Воздух на
фармацевтическом
предприятии
Воздух на фармацевтическом предприятии
 Правила GMP (EU, PIC/S, FDA USA, WHO, национальные)
 WHO - TRS 937. Требования для систем обогрева,
вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC) при
производстве нестерильных лекарственных средств
 ISO 14644. Чисты помещения и связанные с ними
контролируемые среды
 CEN 1631. Проектирование, строительство и эксплуатация
чистых помещений и установок чистого воздуха
.
 Международные стандарты, стандарты США, рекомендации
международных профессиональных ассоциаций
Воздух на фармацевтическом предприятии
 Принцип
 Системы воздухообеспечения должны быть
расположены, спроектированы, смонтированы,
оснащены и обслуживаться таким образом, чтобы
они соответствовали своему предназначению и
целям использования. Их расположение и
конструкция должны обеспечивать возможность
эффективного функционирования и
обслуживания,
способствовать предотвращению (минимизации)
риска контаминации и неблагоприятного воздействия
на продукт
Воздух на фармацевтическом предприятии
 Системы

Общеобменная вентиляция



Приточная
Вытяжная
Рециркуляция
 Местная вентиляция



Вытяжная вентиляция помещений
Вытяжные системы на оборудовании
Зоны однонаправленного потока воздуха
Воздух на фармацевтическом предприятии

Предназначение (1)

Обеспечение эффективной вентиляции в зонах производства,
контроля качества, хранения
Подача воздуха
Удаление воздуха
Кратность воздухообмена
Обеспечение требуемых классов чистоты в «чистых»
помещениях
Характер потоков и скорость
Содержание частиц
Содержание микроорганизмов
Восстановление класс чистоты после загрязнения воздуха











Предупреждение перекрестной контаминации
Направленность воздушных потоков
Удаление и Рециркуляция
Перепады давления
Воздух на фармацевтическом предприятии
 Предназначение (2)
 Обеспечение требуемых параметров микроклимата для









процессов
Температура
Относительная влажность
Соблюдение норм санитарных, противопожарных,
охраны труда, экологии
Подача, удаление, рециркуляция
Условия микроклимата
Выбросы в атмосферу
Соблюдение режимов процессов и параметров
функционирования оборудования
Подача воздуха с необходимыми параметрами
Удаление отработанного воздуха
Воздух на фармацевтическом предприятии
 Конструкции системы общеобменной (приточно-вытяжной) вентиляции

Зона забора приточного воздуха



Установка подготовки и подачи воздуха













Внешний воздух
Рециркуляционный воздух
Функциональные блок
Конструкционные элементы
Элементы обеспечения функционирования
Контроллеры (датчики, средства измерительной техники)
Система управления
Система распределения и подачи воздуха
Воздуховоды приточной вентиляции
Узел ввода в помещения
Конструкционные элементы
Контроллеры и регуляторы
Вытяжная часть системы
Воздуховоды вытяжной вентиляции
Узел распределения выброса и рециркуляции
Воздух на фармацевтическом предприятии
 Конструкционные элементы установок подготовки и подачи
приточного воздуха

Задачи




Элементы конструкций и регулирования параметров







Объем подачи
Микроклиматические характеристики
Чистота
Камеры
Вентиляторы
Узлы теплообмена
Узлы увлажнения
Фильтры
Заслонки
Узлы обеспечения





Охлаждающий реагент (фреон - KKA; захоложенная вода, рассол чиллер-коллектор-гребенка)
Отвод конденсата
Нагревающие элементы (вода, пар - парогенератор)
Увлажнитель (пар - парогенератор)
Энергообеспечение
Воздух на фармацевтическом предприятии

Элементы контроля установок подготовки и подачи приточного
воздуха

Основные подходы





Приборы


Компьютеризированные системы контроля, регулирования и мониторинга
параметров работы и параметров воздуха
Контролирующие приборы по месту
Комбинированные системы контроля, регулирования
Переносные приборы
Средства измерительной техники
Датчики
Элементы контроля








Температура охлаждения / нагрева (температура воздуха возврат/подача)
датчики
Влажность (возврат/подача) - датчики
Перепад давления (в т.ч. на фильтрах) - дифференциальные манометры
Давление / скорость потока - манометры/тахометры
Обороты вентилятора нагнетания - тахометры
Концентрация частиц - счетчики частиц
Расход и поток воздуха - анемометры, расходомеры
Направление потока и его визуализация - генераторы (аэрозолей, тумана]
Воздух на фармацевтическом предприятии
 Конструкция систем местной вентиляции

Конструкции систем местной вытяжной вентиляции помещен!/

Зона охвата (предназначение)
 Помещение
 Рабочая зона

Конструкция





Узел места забора (вывод)
Воздуховоды вытяжной вентиляции
Функциональный блок
Узел выброса
Конструкции систем технологической вытяжной вентиляции

Зона охвата (предназначение)
 Технологическое оборудование
 Вытяжные шкафы

Конструкции
 Функциональный блок
 Воздуховоды
 Узел выброса
Воздух на фармацевтическом предприятии
 Системы местной
вентиляции
Зоны
однонаправленного
потока воздуха
 Зона помещения
 Зона оборудования
 Боксы
 однонаправленного
потока воздуха
(ламинарные
шкафы)

Воздух на фармацевтическом предприятии
 Воздухообмен

Условия
Кратность
 Превалирование,
направленность,
перепад давления
 Восстановление класса
чистоты

 Характеристики





Принудительный приток
Инфильтрация
Общеобменная вытяжка
Местная вытяжка
Эксфильтрация
Воздух на фармацевтическом предприятии
 Обеспечение чистоты
 Нормативы
 Стандарты классификации, оценочные испытания
 Техническое обеспечение
 Системы вентиляции и кондиционирования
 Техническая возможность достижения,
соблюдения и регулирования параметров
 Фильтрация
 Обеспечение параметров
 Проектирование, расчеты
 Квалификация и валидация
 Мониторинги
Воздух на фармацевтическом предприятии
В
А
А- турбулентная направленность воздуха
В- однонаправленность воздуха, должно быть до зоны уровня ведения
технологического процесса
Стандарты классификации
 Основные стандарты

Правила GMP EU

4 класса (A... D + оснащенное/функционирующее)
Стандарты ISO / EN

ISO 14644-8 частей

ISO 14644-1 Классификация чистоты воздуха (9 классов: 1... 9)
Стандарты USA (Federal Standards)


FS 209D - 7 классов чистоты (+0,5 классы):
FS 209E - 6 классов чистоты: 1... 100 000
Стандарты Европейского Союза


CN 1631 Проектирование, строительство и эксплуатация чистых
помещений и установок чистого воздуха
EN 1822 Фильтры очистки воздуха
Стандарты классификации
 Руководство FDA USA

Критическая зона





Зона, где стерильный продукт, контейнеры и укупорочные
средства контактируют с окружающей средой
Класс чистоты 100 (частицы 0,5 и более микрон,
эксплуатируемое состояние, расстояние не более 1 фута от
рабочего места и выше по направлению потока воздуха)
Ламинарный (однонаправленный) поток через НЕРАфильтры, со скоростью достаточной для удаления частиц
из зоны наполнения/укупорки (не менее 90 футов/мин ±
20%) (27 м/мин)
Микробиологическое присутствие - не более 1 КОЕ /10
фут3 (/ 28,3 л / 0,283 м3)
Избыточное давление с перепадом не менее 0,05 дюйма
водного столбы (12 ма)
Стандарты классификации
 Руководство FDA USA

Контролируемая зона




Зона, в которой важно контролировать условия
окружающей среды (производство нестерильных
продуктов), где компоненты, полупродукты, продукты,
подготовленные контейнеры и материалы укупорки,
поверхности оборудования соприкасаются с окружающей
средой
Класс чистоты 100 000 (частицы 0,5 и боле микрон,
эксплуатируемое состояние, вблизи от соприкасающихся с
воздухом предметов)
Не менее чем 20-кратный обмен воздуха в час
Избыточное давление с перепадом не менее 0,05 дюйма
водного столбы (12 Па) (при всех закрытых дверях; при
открывании дверей должно быть минимизировано
поступление загрязнений извне)
Стандарты классификации
FS 209 D (1988) - измерение частиц размером 0,5 мкм и более в 1 фут3 воздуха в помещении и
сопоставление результата с верхним пределом соответствующего класса
FS 209 Е (1992) - класс определяется как логарифм концентрации частиц размером 0,5 мкм в 1 м3
воздуха
Стандарты классификации
 Стандарт ISO 14644-1
 Состояние помещений
Построенное
 Оснащенное
 Эксплуатируемое
 Основа-FS 209
 Расчет концентрации
 - См = Сфх35,2




См - концентарция частиц в 1 м3
Сф - концентарция частиц в 1 футе3
35,2 - константа пересчета (соотношение фута3 к м3)
 Классификация чистых помещений на основании числа
частиц, которые выходят за приведенные
 Ультратонкие частицы (< 0,1 мкм)
 Макрочастицы (>. 5 мкм)
Стандарты классификации
■
Классификация
■ Cn = 10Nx[0,1/D]2,08
Сп - максимально допустимая концентрация частиц в 1 м3 воздуха
N - класс чистоты по ISO 14644-1 (допускаются промежуточные классы с минимальным интервалом
0,1 N)
D - рассматриваемый размер частиц, мкм
0,1-постоянная (размерность-мкм)
Стандарты классификации
 Руководство GMP EU (annex 1)
 Класс А
 Локальная зона для проведения операций с высоким




риском контаминации
Соответствует ISO 4,8 (по предельной концентрации
частиц > 5 мкм)
При классификации объем пробы в каждой точке
отбора - не менее 1 м3
Однонаправленный (ламинарный) поток со скоростью
0,36-0,54 м/с -(ламинарность должна быть
продемонстрирована и валидирована) (в закрытых
изоляторах и боксах допустима меньшая скорость)
Мониторинг частиц в течение всей продолжительности
критических операций, включая подготовку
оборудования
Стандарты классификации













■ Руководство GMP EU (annex 1)
■
Класс В
Зона, примыкающая к зоне класса А
Соответствует ISO 5 (в оснащенном состоянии)
Рекомендуем мониторинг частиц в течение всей продолжительное™
критических операции, включая подготовку оборудования
■
Класс С
Зона для выполнения менее критических операций
Соответствует ISO 7 (в оснащенном состоянии) и ISO 8 (в
функционирующем состоянии)
Контроль - в соответствии с принципом управления рисками для
качества
■
Класс D
Зона для выполнения менее критических операций
Соответствует ISO 8 (в оснащенном состоянии)
Контроль - в соответствии с принципом управления рисками для
качества
Стандарты классификации
Стандарты классификации
Стандарты классификации
 Очистка воздуха
 «Птичку жалко»...
 Предварительная фильтрация
 Тонкая фильтрация
 Высокоэффективная фильтрация
 Стандарты
 Европейские: EN 799, EN 1822
 США: ASHRAE 52.2, MIL-STD 282 и др.
 Национальные (Великобритания, Германия,
Япония, Франция...)
Стандарты классификации
Стандарты классификации
Стандарты классификации
Стандарты классификации
Стандарты классификации
 Характеристики эффективности фильтров





Проницаемость или коэффициент проскока - процентное
содержание концентрации частиц в воздухе после фильтра и
концентрации частиц, направленных на фильтр со стороны
неочищенного воздуха
Эффективность очистки (фильтра) - процентное соотношение
концентрации частиц, задержанных фильтром, и концентрации
частиц, направленных на фильтр со стороны неочищенного
воздуха
Интегральное значение эффективности- усредненное значение
эффективности, рассчитанное по всей поверхности потока
воздуха через фильтрующий элемент при четко установленных
условиях работы фильтра
Локальное значение эффективности - эффективность в
определенном месте фильтрующего элемента при четко
установленных условиях работы фильтра
Утечка (leak) - локальное ограниченное место (в фильтрующей
среде в месте ее герметизации в раме фильтра, в уплотнении
фильтра или в системе крепления), в котором превышено
локальное значение эффективности очистки, установленное для
данной системы фильтрации
Испытания и контроли
 Конструирование систем






Проектирование
Конструирование
Монтаж
Испытания, квалификация
Эксплуатация
Мониторинг
Испытания и контроли. Квалификация
 Квалификация монтажа (IQ)
 Подтверждение монтажа
 Проверка оснащенности

Проверка возможности потенциального
надлежащего функционирования,
обеспечения чистоты и необходимых
параметров

Подтверждение наличия и достаточности
документации
Испытания и контроли. Квалификация
 Квалификация функционирования (OQ)





Проверка функциональных возможностей
Проверка функционирования оснащения
Проверка обеспечения частоты при
функционирования
Проверка обеспечения условий работы
Проверка комплектности, оформление
инструкций,паспортов
Испытания и контроли. Квалификация
 Проверка эксплуатационных
характеристик(PQ)




Проверка функционирования помещений (в
эксплуатируемом состоянии)
Проверка обеспечения функциональных
параметров при функционировании
Проверка обеспечения поддержания
параметров окружающий среды
Проверка правильности составления
документации
Испытания и контроли











EN ISO 14644-3
Измерение счетной концентрации аэрозольных частиц Измерение счетной
концентрации сверхмалых частиц
'Измерение счетной концентрации микрочастиц.
Измерение параметров воздушного потока
Измерение перепада давления
Измерение дефектов установленных фильтров
Визуализация воздушных потоков
Определение направленности воздушного потока
Измерение температуры (ISO 7726)
Измерение влажности (ISO 7726, IEST-RP-CC006.3)
Измерение времени восстановления параметров чистого помещения






Измерение электростатических параметров и характеристик
ионизаторов
Измерение осаждения частиц
Испытания на герметичность чистого помещения от попадания
воздуха извне
Монтаж фильтров и контроли при монтаже
Монтаж фильтров и контроли при
монтаже
 Приемка
Правильность упаковки
 Транспортирование
 Сопроводительная документация
 Установка и контроль при монтаже
 Установка с помощью системы уплотнения
Герметизация посадочного места фильтра





неопреоновые прокладки и сдавливание прокладки при
установке фильтра в посадочное место,
жидкие герметики (силиконовые или
полиуретановые композиции; предусмотренность
возможности применения конструкцией корпуса фильтра канал по кромке)
Предупреждение деформации при установке
Целостность установленной
системы фильтрации
 Испытание целостности установленной системы фильтрации

Цель - документированное подтверждение надлежащей
установки
финишной высокоэффективной системы фильтрации воздуха




Объекты испытания



Монтаж системы фильтрации выполнен надлежащим образом
Фильтры целостные (целостность не нарушена)
В процессе эксплуатации в системе фильтрации не появились
утечки
Фильтрующий элемент (отсутствие дефектов)
Корпус фильтродержателя (отсутствие утечек через раму,
посадочное место фильтра, элементы крепления и
герметизации фильтра)
Способ испытания: подача тестового аэрозоля на вход
фильтра и
одновременное сканирование поверхности фильтра и
креплений
или осуществление отбора проб воздуха после фильтра (в
воздуховоде)
Целостность установленной
системы фильтрации
 Периодичность испытаний
Квалификация оснащенного помещения
 Реквалификация периодическая
 Реквалификация при замене финишных фильтров
 Методики испытаний
 Сканирование с использованием фотометра
аэрозолей
 Сканирование с использованием дискретного
счетчика частиц
 Испытание интегральной целостности фильтров,
установленных в воздуховодах или кондиционерах
 Места установки фильтров
 На входе в чистое помещение (в потолке, в стенах)
 В системе подачи воздуха (в воздуховодах, в
кондиционере)

Целостность установленной
системы фильтрации
 вещества для генерирования контрольных
аэрозолей (из синтетических или минеральных
масел)







DOP (диоктилфталат) DOS (диоктилсебацинат)
DEHS (диэтилгексилсеоацинат)
Shell Ondina - минеральное масло
Paraffin oil (парафиновое масло: Emery 3004)
PSL (полистироловый латекс)
РАО (полиальфолефин)
 Калибровка фотометра аэрозолями того же
вещества
 Проверка утечки через уплотнение
Целостность установленной
системы фильтрации
 Подготовка к проведению испытания



Визуальный контроль (герметичности установки фильтра)
Выбор аэрозоля и приборов, определение размеров
пробоотборника
Расчеты



Оценка соотношения скорости пробоотбора и скорости воздушного
потока (± 20%)
Определение скорости сканирования (S = 15 / W)
Расчет полного времени сканирования
 Проведение испытания




Получение тестового аэрозоля и подача его на вход фильтра
Определение концентрации частиц в воздухе до фильтров и ее
однородность
Сканирование поверхности фильтра, элементов крепления и
герметизации - измерение концентрации частиц
Подтверждение стабильности концентрации частиц до фильтров
(повторные измерения концентрации аэрозоля до фильтров)
 Результаты, локализация утечки
Концентрация аэрозольных частиц
 Измерение концентрации аэрозольных частиц в воздухе
чистого помещения
 Цель- документированное подтверждение соответствия
чистого помещения (зоны) регламентированному классу
чистоты




в построенном состоянии
в оснащенном состоянии
в функционирующем состоянии
Объекты испытания


воздух чистого помещения
воздух классифицируемой зоны


Способ испытания: инструментальный подсчет
количества частиц определенного размера в отбираемых
пробах воздуха
Концентрация аэрозольных частиц
 Измерение концентрации аэрозоль частиц в
воздухе чистого помещения
 Периодичность испытаний

Квалификация помещения (зоны)
 в построенном состоянии
 в оснащенном состоянии
 в функционирующем состоянии


Реквалификация
 Периодическая
 При изменениях (замера финишных фильтров)
Мониторинг
Концентрация аэрозольных частиц

счетчик
отдельных
частиц, работающий на
принципе рассеянного света
Показывающий
регистрирующий
Чувствительность
(0,1-5,0 мкм)
способность к
разделению частиц по
размерам
скорость воздушного
потока на входе в
пробоотборник
(< + 20% от скорости
отбираемого воздуха)
Как можно более короткая
трубка пробоотборника
Изокенетический
пробоотборник (для
использования в зонах с
однонаправленным
Принципиальная схема лазерного счетчика частиц
потоком воздуха)
Концентрация аэрозольных частиц
 Методология
 Подготовка к проведению испытания
 Определение количества точек для
отбора проб

N-количество точек, А - площадь
 - Определение объема отдельных проб
(м3)

V-объем воздуха, С-концет частиц
согласно класса

не менее 2 л в течение 1 мин
Выбор порогового размера частиц (0,5 и 5,0 мкм)
Концентрация аэрозольных частиц
Концентрация аэрозольных частиц
 Методология

Проведение испытания



Установка счетчика и размещение зонда
Установка скорости (скорость отбираемой пробы < 20%
скорости воздушного потока)
Обработка результатов





Средняя концентрация частиц в каждой точке отбора (Xj)
Полное среднее значение средних арифметических .
значений (х)
Стандартное отклонение среднего средних) по каждой
точке отбора (s)
95% доверительный интервал для полного среднего
значения
95% RSD = х + t 0,95 • (s / √ m )
Концентрация аэрозольных частиц
 Интерпретация результатов


Чистое помещение (зона) соответствуют
регламентируемому классу чистоты воздуха, если
средние концентрации частиц в каждой точке отбора и,
при необходимости, 95%-ный верхний доверительный
предел не превышают пределов концентраций,
установленных для этого класса чистоты
При несоответствии 95%-ного верхнего доверительного
предела установленным нормативам для класса,
вызванного случайной ошибкой или необычайно низкой
концентрации частиц, то «выброс» может быть исключен
при вычислении




Повторное вычисление (включая все остальные точки отбора
проб)
При вычислении сохраняется не менее 3 значений измерений
Исключается из вычислений не более 1 значения измерения
Предполагаемая ошибка измерения или низкая концентрация
частиц зарегистрированы и являются приемлемыми
Испытания и контроли
 Задание:
Испытания и контроли
 Измерение потока воздуха


Измерение скорости и потока
Однонаправленный воздушный поток





Скорость подаваемого воздуха
Однородность скорости внутри помещения
Расход воздуха по скорости за выходной
плоскостью фильтра
Расход воздуха в приточных воздуховодах
Неоднонаправленный воздушный поток
 Расход воздуха в точке ввода в помещение
 Скорость воздуха за выходной плоскостью
фильтра
 Расход воздуха в приточных воздуховодах
Испытания и контроли
 Измерение перепада давления

Цель - документированное подтверждение способности
чистого помещения поддерживать регламентированную
(установленную) рзность давления (между помещением
и окружающей средой)



Объекты испытания



Смежные помещения разных классов чистоты
Смежные помещения одного класса чистоты
Способ испытания: инструментальное измерение
разницы избыточного давления между помещениями





В оснащенном состоянии
В функционирующем состоянии
Периодичность
Квалификация
Реквалификация
Мониторинги (on-line, периодически)
Точность измерений
Испытания и контроли
 Определение направленности потоков
воздуха и его визуализация




Метод использование нитей (трассеры)
Метод инжекции частиц (генерирование
деионизированной воды - туман)
Гравитация
Обработка результатов


Метод визуализации потока воздуха путем
обработки изображений
Метод визуализации потока воздуха путем
измерения распределения скоростей
Испытания и контроли
 Время 100-кратного снижения концентрации частиц

Проводится, если можно создать начальную
концентрацию частиц в 100 и более раз
превышающую концентрацию, соответствующую
ожидаемому уровню чистоты помещения





Объем отбираемой пробы должен быть таким же, как и при
определении класса чистоты
Размер частиц должен быть меньше 1 мкм
Генерация тестового аэрозоля - при работающей системе
вентиляции и кондиционирования
. Расчет: t001 = (tn-t100n)
Скорость уменьшения концентрации частиц



Расчет по углу наклона графика
Расчет между двумя последовательными измерениями
п — 2.Зх1/t log С1/С0)
Испытания и контроли
 Другие испытания




Микроклиматические характеристики
Осаждение частиц
Испытание герметичности окружающих
конструкций
Статистическое электричество и генерация
ионов
Испытания и контроли
 Мониторинг воздуха

Количество частиц
Количество микроорганизмов
Перепад давления
Температура
Влажность

Контроль конечных фильтров (НЕРА)




Испытания и контроли
 Реквалификация:
 Контроль концентрации аэрозольных частиц
 Класс 5 (А, В)
 Классы 6-9 (С, D)
 Расход воздуха или скорость потока воздуха
 Перепад давления воздуха
 Контроль установленного фильтра на утечку
(качество монтажа и целостность фильтра)
 Визуализация воздушных потоков
 Время восстановления
 Загрязнения, вносимые в чистое помещение при
проникновении воздуха извне
Испытания и контроли
 Периодичность реквалификации:
 Плановая
 Внеплановая




Устранение причины несоответствия чистых
помещений
Значительное отклонение от условий
эксплуатации
Значительный перерыв в движении воздуха
В случае специального технического
обслуживания, которое существенно влияет на
функционирование чистого помещения
Мониторинги и контроли
 Непрерывный мониторинг-GMP EU (классы В, С, D)

Рекомендуется, чтобы система, аналогичная подходам к
непрерывному мониторингу зон класса чистоты А, была
применена для зон класса В, хотя частота отбора проб
может быть меньшей. Важность системы контроля
частиц должна быть определена эффективностью
разделения между размещенными рядом зонами класса
А и В. Зоны класса В следует контролировать с такой
частотой и с отбором проб соответствующего объема,
чтобы изменения уровня контаминации и/или какие-либо
повреждения системы были зафиксированы, а в случае
выхода за предупреждающие пределы могла быть
поднята тревога.
Мониторинги и контроли
 Непрерывный мониторинг-GMP EU
(классы С, D)


Контроль зон класса чистоты С и D при
проведении процессов следует осуществлять,
основываясь на управлении рисками для
качества
Пределы (alter level / limit, action level / limit)
Должны быть установлены пределы:
предупреждающие и требующие действий.
Должен быть достигнут рекомендованные
«период очистки»
