalansı 20-30 yaşlar arasında en yüksek
65 yaşın üzerinde HSIL nadir
30 yaşın altında mortalite nadir
Mortalite 1950 den 1970e %70,
1970 den 1999 a %40 azaldı (PAP smear tarama!!)
Hayat boyu serviks ca riski %0.83, ölüm riski %0.27