Retrosintetik dan Strategi Sintesis
2
Let, 2/11-10-2010
Pengertian
• Analisis retrosintetik adalah proses
“menguraikan” molekul target sampai didapat
bahan awal yang tersedia
• Caranya dengan melakukan pemutusan ikatan
imajiner (diskoneksi) dan konversi satu gugus
fungsi ke gugus fungsi yang lain melalui reaksi
kimia yang efisien (interkonversi gugus
fungsi/tukar gugus fungsi).
3
Let, 2/11-10-2010
Sinton dan Ekivalen sintetik
• Sinton adalah fragmen yang dihasilkan dari
proses diskoneksi ikatan pada molekul target.
Ada sinton positif (+) dan sinton negatif (-).
4
Kepolaran laten
Think about some of the reactions we've looked at for carbonyl compounds:
5
6
Sinton
Ekivalen Sintetik
R+
R-Br, R-I, R-OMs, R-Ots
R = alkil, bukan aril
Ekivalen
Sintetik
R
RMgBr, RLi,
R2CuLi
O
OH
R
Sinton
Let, 2/11-10-2010
R
R
R
O
OH
OH
Br
R
R
R
O
O
R
R
O
R
O
R
O
OEt
R
O
Cl
O
O
O
O
CO2Et
R
O
R
R
R
R
7
≡
Sinton harus mempunyai kepolaran laten
yang sama dengan ekivalen sintetik
O
OH

R
H
R
H
8
Contoh analisis retrosintetik 1
OH
DISCONNECT
A
B
OH
OH
SYNTHONS
SYNTHONS
O
REAGENTS
?
?
H
OH
i) Mg/Et2O
Br
Sintesis :
ii)
REAGENTS
PhMgBr
CHO
9
Contoh analisis retrosintetik 2
OH
DISCONNECT
A
B
OH
OH
SYNTHONS
SYNTHONS
Synthetic
equivalents
PhCHO
?
BrMg
Synthetic
equivalents
Br
OH
Br
Sintesis :
i) Mg/Et2O
Ph
ii) PhCHO
10
Contoh analisis retrosintetik 3
OH
OH
Ph
Ph
O
BrMg
Ph
OH
O
BrMg
Sintesis :
Ph
Ph
11
Contoh Analisis Retrosintetik 4
O
OH
FGI
Ph
Ph
DISCONNECT
O
O
Br
Ph
Ph
(as enolate)
O
O
i) base
Sintesis :
LiAlH4
Ph
Ph
ii) Br
T.M.
12
Contoh analisis retrosintetik 5
O
O
Ph
Ph
O
)2
LiCu(
Ph
O
O
NaBH4
t-Bu2CuLi
Sintesis :
Ph
Ph
T.M.
13
Analisis retrosintetik 6
OH
"H2O"
OH
Ph
Ph
Ph
OH
Sintesis :
i) Hg(OAc)2
Ph
ii) NaBH4
Ph
14
Strategi dan Perencanaan
1. Pertimbangkan berbagai kemungkinan
2. Jika memungkinkan, pilihlah rute sintesis
konvergen dari pada linier, karena akan
memberikan rendemen yang lebih besar
3. Cobalah berbagai cara diskoneksi dan IGF
4. Arahkan ke penyederhanaan terbaik (diskoneksi
di tengah atau di percabangan)
5. Manfaatkan simetri yang ada pada molekul target
6. Masukkan gugus fungsi pada posisi yang
diperlukan untuk mempermudah pembentukan
ikatan
7. Menggunakan gugus pelindung
15
eg.
ABCD
+
ABCDE + F
EF
AB + CD , E + F
ABCD + E
linear
convergent
ABCDEF
ABC + D
AB + C
A+B ,C+D
A+B
Linear vs. convergent synthesis assume 80% yields (optimistic!)
16
Linear:
step 1
2
A
AB
approx
overall yield: 80%
5
4
3
...10
...15
ABC
ABCD
ABCDE
ABCDEF
A...K
A......P
64%
51%
40%
32%
...10%
...3.5%
Convergent:
A
AB
ABCD
C
E
CD
ABCDEF
A...K
EF
G...K
A......P
L...P
80%
64%
51%
40%
32%
17
Diskoneksi di tengah
O
O
O
Ph
O
Ph
O

O
O
base
Ph
MVK
O
Ph
methyl vinyl ketone
MVK
18
Di percabangan :
O
O
CO 2Et
CO 2Et
Ph
Ph
O
O

?
CO 2Et
Ph
CO 2Et
Ph
NaOEt
Br
O
CO 2Et
Ph
Perhatikan simetri
O
O
O
HO
HO
self -condensation
O
O
O
O
NaOEt
HO
 H2O
O
20
Sometimes it helps the retrosynthesis
if you add a functional group to facilitate bond formation
(Functional Group Addition, FGA).
An example of this is acetoacetic ester synthesis:
O
O
O

OEt
Thus:
O
O
FGA
O
O
CO2Et
Bu
discon.
discon.
CO2 Et
CO2 Et
SM, Ethylaceto acetate
21
The synthesis therefore is
O
O
O
NaOEt
MeI
CO2 Et
CO2 Et
CO 2Et
Acidic proton
NaOEt
BuBr
O
O
Bu
TM
CO2
O
CO2 H
Bu
H3O

+
CO 2Et
Bu
22
Menggunakan gugus pelindung
Alternatively, potentially reactive groups can be protected or masked so
they don't react, eg. reduction of an ester in the presence of a ketone
OH
O
HO
O
O
CO2Me
Ph
CO2Me
cat. TsOH
Ph
Ketal
(stable to
bases and
nucleophiles)
O
Ph
H3O+
LiAlH4
Et2O
O
O
OH
Ph
OH
Note that protection strategy requires two extra steps (must be efficient);
better syntheses minimise the use of protecting groups.