Complement functions
• Host benefit:
–
–
–
–
–
–
opsonization to enhance phagocytosis
phagocyte attraction and activation
lysis of bacteria and infected cells
regulation of antibody responses
clearance of immune complexes
clearance of apoptotic cells
• Host detriment:
– Inflammation, anaphylaxis
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪2‬‬
‫سيستم كمپلمان شامل پروتئينهاي پالسمايي و غشايي مي باشد كه با يكديگر و با‬
‫ساير مولكولهاي سيستم ايمني واكنش مي دهند‬
‫اين سيستم بوسيله ميكروبها و يا آنتي باديهايي كه به ميكروبها وساير آنتي‬
‫ژنهاچسبيده اندفعال مي شود‬
‫فعال شدن اين سيستم بوسيله پروتئينهاي تنظيمي كه در سطح سلولهاي طبيعي‬
‫ميزبان وجود دارند مهارمي شود‬
Proteins of the complement
system (nomenclature)
• C1(qrs), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9
• factors B, D, H and I, properdin (P)
• mannose binding lectin (MBL), MBL associated
serine proteases (MASP-1 MASP-2)
• C1 inhibitor (C1-INH, serpin), C4-binding
protein (C4-BP), decay accelerating factor
(DAF), Complement receptor 1 (CR1), proteinS (vitronectin)
Activation product of complement
proteins (nomenclature)
Activated component are usually over-lined: e.g.
C1qrs
When enzymatically cleaved, the larger moiety,
binds to the activation complex or membrane
and the smaller peptide is released in the
microenvironment
Letter “b” is usually added to the larger,
membrane-binding, peptide and “a” to the
smaller peptide (e.g., C3b/C3a, C4b/C4a,
C5b/C5a), EXCEPT C2 (the larger, membranebinding moiety is C2a; the smaller one is C2b)
Pathways of complement
activation
CLASSICAL
PATHWAY
antibody
dependent
LECTIN
PATHWAY
ALTERNATIVE
PATHWAY
antibody
independent
Activation of C3 and
generation of C5 convertase
activation
of C5
LYTIC ATTACK
PATHWAY
Components of the Classical
Pathway
C3
C1 complex
C4
Classical Pathway
Generation of C3-convertase
Classical Pathway
Generation of C3-convertase
_____
C4b2a is C3 convertase
C4b
Classical Pathway
Generation of C5-convertase
________
C4b2a3b is C5 convertase;
it leads into the Membrane
Attack Pathway
C4b
C3b
Lytic pathway
Generation of C5 convertase
leads to the activation of the
Lytic pathway
Components of the lytic pathway
C7
C6
C
9
Lytic pathway
C5-activation
b
C4b
C3b
Lytic pathway
assembly of the lytic complex
C6
C7
b
Lytic pathway:
insertion of lytic complex into cell membrane
C6
C7
CC C C
C9 9 9 9C
9C C C9
9 9 9
b
Biological Activities of Classical
Pathway Components
Component
Biological Activity
C2b
Prokinin; cleaved by plasmin to yield kinin, which
results in edema
C3a
Anaphylotoxin; can activate basophils and mast
cells to degranulate resulting in increased vascular
permeability and contraction of smooth muscle cells,
which may lead to anaphylaxis
C3b
Opsonin
Activation of phagocytic cells
C4a
Anaphylaotoxin
C4b
Opsonin
15
Control of Classical Pathway
Components
Component
Regulation
All
C1-inhibitor (C1-INH); dissociates C1r and C1s from
C1q
C3a
C3a-inactivator (C3a-INA; Carboxypeptidase B)
C3b
Factors H and I; Factor H facilitates the degradation
of C3b by Factor I
C4a
C3a-INH
C4b
C4 binding protein (C4-BP) and Factor I; C4-BP
facilitates degradation of C4b by Factor I; C4-BP
also prevents the association of C2a with C4b thus
blocking formation of C3 convertase
16
C1-inhibitor deficiency:
hereditary angioedema
Components of mannose-binding
lectin pathway
MBL
MASP1
Mannose-binding lectin pathway
_____
C4b2a is C3 convertase; it
will lead to the generation of
C5 convertase
MASP1
MBL
‫‪‬‬
‫لكتينهاي پالسمايي مثل ‪ MBL‬وفيكولين ها به پلي ساكاريدهاي غشايي باكتريها باند‬
‫مي شوند و سيستم كمپلمان بطريق كالسيك فعال مي شود‬
‫‪ MBL‬به مانوز و فيكولين به گليكانهايي كه حاوي ان‪-‬استيل گلوكزآمين هستندباند‬
‫مي شوند‬
‫اين لكتينها به سرين پروتئازهاي مثل ‪ MASP1,MASP2,MASP3‬باند مي‬
‫شوند‬
‫‪‬‬
‫اين مولكولهاي ‪ MASP‬شبيه به ‪ C1r‬و ‪ C1s‬هستند‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪20‬‬
Components of the
alternative pathway
C3
Spontaneous C3 activation
Generation of C3 convertase
C3 i
b
C3b
C3iBb complex has a very short half life
C3-activation
the amplification loop
If spontaneously-generated
C3b is not degraded
C3b
b
C3 b
C3-activation
the amplification loop
C3 b
C3b
b
C3b
C3-activation
the amplification loop
C3 b
b
C3b
C3b
C3b
C3-activation
the amplification loop
C3b
C3b
C3b
C3b
C3-activation
the amplification loop
C3b
C3b
C3b
‫‪Regulation of complement activation‬‬
‫‪‬‬
‫‪28‬‬
‫براي جلوگيري از فعاليت كمپلمان روي سلولهاي طبيعي ميزبان و براي‬
‫محدود كردن مدت فعاليت كمپلمان حتي روي سلولهاي ميكروبي و‬
‫كمپلكسهاي ‪ Ag-Ab‬اين مكانيسمهاي كنترلي و تنظيمي نياز است‬
‫‪Regulatory mechanisms‬‬
‫‪ ‬تنظیم و کنترل فعالیت سیستم کمپلمان در مراحل مختلفی (از‬
‫ابتدا تا انتهای فعالیت) برروی سلولهای ميزبان صورت می گيرد‪.‬‬
‫‪-1 ‬مهار تشکیل ‪C3‬کنورتازها‬
‫‪ -2 ‬شکستن یا غير فعال سازی کنورتازها‬
‫‪-3 ‬مهار تشکیل کمپلکس حمله به غشاء‬
‫انواع مولکولهای کنترلی‬









C1INH
Membrane cofacto protein(MCP)
Complement receptor-1(CR-1)
Decay accelerating factor(DAF)
factor H
C4-binding protein(C4bp)
CD59
Factor I
S-protein
‫‪C1-Inhibitor‬‬
‫‪ C1INH ‬یک پروتئين پالسمایی است که در ابتدای فعالیت سیستم‬
‫عمل می کند‪.‬این پروتئين نقش سوبسترای ‪ C1r‬و ‪ C1s‬راتقلید کرده‬
‫وپس از اتصال ‪ C1q‬به آنتی بادی وشروع فعالیت سیستم کمپلمان‬
‫‪ C1INH‬تحت اثر آنزیم های ‪ C1r‬و‪ C1r‬شکسته می شود وبطور‬
‫کوواالنس به این پروتئين ها متصل می شودو باعث جداسازی این‬
‫پروتئینها از ‪ C1q‬می گرددوبنابر این مانع پیشرفت فعالیت سیستم‬
‫بطریق کالسیک می شود‬
‫‪31‬‬
‫ممانعت از تشکیل کنورتاز ها‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪32‬‬
‫چنانچه ‪ C3b‬روی سطوح سلولهای ميزبان بنشیندممکن است بوسیله چندین‬
‫پروتئين غشایی مثل ‪ MCP,CR-1,DAF‬ویک پروتئين پالسمایی بنام فاکتور ‪H‬‬
‫متصل شود‬
‫‪ C4b‬در سطح سلولهای ميزبان بطور مشابه بوسیله ‪ DAF‬و ‪ CR-1‬ویک‬
‫پروتئين پالسمایی بنام ‪ C4bp‬متصل می شوند‬
‫با اتصال این پروتئين ها به ‪ C3b‬و ‪ ، C4b‬بطور رقابتی مانع از اتصال سایر‬
‫قطعات ‪ C3‬کنورتاز مثل ‪ Bb‬درمسير فرعی و‪ C2a‬درمسير کالسیک می‬
‫شودوبنابراین مانع از پیشرفت آبشار کمپلمان می گردد‪.‬‬
‫وجود سیالیک اسید در سطح سلولهای پستانداران بنفع اتصال فاکتور ‪ H‬به فاکتور‬
‫‪ B‬است‬
‫‪ DAF ‬یک پروتئين غشایی است که با واسطه گلیکوفسفاتیدیل‬
‫اینوزیتول به غشاء سلول های اندوتلیال و اریتروسیتها متصل است‪.‬‬
‫‪ ‬نقص ژنتیکی درآنزیمی که برای چنين اتصال لیپید‪-‬پروتئين نیاز است‬
‫منجر به نقص در بیان بسیاری ازپروتئینهایی مثل ‪ DAF‬و ‪CD59‬‬
‫میشودوبنابراین موجب بیماری ‪paroxysmal nocturnal‬‬
‫)‪ hemoglobinuria(PNH‬شده که ازمشخصه آن هموليز داخل‬
‫عروقی است که می تواند ناش ی از عدم تنظیم فعالیت کمپلمان روی‬
‫گلبولهای قرمز باشد‪.‬‬
‫‪33‬‬
‫‪Factor I‬‬
‫‪‬‬
‫‪34‬‬
‫یک سرین پروتئاز بنام ‪ factor I‬می تواند ‪ C3b‬موجود در سطح‬
‫سلولها را در حضور فاکتورهای تنظیم کننده ای مثل ‪MCP,factor‬‬
‫‪( H,C4bp,CR-1‬بعنوان کوفاکتور)می شکند و قطعات‬
‫‪ iC3b,C3d,C3dg‬بوجود می آیند که این پروتئینها نمی توانند‬
‫درفعالیت سیستم کمپلمان شرکت کنندیعنی موجب تجزیه ‪ C3‬و‪C5‬‬
‫کنورتاز های مسير فرعی و اصلی می شوند‬
‫مهار تشکیل ‪MAC‬‬
‫‪ CD59 ‬پروتئين غشایی است که روی بسیاری ازانواع سلولها‬
‫بیان می شوداین پروتئين خودرا بداخل کمپلکس ‪ MAC‬وارد‬
‫می کندیعنی به کمپلکس ‪ C5b678‬که درون غشاء فرورفته‬
‫متصل شده و مانع از اضافه شدن مولکولهای ‪ C9‬می گردد‪.‬‬
‫‪ ‬پروتئين‪ S‬در پالسما با اتصال به کمپلکس ‪C5b67‬محلول‬
‫‪،‬مانع از فرورفتن این کمپلکس به داخل غشاء سلول ها می‬
‫گردد‬
‫‪35‬‬
Control of spontaneous
C3 activation via DAF
DAF prevents
C3b
the binding of
factor B to C3b
CR1
Autologous cell membrane
Control of spontaneous
C3 activation via DAF
DAF dislodges
C3b-bound
factor Bb
b
C3b
CR1
Autologous cell membrane
Control of spontaneous
C3 activation via CR1
C3b
C3b
CR1
iC3b
CR1
Autologous cell membrane
Degradation of spontaneously
produced C3b
C3c
C3b
C3dg
iC3b
C3c
C3b
C3dg
iC3b
C3b stabilization and
C5 activation
C3b finds an activator
(protector) membrane
This is stable C5 convertase
of the alternative pathway
C3b
b
C3 b
C3b regulation on self and
activator surfaces
C3b
C5-convertase of the two
pathways
C5-convertase of the
Classical and lectin
Pathways
C3b
C4b
C5-convertase of the
Alternative Pathway
C3b
C3b
‫‪Complement Receptors‬‬
‫‪CR-I(CD35) promote phagocytosis‬‬
‫اين گيرنده در سطح نوتروفيلها ‪ ،‬اريتروسيت ها ‪ ،‬منوسيتها و ماكروفاژها‪،‬‬
‫ائوزينوفيلها و ‪ ..‬بيان مي شود‪.‬ليگاند آن ‪ C3b‬و‪ C4b‬مي باشد‬
‫‪ CR-II(CD21) coreceptor for B cell activation‬‬
‫ليگاند اين گيرنده ‪ C3d‬و ‪C3dg‬‬
‫‪ CR-III (Mac-1) phagocytosis‬‬
‫اين گيرنده در سطح سلولهاي فاگوسيت ‪ ،‬ماست سلها و سلولهاي ‪ NK‬بيان‬
‫مي شود وليگاند آن‪ iC3b‬مي باشد‪.‬اين گيرنده ازگروه اينتگرينها مي باشند‬
‫‪ CR-IV phagocytosis‬‬
‫شبيه به گيرنده سوم مي باشد ‪.‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫‪44‬‬
Biological effects of C5a
Biological properties of C-activation
products
Product
C2b
(prokinin)
C3a
(anaphylatoxin)
Biological Effects
edema
Regulation
C1-INH
mast cell degranulation; carboxypeptidase- B
enhanced vascular
(C3-INA)
permeability;
anaphylaxis
Biological properties of C-activation
products
Product
Biological Effects
Regulation
C3b
(opsonin)
opsonization;
phagocyte activation
factors H & I
C4a
as C3, but less
(anaphylatoxin) potent
(C3-INA)
C4b
(opsonin)
C4-BP,
factor I
opsonization;
phagocytosis
Biological properties of C-activation
products
Product
Biological Effects
Regulation
C5a
(chemotactic
factor)
anaphylactic as C3, but
much more potent;
attracts & activates PMN
causes neutrophil
aggregation, stimulation
of oxidative metabolism
and leukotriene release
carboxypeptidase-B
(C3-INA)
C5b67
chemotaxis, attaches
to other membranes
protein-S
Complement level
Complement levels may be decreased due
to:
a( hereditary (relatively rare)
b)acquired deficiency
1) increased consumption
2) decreased production
 Complement protein levels are usually
increased, along with other unrelated proteins
called acute phase proteins, during acute or
chronic inflammation

50
Decreased complement levels may be seen with:








Recurrent microbial infections (usually bacterial)
Autoimmune diseases, including SLE and vasculitis
Hereditary angioedema
Acquired angioedema
Various types of kidney disease, including:
glomerulonephritis, lupus nephritis, membranous nephritis,
IgA nephropathy
Malnutrition
Septicemia
Serum sickness (immune complex disease)
51