КЕЙС
Трогоцитоз - это активный процесс, при котором одна клетка
поглощает фрагмент другой клетки, что приводит к переносу молекул
клеточной поверхности и фрагментов мембраны от одной клетки к другой
[Miyake et al., 2021]. Наиболее изучен был данный процесс между клетками
иммунной системы. Трогоцитоз наблюдался у CD4 + [Baba et al., 2001], CD8+
[Uzana et al., 2011] и γδ [Espinosa et al., 2002] Т-клеток, В-клеток [Gardell et al.,
2016], NK- клеток [Poupot et al., 2002], базофилов [Miyake et al., 2017],
макрофагов [Daubeuf et al., 2017], нейтрофилов [Valgardsdottir et al., 2017] и
дендритных клеток [Bonaccorsi et al., 2013]. Однако трогоцитоз наблюдается
не только между иммунными клетками, он был описан при различных
клеточных взаимодействиях, включая пресинаптическое ремоделирование
микроглии [Weinhard et al., 2018], также описан трогоцитоз белков ооцитов
сперматозоидами до оплодотворения [Barraud-Lange et al., 2007], во время
эмбрионального развития [Abdu et al., 2016], трогоцитоз белков стромальных
клеток раковыми клетками [Lis et al., 2010], взаимодействие эритроцитов с
эпителием [Kooyman et al., 1995] и взаимодействие паразитов с нейтрофилами,
для избегания иммунного ответа организма [Mukherjee et al., 2015]. Также
данное
явление
наблюдалось
при
межклеточном
распространении
внутриклеточных бактерий, таких как Francisella tularensis [Steele et al., 2016]
и вирусных патогенов [Rosenits et al., 2010; Reed et al., 2021].
В настоящее время идентифицированы два основных механизма трогоцитоза
-
трогоцитоз,
опосредованный
молекулой
адгезии
и
трогоцитоз,
опосредованный Fc-гамма-рецептором (FcgammaR). Первый происходит в
результате связывания молекул клеточной адгезии на одной клетке со
специфическими
лигандами
на
другой
клетке.
Второй
механизм
осуществляется в процессе соединения антигенов и FcgammaR в присутствии
антитела на акцепторной клетке. Для данного механизма трогоцитоза также
характерно опосредование трогоцитоза через FcyR [Li, K.-J. et al., 2021].
1
Трогоцитоз имеет как положительные, так и негативные последствия при
терапии
различных
заболеваний.
Сначала
рассмотрим
негативные
последствия трогоцитоза при терапии онкологических заболеваний. Так,
наблюдается
элиминирование
терапевтических
антител
в
результате
трогоцитоза. Примером может послужить потеря анти-CD20 моноклональных
антител (ритуксимаб) с мембраны В-клеток лимфомы. B-лимфоцитарный
антиген CD20 из опухолевых клеток переносится на поверхность моноцитов
через рецептор FcR, что приводит к потере антигена в опухолевых клетках и
избеганию терапии клетками опухоли [Beum et al., 2011; Beum et al.,
2008]. При В-клеточных лимфоидных злокачественных новообразованиях
приводит к переносу CD20 из опухолевых клеток в моноциты через рецептор
FcR, что приводит к потере антигена в опухолевых клетках [Beum et al., 2011;
Beum et al., 2008]. В исследовании Valgardsdottir et al. на В-клетки
хронического
лимфолейкоза
наблюдали
трогоцитоз,
опосредованный
нейтрофилами человека после лечения с использованием анти-CD20 антител,
таких как ритуксимаб и обинутузумаб [Valgardsdottir et al., 2017].
Аналогичным образом, лечение множественной миеломы с использованием
антитела против CD38 (даратумумаб) приводит к потере белка CD38 из-за его
переноса из опухолевых клеток в моноциты и гранулоциты [Krejcik et al.,
2008].
Также
существует
множество
исследований,
доказывающих
роль трогоцитоза в возникновении резистентности к терапии CAR-Tклетками [Hamieh et al., 2019]. Например, наблюдался перенос CD19 из клеток
острого лимфоидного лейкоза в инфузированные CAR-T-клетки посредством
трогоцитоза, который приводил к потере CD19 из опухолевых клеток, и атаке
CAR-T-клеток, несущих CD19, другими CAR-T-клетками [Zhang et al., 2020].
Несмотря на отрицательные эффекты трогоцитоза при терапии антителами и
химерными рецепторами антигена, также была показана способность
трогоцитоза вызывать гибель опухолевых клеток [Uribe-Querol et al., 2020].
Например,
было
показано,
возникновение
что
антителозависимой
цитотоксичности (ADCC, antibody-dependent cytotoxicity) против раковых
2
клеток нейтрофилами и макрофагами опосредуется трогоцитозом [Miyake et
al., 2021]. Процесс ADCC связан с изменением конформации Fc-фрагмента и
повышению сродства к Fcγ-рецептору. В связи с этим клетка-эффектор с Fcγрецептором на поверхности присоединяется к антителу, и каскад событий
внутри нее приводит к высвобождению цитотоксических гранул, которые
убивают раковую клетку. В исследовании Peter Boross et al. было показано, что
при
снижении
дозы
ритуксимаба
наблюдалось
снижение
переноса
терапевтических антител посредством трогоцитоза и возникновение ADCC у
макрофагов [Boross et al., 2012]. В экспериментах с покадровой микроскопией
живых клеток было показано, что нейтрофилы опосредуют трогоцитоз антиCD20 опсонизированных моноклональными антителами лейкозных В-клеток
у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Трогоцитоз сопровождался
потерей CD20 из В-клеток с хроническим лимфолейкозом, что приводило к
гибели опухолевых клеток [Valgardsdottir et al., 2017]. Таким образом,
трогоцитоз может быть использован в терапии опухолевых заболеваний путем
реактивации врожденного иммунитета [Li, K.-J. et al., 2021].
Несмотря на то, что трогоцитоз может опосредовать уничтожение
опухоли посредством ADCC, в основном в результате трогоцитоза
эффективность противоопухолевой терапии снижается ввиду удаления
антигенов и истощения экспрессирующих FcgammaR клеток. На сегодняшний
день существует несколько основных подходов, позволяющих снизить
негативное воздействие трогоцитоза при противоопухолевой терапии. Так,
для решения перечисленных выше проблем могут быть использованы
ингибиторы трогоцитоза. Несмотря на то, что в настоящее время механизмы
трогоцитоза в клетках человека недостаточно хорошо исследованы, в
исследовании Allissia A. Gilmartin et al. было обнаружено, что некоторые
агенты ингибируют амебный трогоцитоз, что приводит к гибели клеток
[Gilmartin et al., 2017]. Разработка препаратов для ингибирования трогоцитоза
в клетках человека представляется перспективным направлением для
дальнейшей работы.
3
Для подавления трогоцитоза иммуномодулирующих молекул (HLA-G, PDL1/L2 и CD37) между опухолевыми и иммунными клетками предлягается
использование блокаторов цитоскелетных белков [Li, K.-J. et al., 2021].
Также,
для
снижения
негативных
последствий,
производится
разработка более эффективных антител. Предполагается, что для улучшения
терапевтического эффекта, необходимо увеличить сродство антител к FcyRs
и, тем самым усилить их противоопухолевую активность [Monnet et al., 2014].
Так, в исследовании Bingyu Li et al. было показано, что при конструировании
антител, взаимодействующих как с рецепторами IgG, так и с Fc-рецепторами
IgA на моноцитах / макрофагах, повышается эффективность иммунотерапии
опухолей [Li et al., 2017].
Для того, чтобы повысить эффективность CAR-T терапии Amy J. Petty et al.
было предложено использование CAR-NK или CAR-NKT-клетки вместо CART-клеток [Petty et al., 2020]. Помимо этого, для повышения эффективности
транспортировки CAR-клеток в опухоли предлагается комбинированная
терапия CAR-клетками и противоопухолевыми антителами [Li, K.-J. et al.,
2021].
4
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
1)
Miyake, K. The Role of Trogocytosis in the Modulation of Immune Cell
Functions [Text] / K. Miyake & H. Karasuyama // Cells. - 2021. - Vol.10, №5 - P.
1255.
2)
Baba E. Functional CD4 T cells after intercellular molecular transfer of 0X40
ligand [Text] / E. Baba, Y. Takahashi, J. Lichtenfeld, R. Tanaka, A. Yoshida, K.
Sugamura, N. Yamamoto, Y. Tanaka // J Immunol. - 2001. - Vol.167, №2 - P. 875883.
3)
Uzana, R. Trogocytosis Is a Gateway to Characterize Functional Diversity in
Melanoma-Specific CD8+ T Cell Clones [Text] / R. Uzana, G. Eisenberg, Y. Sagi,
S. Frankenburg, S. Merims, N. Amariglio, M. Lotem // The Journal of Immunology.
- 2011. - Vol.188, №2 - P. 632–640.
4)
Gardell, J. L. CD40L is transferred to antigen-presenting B cells during
delivery of T-cell help [Text] / J. L. Gardell & D. C. Parker // European Journal of
Immunology. - 2016. - Vol.47, №1 - P. 41–50.
5)
Espinosa, E. Synaptic transfer by human gamma delta T cells stimulated with
soluble or cellular antigens [Text] / Eric Espinosa, Julie Tabiasco, Denis Hudrisier,
Jean-Jacques Fournié // J Immunol. - 2002. - Vol.168, №12 - P. 6336-6343.
6)
Poupot, M. Trogocytosis and killing of IL-4-polarized monocytes by
autologous NK cells [Text] / M. Poupot, J.-J. Fournié & R. Poupot // Journal of
Leukocyte Biology. - 2008. - Vol.84, №5 - P. 1298–1305.
7)
Miyake, K. Trogocytosis of peptide–MHC class II complexes from dendritic
cells confers antigen-presenting ability on basophils [Text] / Miyake, K., Shiozawa,
N., Nagao, T., Yoshikawa, S., Yamanishi, Y., & Karasuyama, H. // Proceedings of
the National Academy of Sciences. - 2017. - Vol.114, №5 - P. 1111–1116.
8)
Daubeuf, S. The Direction of Plasma Membrane Exchange between
Lymphocytes and Accessory Cells by Trogocytosis Is Influenced by the Nature of
the Accessory Cell [Text] / Daubeuf, S., Lindorfer, M. A., Taylor, R. P., Joly, E., &
Hudrisier, D. // The Journal of Immunology. - 2010. - Vol.184, №4 - P. 1897–1908.
5
9)
Valgardsdottir, R. Human neutrophils mediate trogocytosis rather than
phagocytosis of CLL B cells opsonized with anti-CD20 antibodies [Text] /
Valgardsdottir, R., Cattaneo, I., Klein, C., Introna, M., Figliuzzi, M., & Golay, J. //
Blood. - 2017. - Vol.129, №19 - P. 2636–2644.
10)
Bonaccorsi, I. Membrane Transfer from Tumor Cells Overcomes Deficient
Phagocytic Ability of Plasmacytoid Dendritic Cells for the Acquisition and
Presentation of Tumor Antigens [Text] / Bonaccorsi, I., Morandi, B., Antsiferova,
O., Costa, G., Oliveri, D., Conte, R., Ferlazzo, G. // The Journal of Immunology. 2013. - Vol.192, №2 - P. 824–832.
11)
Weinhard, L. Microglia remodel synapses by presynaptic trogocytosis and
spine head filopodia induction [Text] / Weinhard, L., di Bartolomei, G., Bolasco, G.,
Machado, P., Schieber, N. L., Neniskyte, U., Gross, C. T.
// Nature
Communications. - 2018. - Vol.9, №1.
12)
Barraud-Lange, V. Transfer of oocyte membrane fragments to fertilizing
spermatozoa [Text] / Barraud-Lange, V., Naud-Barriant, N., Bomsel, M., Wolf, J.P., & Ziyyat, A. // The FASEB Journal. - 2007. - Vol.21, №13 - P. 3446–3449.
13)
Abdu, Y. Developmentally programmed germ cell remodelling by
endodermal cell cannibalism [Text] / Abdu, Y., Maniscalco, C., Heddleston, J. M.,
Chew, T.-L., & Nance, J. // Nature Cell Biology. - 2016. - Vol.18, №12 - P. 1302–
1310.
14)
Lis, R. Oncologic trogocytosis with Hospicells induces the expression of N-
cadherin by breast cancer cells [Text] / Raphaël Lis, Jérome Capdet, Pejman
Mirshahi, Magali Lacroix-Triki, Francoise Dagonnet, Christophe Klein, Massoud
Mirshahi, Jean-Jacques Fournié, Arash Rafii, Mary Poupot // International Journal
of Oncology. - 2010. - Vol.37, №6.
15)
Kooyman, D. In vivo transfer of GPI-linked complement restriction factors
from erythrocytes to the endothelium [Text] / Kooyman, D., Byrne, G., McClellan,
S., Nielsen, D., Tone, M., Waldmann, H., Logan, J. // Science. - 1995. - Vol.269,
№5220 - P. 89–92.
6
16)
Mukherjee, S. Trypanosoma cruzi invasion is associated with trogocytosis
[Text] / Mukherjee, S., Mukhopadhyay, A., Andriani, G., Machado, F. S., Ashton,
A. W., Huang, H., Tanowitz, H. B. // Microbes and Infection. - 2015. - Vol.17, №1
- P. 62–70.
17)
Steele, S. Trogocytosis-associated cell to cell spread of intracellular bacterial
pathogens [Text] / Shaun Steele, Lauren Radlinski, Sharon Taft-Benz, Jason
Brunton, Thomas H Kawula // Elife. - 2016. - Vol.5 - P. 10625.
18)
Rosenits, K. T cells acquire cell surface determinants of APC via in vivo
trogocytosis during viral infections [Text] / Rosenits, K., Keppler, S. J., Vucikuja,
S., & Aichele, P. // European Journal of Immunology. - 2010. - Vol.40, №12 - P.
3450–3457.
19)
Reed, J. Lymphocytes and Trogocytosis-Mediated Signaling [Text] / Reed,
J., Reichelt, M., & Wetzel, S. A. // Cells. - 2021. - Vol.10, №6 - P. 1478.
20)
Li, K.-J. Trogocytosis between Non-Immune Cells for Cell Clearance, and
among
Immune-Related
Cells
for Modulating
Immune
Responses
and
Autoimmunity [Text] / Li, K.-J., Wu, C.-H., Lu, C.-H., Shen, C.-Y., Kuo, Y.-M.,
Tsai, C.-Y., … Yu, C.-L. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. Vol.22, №5 - P. 2236.
21)
Beum, P. V. Loss of CD20 and Bound CD20 Antibody from Opsonized B
Cells Occurs More Rapidly Because of Trogocytosis Mediated by Fc ReceptorExpressing Effector Cells Than Direct Internalization by the B Cells [Text] / Beum,
P. V., Peek, E. M., Lindorfer, M. A., Beurskens, F. J., Engelberts, P. J., Parren, P.
W. H. I., … Taylor, R. P. // The Journal of Immunology. - 2011. - Vol.187, №6 - P.
3438–3447.
22)
Beum, P. V. Binding of rituximab, trastuzumab, cetuximab, or mAb T101 to
cancer cells promotes trogocytosis mediated by THP-1 cells and monocytes [Text] /
Paul V Beum, David A Mack, Andrew W Pawluczkowycz, Margaret A Lindorfer,
Ronald P Taylor // J Immunol. - 2008. - Vol.181, №11 - P. 8120-8132.
23)
Krejcik, J. Monocytes and Granulocytes Reduce CD38 Expression Levels on
Myeloma Cells in Patients Treated with Daratumumab [Text] / Krejcik, J., Frerichs,
7
K. A., Nijhof, I. S., van Kessel, B., van Velzen, J. F., Bloem, A. C., van de Donk, N.
W. C. J. // Clinical Cancer Research. - 2017. - Vol.23, №24 - P. 7498–7511.
24)
Hamieh, M. CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour
antigen escape [Text] / Hamieh, M., Dobrin, A., Cabriolu, A., van der Stegen, S. J.
C., Giavridis, T., Mansilla-Soto, J., … Sadelain, M. // Nature. - 2019. - Vol.568,
№7750 - P. 112–116.
25)
Zhang, X. Advances in the development of chimeric antigen receptor-T-cell
therapy in B-cell acute lymphoblastic leukemia [Text] / Xian Zhang, Jing-Jing Li,
Pei-Hua Lu // Chin Med J. - 2020. - Vol.133, №4 - P. 474-482.
26)
Uribe-Querol, E. The Multiple Roles of Trogocytosis in Immunity, the
Nervous System, and Development [Text] / Eileen Uribe-Querol, Carlos Rosales //
Biomed Res Int. - 2021.
27)
Miyake, K. The Role of Trogocytosis in the Modulation of Immune Cell
Functions [Text] / Miyake, K., & Karasuyama, H. // Cells. - 2021. - Vol.10, №5 - P.
1255.
28)
Boross, P. Both activating and inhibitory Fc gamma receptors mediate
rituximab-induced trogocytosis of CD20 in mice [Text] / Boross, P., Jansen, J. H.
M., Pastula, A., van der Poel, C. E., & Leusen, J. H. W. // Immunology Letters. 2012. - Vol.143, №1 - P. 44–52.
29)
Gilmartin, A. A. Inhibition of Amebic Lysosomal Acidification Blocks
Amebic Trogocytosis and Cell Killing [Text] / Gilmartin, A. A., Ralston, K. S., &
Petri, W. A. // mBio. - 2017. - Vol.8, №4.
30)
Monnet, C. Combined glyco- and protein-Fc engineering simultaneously
enhance cytotoxicity and half-life of a therapeutic antibody [Text] / Monnet, C.,
Jorieux, S., Souyris, N., Zaki, O., Jacquet, A., Fournier, N., Fontayne, A. // mAbs. 2014. - Vol.6, №2 - P. 422–436.
31)
Li, B. Simultaneous exposure to FcγR and FcαR on monocytes and
macrophages enhances antitumor activity in vivo [Text] / Bingyu Li, Lijun Xu, Fei
Tao, Kun Xie, Zhiqiang Wu, You Li, Jie Li, Kaiming Chen, Chenyu Pi, Andrew
8
Mendelsohn, James W Larrick, Hua Gu, Jianmin Fang // Oncotarget. - 2017. - Vol.8,
№24 - P. 39356-39366.
32)
Petty, A. J. Chimeric Antigen Receptor Cell Therapy: Overcoming Obstacles
to Battle Cancer [Text] / Petty, A. J., Heyman, B., & Yang, Y. // Cancers. - 2020. Vol.12, №4 – P 842.
9