CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN 1. Hồ sơ thuộc tính mong muốn của sản phẩm (Yêu cầu nghiên cứu): Tên Sản Phẩm: Viên Nén Bao Phim Valsartan 80mg, Valsartan 160mg; Đặc tính Hoạt chất Thuốc tham khảo Dạng bào chế Hàm lượng Yêu cầu tương đương sinh học Yêu cầu Valsartan Diovan 160mg film-coated tablets Diovan 80mg film-coated tablets Viên nén bao phim 1. Valsartan: 160 mg 2. Valsartan: 80 mg Không cần thử tương đương sinh học Yêu cầu đăng ký: Zone IVb: 6 tháng ở điều kiện cấp tốc 40±2oC/75±5% RH Ít nhất 6 tháng ở điều kiện dài hạn 30±2oC/75±5% RH tại thời điểm nộp hồ sơ đăng ký Tiếp tục theo dõi tới hết hạn dùng ở điều kiện dài hạn 30±2oC/75±5% RH. Hạn dùng: 3 năm [2] Hệ thống bao bì - PVC/PE/PVDC/Alu or PVC/PVDC/Alu đóng gói blisters Pack sizes: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 film-coated tablets - PVC/PE/PVDC/Alu or PVC/PVDC/Alu calendar blisters Pack sizes: 14, 28, 56, 98, 280 film-coated tablets - PVC/PE/PVDC/Alu or PVC/PVDC/Alu perforated unit dose blisters Pack sizes: 56x1, 98x1, 280x1 film-coated tablets Điều kiện bảo Không bảo quản trên 30°C. quản Bảo quản trong bao bì gốc để tránh ẩm [2] Tiêu chuẩn chất lượng trọng yếu Định lượng 95,0-105% Đồng đều đơn vị AV ≤ 15,0%. phân liều Độ hòa tan Độ ổn định Thuyết minh NA Novartis Tham khảo Diovan 80mg, Diovan 160mg Tham khảo Diovan 80mg, Diovan 160mg 07/2022/TT-BYT yêu cầu tương đương sinh học đối với danh mục hoạt chất [3] Tham khảo Diovan 80mg, Diovan 160mg Tham khảo Diovan 80mg, Diovan 160mg Tham khảo Diovan 80mg, Diovan 160mg USP 44 Chuyên luận <905> USP USP 44 CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN Tạp chất liên quan 2. NLT 80% (Q) of the labeled amount of valsartan Medium: pH 6.8 phosphate (C24H29N5O3) is dissolved [4] buffer prepared as follows. Dissolve 6.805 g of monobasic potassium phosphate and 0.896 g of sodium hydroxide in and dilute with water to1000 mL. Adjust with 0.2 M sodium hydroxide or 1 M Medium: 0.067 M phosphate buffer prepared as follows. Dissolve 91.2 g of monobasic potassium phosphate and 12 g of sodium hydroxide in 10 L of water. Adjust with 1 N sodium hydroxide or 1 N orthophosphoric acid to a pH of 6.8; 1000 mL. Each individual impurity: NMT 0.2% USP Total impurities: NMT 0.4%. [NOTE— Calculate the total impurities from the sum of all individual impurity peaks. Disregard any peak due to valsartan related compound B and any peaks ≤0.05%.] Hồ sơ thuộc tính của hoạt chất WO 2005/089720 states that valsartan tablets when formulated have disintegration problems as valsartan, being a fluffy material, when compressed it leads to the formation of a high-density product which is problematic in that it does not disintegrate satisfactorily, which leads to improper dissolution and sub-therapeutic concentration levels. The application further suggests valsartan tablets for oral administration comprising valsartan, at least two different disintegrants, and optionally hydrochlorthiazide (HCTZ) [5]. Đáng chú ý, năm 2018, một số sản phẩm valsartan đã bị thu hồi ở trên toàn thế giới do tạp chất Nnitrosodimethylamine (NDMA), được tìm thấy trong hoạt chất do Zhejiang Huahai Pharmaceuticals Huahai ở Trung Quốc sản xuất. Kể từ thời điểm đó, NDMA và các tạp chất tương tự khác, Nnitrosodiethylamine (NDEA), N-Nitrosodiisopropylamine (NDIPA) và N-Nitrosomethyl-n- CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN butylamine (NMBA), đã được tìm thấy trong valsartan hoặc các loại thuốc khác cùng nhóm với valsartan ( được gọi là thuốc ức chế thụ thể angiotensin II hoặc ARB) được sản xuất bởi nhiều nhà sản xuất khác nhau ở các quốc gia khác nhau và đã dẫn tới các đợt thu hồi bổ sung ở Canada và trên toàn thế giới. 2.1. Valsartan General Properties Valsartan, as most of the sartans, contains in its structure biphenyl component and a tetrazole substituent, which was initially considered to be essential for a pharmacological activity [71]. Valsartan molecule contains chiral centre and only pure (S)-enantiomer (or L) is used as an (R)enantiomer (or D) has much lower pharmacological activity . Valsartan is marketed as a free acid. The chemical name of Valsartan is N-(1-oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4yl]methyl]-L-Valine with CAS Registry number 137862-53-4 and structural formula I. Its chemical structure is: Valsartan is a white amorphous powder and belongs to class II Biopharmaceutics Classification System (BCS; low solubility and high permeability). The active ingredient valsartan is a free acid with two acidic hydrogen atoms: (i) a hydrogen atom (H) of a carboxyl group and (ii) a hydrogen atom of a tetrazole ring. Suitably, one acidic H atom (mainly carboxyl H atom) or both acidic H atoms may be replaced by a monovalent or higher valent, e.g. divalent, cation. Mixed salts can also be formed. Free valsartan - in acid form has a closed cup melting point of 80 to 95 ° C and an open cup melting point of 105 to 110 ° C and a melting enthalpy of 12 kJ / mol. Polymorphic forms have not been encountered for valsartan. Valsartan is known to exists in two polymorphic forms: amorphous and CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN crystalline forms. The amorphous form is used [15]. Amorphous Valsartan has angle of repose of more than 40º (poor flowability). Therefore, it needs to be converted into a granular form[8]. As stated in EP0914119B1, Valsartan is difficult to formulate and has a low density, thus different formulations are needed to address a good bioavailability and stability that could be tabletted in an easy manner. To obtain a good bioavailability, it is desired to obtain disgregation times for the formulations of Valsartan lower than 3 minutes. Particle size distribution The solid pharmaceutical compositions of the present invention contain valsartan in particulate form. The particle size of valsartan is believed to be an important parameter of the formulation affecting the clinical effectiveness due to its solubility characteristics. In the present invention, the diameter of the valsartan particles is therefore within defined specifications. Moreover, the particle distribution is more homogeneous than in the prior art. D50 means that 50% of particles (V/V) have a higher volume diameter than the indicated value. The term "valsartan particle" means a particle that contains valsartan or, preferably, a particle that essentially or completely consists of valsartan. In the present invention the pharmaceutical compositions of valsartan have a valsartan particle size such that D50 is below 150 µm, preferably below 130 µm, more preferably below 110 µm, even more preferably below 90 µm and most preferably below 85 µm. More than 20%, preferably more than 30% of the valsartan particles should preferably be in range of 0.02-50 µm and more than 35%, preferably more than 45% of the valsartan particles should be in the range of 0.02-100 µm. A reduction of the particle size generally tends to improve the bioavailability of valsartan. A decrease in the valsartan particle size compensates the poor solubility properties of valsartan from granulate which is obtained by the compression of a mixture of valsartan and excipients to form a comprimate, followed by converting the comprimate to a granulate as it is described in prior art. Adjusting the particle size of valsartan in the range of the present invention will reduce the time needed for the preparation process and represents a significant economical advance in the manufacturing of effective formulations [17]. CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN Solubility Valsartan is a white coloured powder that is freely soluble in ethanol, methanol, acetonitrile and sparingly soluble in water. Valsartan is a tetrazole derivative that contains acid (pKa=4.73) and carboxylic (pKa=3.9) groups making the compound soluble in the neutral pH range (Flesch et al., 1997). Hence, it exists as solution at physiological pH values as the undissociated acid, the monoanion and the di-anion. On increasing the pH from 4 to 6 the solubility of valsartan increases by a factor of about 1000, but it favors the anionic form and decreases lipophilicity, hence the rate of absorption of valsartan is influenced by intestinal pH along the (GI) tract. In vitro dissolution is complete and rapid at pH 5.0 and above. As valsartan has pH dependent solubility it belongs to a special case in a proposed general classification system that categorises drugs with respect to their biopharmaceutical and absorption properties [18]. Stability Tương đối ổn định, có tính hút ẩm nhẹ ở điều kiện thường. Compatibility Valsartan is incompatible with some excipients, such as crospovidone and hypromellose (reduction in API concentration, and degradation products). Nhưng đây là đánh giá dựa trên tỉ lệ 1:1, tỉ lệ dược chất/ tá dược trong công thức chưa có đánh giá cụ thể. In the case of hypromellose, this excipient is part of the formulation coating; thus, there is less contact with the drug, and the incompatibility might not be significant in tablets [19]. CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN Tên Sản Phẩm: Viên Nén Bao Phim Valsartan 160mg; Hydrochlorothiazide 12,5mg Tên Hoạt Chất: Valsartan Phân tích ảnh hưởng tới thuộc tính trọng Biện pháp kiểm Thuộc tính hoạt chất yếu của sản phẩm soát, giảm nhẹ Trạng thái rắn: Free valsartan- amorphous form In the present invention the pharmaceutical compositions of valsartan have a valsartan particle size such that D50 is below 150 µm, preferably below 130 µm, more preferably below 110 µm, even more preferably below 90 Phân bố cỡ hạt: µm and most preferably below 85 µm. More than 20%, preferably more than 30% of the valsartan particles should preferably be in range of 0.02-50 µm and more than 35%, preferably more than 45% of the valsartan particles should be in the range of 0.02-100 µm. Valsartan has pH dependent solubility. Valsartan is a white coloured powder that is freely soluble in ethanol, methanol, acetonitrile Độ tan: Class II Valsartan is 0.18 g/L soluble in water at 25˚C. and sparingly soluble in water. Valsartan has very poor solubility at pH below 5. Above pH 5, valsartan exhibit high solubility in aqueous medium. The major limitation of the drug is its low solubility and permeability leading to poor bioavailability Tính háo ẩm: Có tính hút ẩm nhẹ ở điều kiện thường Hút ẩm nguyên liệu, bán thành phẩm Cần chú ý bảo quản nguyên liệu, bán thành phẩm, CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN thành phẩm, bao bì. Dạng trình bày là chai cần chú ý nghiên cứu độ ổn định sau khi mở nắp Độ ổn định hóa học: Valsartan ổn định ở PH trung tính và base. 3. Đặc tính thuốc tham khảo (Diovan 160mg, Diovan 80mg) Dược động học: Hấp thu Sau khi dung valsartan, Cmax của valsartan đạt được sau 2-4 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là khoảng 25% (khoảng 10%-35%). Thức ăn làm giảm mức AUC của valsartan khoảng 40% và Cmax khoảng 50%, sau 8 giờ sau khi dùng thuốc, nồng độ valsartan trong huyết tương tương tự nhau ở nhóm được cho ăn và nhóm nhịn ăn. AUC và giá trị Cmax của valsartan tăng gần như tuyến tính với liều tăng dần trong phạm vi liều lâm sàng. Valsartan không tích lũy đáng kể trong huyết tương sau khi sử dụng lặp lại. Phân bố Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định (Vd) của valsartan sau khi tiêm tĩnh mạch là khoảng 17 lít, vì vậy valsartan không phân bố rộng rãi vào các mô. Valsartan liên kết chặt chẽ với protein huyết thanh (94 – 97%), chủ yếu là albumin huyết thanh. Biến đổi sinh học Valsartan không được chuyển hóa sinh học ở mức độ cao vì chỉ khoảng 20% liều dùng được thu hồi dưới dạng chất chuyển hóa. Một chất chuyển hóa hydroxy đã xác định được trong huyết tương ở nồng độ thấp (dưới 10% AUC của valsartan). Chất chuyển hóa này không có hoạt tính. Thải trừ Valsartan cho thấy động học phân rã theo cấp số nhân (t½α <1 h và t½ß trong khoảng 9 giờ). Valsartan được thải trừ chủ yếu qua phân (khoảng 83% liều dùng) và nước tiểu (khoảng 13% liều dùng), chủ yếu dưới hoạt chất không bị biến đổi. Sau khi tiêm tĩnh mạch, độ thanh thải huyết tương của valsartan là khoảng 2 lít/giờ và độ thanh thải ở thận là 0,62 lít/giờ (khoảng 30% tổng độ thanh thải). Thời gian bán hủy của valsartan là 6 giờ. Chất chuyển hóa cơ bản của Varsartan, chiếm khoảng 9% liều dung là valeryl 4- hydroxyvalsartan (Các) enzym chịu trách nhiệm chuyển hóa valsartan được cho không phải là Isozym CYP 450. CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN Thành phần công thức Thành phần công thức của thuốc tham https://patents.google.com/patent/EP1507529B1/en STT khảo Diovan 160mg, 80 mg: Diovan Film coated-tablet Tên sản phẩm 80 mg 160mg mg/ viên Thành phần Viên nhân Granulation 1 2 3 4 5 Valsartan Microcrystalline cellulose (Avicel PH 102) Silica, colloidal anhydrous Crospovidone Magnesium stearate 80 160 54 75.5 1.5 3 15 40 3 6 1.5 3 155 310 Blending 6 Magnesium stearate Tổng Bao phim 7 DIOLACK F34899 Blassrot 8 DIOLACK F33172 Hellbraun Tổng 6 9 161 319 Quy trình sản xuất: 1. Hỗn hợp Valsartan, microcrystalline cellulose, crospovidone và một phần anhydrous silica/colloidal silicon dioxide/Aerosile 200, và magnesium stearate được trộn trong diffusion mixer (blender) 2. Hỗn hợp được sàng qua máy sửa hạt (screening mill). 3. Hỗn hợp thu được trộn lần nữa trong Blender. 4. Tạo hạt khô với roller compactor sau đó được sang lại với máy sửa hạt (screen Mill) 5. Hạt cốm thu được được trộn với lượng silica còn lại và lượng magnesium stearate còn lại trong blender. CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN 6. Dập viên hỗn hợp thu được với rotary tabletting machine 7. Bao phim với dung dịch bao phim phù hợp Tính chất vật lý và hóa học Diovan 80 mg Film-coated tablets Diovan 160 mg Film-coated tablets Cảm quan Pale red, round, film-coated tablet with bevelled edges, scored on one side with debossing “D” on one side of the score and “V” on the other side of the score and “NVR” on the reverse side of the tablet. The score line is only to facilitate breaking for ease of swallowing and not to divide into equal doses. [2]. Grey-orange, ovaloid film-coated tablet, slightly convex, scored on one side with debossing “DX” on one side of the score and “DX” on the other side of the score and “NVR” on the reverse side of the tablet. The score line is only to facilitate breaking for ease of swallowing and not to divide into equal doses. [2]. Khối lượng viên 161 mg 319 mg Size 10mm 13mm Chiều rộng Độ dày Độ cứng LOD Biểu đồ hòa tan - Diovan 80 mg Film-coated tablets & Diovan 160 mg Film-coated tablets [7] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/98/20818_DIOVAN_BIOPHARMR.P DF CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN - Các nghiên cứu tương đương sinh học liên quan Valsartan tablets 80 mg developed by Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co.; Ltd: https://www.annexpublishers.com/articles/JBS/9101-Bioequivalence-Study.pdf Valsartan 160 mg tablet manufactured by Hovid Limited, Perak, Malaysia: https://www.researchgate.net/profile/Mak-Wenyao Valzan- Sun Pharmaceutical Industries Ltd: https://www.researchgate.net/publication/51170135_Formulation_and_Bioequivalence_of_T wo_Valsartan_Tablets_After_a_Single_Oral_Administration Thiết kế công thức – qui trình sản xuất 3.1. Công thức tham khảo Công thức 1: Viên nén bao phim Valsartan 80mg STT Valsartan 80mg Film coated-Tablet Tên sản phẩm 80m 80mg 80mg 80mg 80 mg/ viên Thành phần Viên nhân 1 3 Valsartan Microcrystalline cellulose (Avicel PH 102) 80 80 80 67.813 126.5 67.5 54 CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN 4 8 Manitol Magnesium carbonate Partially pregelatinized starch Crospovidone 9 Povidone K25 5 7 67.813 3 12 Colloidal anhydrous silica AEROSIL Croscarmellose sodium Magnesium stearate 13 Water 10 11 11.5 16.5 0.575 3 135 20 1.5 4.5 13 2.300 2.5 2.5 4.5 250 289.5 ``160 54.0 Tổng 230 Bao phim 1 2 2 3 Opadry Pink Opadry Cellulose M683 03B34439 6 6.5 6.25 H-P7 DIOLACK pale red 00F34899 Tổng 236,0 256.5 296 167 Quy trình sản xuất: Quy trình 1 1. Mix tất cả các thành phần trong blender Magnesium stearate rây qua 500µm rây sau đó được thêm cuối vào hỗn hợp trộn trong khoảng 5 phút. 2. Hỗn hợp được dập thẳng trong máy rotary tableting machine. 3. Viên nén thu được được bao phim với hỗn hợp Opadry 03B34439 Pink phù hợp trong perforated pan. https://patents.google.com/patent/CN102247376B/en Có dữ liệu độ hòa tan, sử dụng để nghiên cứu độ ổn định trong 6 tháng ở điều kiện nhiệt độ 40oC và pH=4.5. CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN Quy trình 2 1. Sift Valsartan through suitable sieve. 2. Mix Crospovidone, Croscarmellose Sodium Microcrystalline Cellulose, Colloidal Silicon Dioxide & pregelatinized Starch and sift through suitable sieve. 3. Mix the step 2 with step 1. 4. Load the step 3 material in to a suitable blender and mix. 5. Granulate the mixture of step 4 with purified water. 6. Dry the wet granules in a suitable dryer at temperature of 45-50°C, till a desired LOD is obtained. 6. Sift the dried granules through suitable sieve. 7. Sift Crospovidone, Croscarmellose Sodium and Colloidal Silicon Dioxide through suitable sieve. 8. Load the dried granules of Valsartan and material of step 8 in a suitable blender and mix. 9. Add sifted Magnesium Stearate to the blender & lubricate the mix of step 9. 10. Compress the lubricated blend into the tablets. 11. Film coat the tablet using aqueous Opadry. https://patents.google.com/patent/WO2008056375A2/en Không có dữ liệu độ ổn định Quy trình 3 1. Mix tất cả các thành phần valsartan, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch trong, thêm vào blender Colloidal silicon dioxide, sau đó là Magnesium stearate rây qua 500µm rây sau đó được thêm cuối vào hỗn hợp trộn trong khoảng 5 phút. 2. Hỗn hợp được dập thẳng trong máy rotary tableting machine. 3. Viên nén thu được được bao phim với hỗn hợp Opadry 03B34439 Pink phù hợp trong perforated pan. https://patents.google.com/patent/WO2010104485A2/en?q=(valsartan+filmcoated+tablet)&oq=valsa rtan+film-coated+tablet+ Có dữ liệu Loss on Drying và dữ liệu Dissolution, Disintegration khi nghiên cứu độ ổn định Quy trình 4 1. Trộn hỗn hợp gồm valsartan, microcrystalline cellulose, crospovidone, một nửa lượng colloidal anhydrous silica/colloidal silicon dioxide/Aerosile 200, silicon dioxide và 2/3 lượng magnesium stearate được trộn trong Blender 2. Hỗn hợp được sàng và sửa hạt. CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN 3. Hỗn hợp được trộn và qua máy tạo hạt khô sau đó sửa hạt thành cốm khô. 4. Trộn cốm thu được với nửa lượng còn lại của the colloidal anhydrous silica/colloidal silicon dioxide/Aerosile 20, sau đó thêm lượng còn lại Magnesium stearate. 5. Hỗn hợp được dập tạo viên nén với rotary tabletting machine. 6. Viên nén thu được được bao phim với Diolack pale red in a perforated pan. https://data.epo.org/publication-server/document?iDocId=4008100&iFormat=0 Không có dữ liệu độ ổn định Công thức 2: Viên nén bao phim Valsartan 160 mg STT Valsartan Film coated-Tablet 160 mg Tên sản phẩm 160 mg 160 mg 160 mg mg/ viên Thành phần Viên nhân 1 3 3 4 5 6 7 8 8 9 10 11 Valsartan Microcrystalline cellulose (Avicel PH 102) Microcrystalline cellulose (Avicel PH 101) Maize Starch Manitol Partially pregelatinized starch Crospovidone Povidone K30 Croscarmellose sodium Colloidal anhydrous silica AEROSIL Magnesium stearate Sodium sulphate 160 160 160 135 17 108 55 191 65 40 10 5 9.0 3 3 5.0 5 9 500 320 320 10 10 Lauryl Tổng 1 Opadry 2 Opadry Light Brown 10 CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN 3 Iron oxide, red 4 Iron oxide, yellow 5 Iron Oxide, Black 6 Titan dioxide 7 Gelatin Tổng 510 330 330 Quy trình 1 1. Mix tất cả các thành phần valsartan, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch trong, thêm vào blender Colloidal silicon dioxide, sau đó là Magnesium stearate rây qua 500µm rây sau đó được thêm cuối vào hỗn hợp trộn trong khoảng 5 phút. 2. Hỗn hợp được dập thẳng trong máy rotary tableting machine. 3. Viên nén thu được được bao phim với hỗn hợp Opadry 03B34439 Pink phù hợp trong perforated pan. https://patents.google.com/patent/WO2010104485A2/en?q=(valsartan+filmcoated+tablet)&oq=valsa rtan+film-coated+tablet+ Có dữ liệu Loss on Drying và dữ liệu Dissolution, Disintegration khi nghiên cứu độ ổn định Quy trình 2 1. 160mg of valsartan, 55mg of microcrystalline cellulose 101, 50mg of crospovidone, and l0mg of povidone K-30 được rây và tạo hạt trong RMG. 2. The granules were then added to a mixture of 17mg of microcrystalline cellulose 102, 3mg of colloidal anhydrous silica, 5mg of croscarmellose sodium, 5mg of magnesium stearate and 15mg of crospovidone. 3. The mixture was compressed into a tablet according to the invention. 4. Coated with the coating solution https://patents.google.com/patent/WO2009022169A1/en Có dữ liệu Dissolution testing khi nghiên cứu độ ổn định Quy trình 3 1. Trộn hỗn hợp gồm valsartan, microcrystalline cellulose, crospovidone, một nửa lượng colloidal anhydrous silica/colloidal silicon dioxide/Aerosile 200, silicon dioxide và 2/3 lượng magnesium stearate được trộn trong Blender 2. Hỗn hợp được sàng và sửa hạt. 3. Hỗn hợp được trộn và qua máy tạo hạt khô sau đó sửa hạt thành cốm khô. CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN 4. Trộn cốm thu được với nửa lượng còn lại của the colloidal anhydrous silica/colloidal silicon dioxide/Aerosile 20, sau đó thêm lượng còn lại Magnesium stearate. 5. Hỗn hợp được dập tạo viên nén với rotary tabletting machine. 6. Viên nén thu được được bao phim với Diolack pale red in a perforated pan. https://data.epo.org/publication-server/document?iDocId=4008100&iFormat=0 Không có dữ liệu độ ổn định Generic Sandoz 1. Valsartan 80mg: Microcrystalline cellulose, Crospovidone Silica, colloidal anhydrous, Magnesium stearate Hypromellose Titanium dioxide (E 171) Macrogol 8000 Iron oxide red (E 172) Iron oxide yellow (E 172) 2. Valsartan 160mg: Microcrystalline cellulose, Crospovidone Silica, Colloidal anhydrous Magnesium stearate Hypromellose Titanium dioxide (E 171) Macrogol 8000 Iron oxide red (E 172) Iron oxide yellow (E 172) Iron oxide black (E 172). Aurobindo 1. Tablet core: Microcrystalline cellulose, Lactose monohydrate, Colloidal Anhydrous Silica, Crospovidone (Type B), Hypromellose, Sodium lauryl sulfate, Talk, Magnesium stearate, Film wrap. Film: Hypromellose, Titanium dioxide (E171), Macrogol 8000, Iron oxide yellow (E 172), Red iron oxide (E 172). Mylan 1. Valsartan 80mg Tablet core: Microcrystalline cellulose, Crospovidone Povidone, Croscarmellose, sodium Silica colloidal anhydrous, Magnesium stearate. Tablet coating: Hypromellose (E464), Titanium dioxide (E171), Macrogol / PEG 8000, Iron oxide yellow (E172), Iron oxide red (E172). 2. Valsarlan 160mg Tablet core: Microcrystalline cellulose, Crospovidone, Povidone, Croscarmellose sodium Silica, colloidal anhydrous Magnesium stearate. Tablet coating: Hypromellose(E464), Titanium dioxide (E171), Macrogol / PEG 8000, Iron oxide yellow(E172), Iron oxide black (E172), Iron oxide red(E172). CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN 3.2. Thiết kế và các lưu ý tổng thể Thiết kế dự kiến Thuyết minh Tạo hạt khô sau đó Valsartan, a widely prescribed anti hypertensive drug belongs to class dập viên II under BCS classification and exhibit low and variable oral bioavailability due to its poor aqueous solubility. Because of poor aqueous solubility and dissolution rate it poses challenging problems in its tablet formulation development. It needs enhancement in the dissolution rate in its formulation development. Trong công thức gốc Crospovidone được sử dụng hàm lượng lớn hơn hàm lượng thông thường (2-5%), giúp cho viên rã tốt hơn. Crospovidone sử dụng ở hàm lượng cao cũng có tác dụng làm tăng độ hòa tan các hoạt chất ít tan. Tạo hạt khô sau đó Preparation of Diovan compressed tablets of valsartan by a dry dập viên granulation (slugging) technique. It also involves critical steps like roll compaction, screening and recompaction. This causes a considerable loss of the material and thereby results in poor yield of the final product. WO2005/089720 states that valsartan tablets when formulated have disintegration problems as valsartan, being a fluffy material, when compressed it leads to the formation of a high-density product which is problematic in that it does not disintegrate satisfactorily, which leads to improper dissolution and sub-therapeutic concentration levels. The application further suggests valsartan tablets for oral administration comprising valsartan, at least two different disintegrants, and optionally hydrochlorthiazide (HCTZ). 4. Đánh giá tính khả thi - Công thức tham khảo đạt độ ổn định tới cấp tốc và dài hạn 6 tháng. Thông số quá trình sản xuất đạt tốt. Tương đương hòa tan với thuốc gốc đạt tốt - Khả thi về đăng ký Diovan 80mg & 160 mg đã được đăng ký lưu hành tại VN. - Cùng hàm lượng, dạng bào chế, thành phần với viên nén bao phim Valsartan 160mg và Valsartan 80mg có Savi Valsartan, Vasblock Medochemie, Valsarep Extractum, Valsartan Stada, Osarstad Stella đang được lưu hành ở Việt Nam. Reference CƠ SỞ DỮ LIỆU SẢN PHẨM VIÊN NÉN BAO PHIM VALSARTAN 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. https://www.medicines.org.uk/emc/files/pil.7746.pdf https://www.medicines.ie/medicines/diovan-80-mg-film-coated-tablets-31888/spc https://vanban.chinhphu.vn/?pageid=27160&docid=206531 USP 44 https://patents.google.com/patent/US20110027358A1/en https://patents.google.com/patent/EP1507529B1/en https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2001/021283_ORIGINAL_APPROVA L_PACKAGE.PDF 8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10243227/
