Διαβητική Νεφροπάθεια
Π. Πασαδάκης
Καθηγητής Νεφρολογίας ΔΠΘ
Σακχαρώδης Διαβήτης: Επιπλοκές
Μακροαγγειακές
Μικροαγγειακές
Αγγειοεγκεφαλικό
επεισόδιο
Οφθαλμική νόσος
(αμφιβληστροειδοπάθεια - καταράκτης)
Καρδιακή νόσος και
υπέρταση
Νεφροπάθεια
Περιφερική αγγειακή
νόσος
Νευροπάθεια
προβλήματα ποδιού
Meltzer et al. CMAJ 1998;20(Suppl 8):S1-S29.
προβλήματα ποδιού
Διαβητική Νεφροπάθεια

Αποτελεί μια μικροαγγειοπαθητική επιπλοκή
του σακχαρώδη διαβήτη, που χαρακτηρίζεται
από την λευκωματινουρία και την συνεχή
επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας μέχρι την
νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου.
Διαβητική Νεφροπάθεια
Υπερδιήθηση
(hyperfiltration)
Μικρολευκωματινουρία
(microalbuminuria)
Λευκωματουρία
(proteinuria-protein excretion)
GFR
12 ml/min/year
Νεφρική ανεπάρκεια
Διαβητική Νεφροπάθεια
Στο κλινικό αυτό σύνδρομο περιλαμβάνονται[1-4]:
3.
Σταθερή λευκωματουρία (>300 mg/24 ή >200 μg/min)
Eλάττωση του GFR (2-20 mL/min/έτος)
Αύξηση αρτηριακής πίεσης
4.
Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια
5.
Απουσία (κλινική-εργαστηριακή) άλλης υπεύθυνης
διαταραχής
1.
2.
[1]. Deckert T, Parving H-H, Andersen AR, et al: Advances in Diabetes Epidemiology. Elsevier Biomedical Press, Amsterdam, 1982,.
[2]. Parving H-H, Smidt UM, Friisberg B, et al: Diabetologia 20:457-461, 1981.
[3]. Malins JM: Clinical Diabetes Mellitus. Eyre & Spottiswoode, London, 1968
[4]. Mogensen CE:. Scand J Clin Lab Invest 36:383-388, 1976.
Σε τι ποσοστό διαβητικών ασθενών
εμφανίζεται η Διαβητική Νεφροπάθεια(ΔΝ)?
EΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ
ΔΝ σε διαβητικούς τύπου 1 και 2

τύπος 1(IDDM)
35-40% ΔΝ

τύπος 2 (NIDDM)
25-30% ΔΝ

Ο κίνδυνος για ΔΝ είναι παρόμοιος (ισοδύναμος) στους
διαβητικούς τύπου 1 και τύπου 2.

στο 35% των ασθενών η ΔΝ θα προχωρήσει σε ΧΝΝΤΣ (ESRD)
George L Bakris, 2002, Ritz, E, N Engl J Med 1999; 341:1127, Rossing P, et al.Diabetes, 1993.
60-90% των διαβητικών είναι τύπου 2
Εμφάνιση ΔΝ σε διαβητικούς ασθενείς
τύπος 1
τύπος 2
80%
1/3
1/3
Διαβητική
Νεφροπάθεια
26:S94-S98, 2003
περίπου 20-30% των ασθενών με
ΣΔ τύπου 1 ή 2 θα εμφανίσουν ΔΝ,
30%
20%
Diabetic Nephropathy, American Diabetes Association
Diabetes Care

Singapore
Catalan
Chile
0
Russia
Yugoslavia
Norway
Germany
UK*
Greece
Uruguay
Hungary
Sweden
Australia
Latvia
Austria
Finland
Japan*
New Zealand
United States
2001
ADR
Percent of patients
USRDS
Incident patients with diabetic
nephropathy
90
80
70
60
50
40
30
20
10
USRDS
Percent of incident patients
with diabetes, 2004
Data presented only for those
countries from which relevant
information was available. All rates
are unadjusted. Incident data from
Israel, Jalisco, Japan, Pakistan, the
Philippines, & Taiwan are dialysis
only.
2006
ADR
Percentage of incident patients
with ESRD due to diabetes, 2008
Figure 12.4 (Volume 2)
USRDS 2010 ADR
vol 2 Figure 10.3 Percentage of incident ESRD
patients with diabetes as the primary ESRD cause,
by country, in 2012
Vol 2, ESRD, Ch 10
17
Incident counts &
adjusted rates of ESRD,
by primary diagnosis
Figure 1.8 (Volume 2)
Incident ESRD patients.
Adj: age/gender/race; ref: 2005 ESRD patients.
USRDS 2011ADR
vol 2 Figure 1.7 Trends in (a) ESRD incident cases, in thousands, and (b)
adjusted* ESRD incidence rate, per million/year, by primary cause of ESRD, in
the U.S. population, 1980-2012
(a) Incident Cases
(b) Incidence Rates
Data Source: Reference tables A.1, A.2(2). *Adjusted for age, sex, and race. The standard population was
the U.S. population in 2011. Abbreviation: ESRD, end-stage renal disease.
Vol 2, ESRD, Ch 1
19
«Ποιά είναι η Φυσική Πορεία της Διαβητικής
Νεφροπάθειας ?»
Φυσική πορεία ΔΝ
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ
νεφροί
GFR
Χρόνια
0
2
5
ΔΟΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ
πάχυνση ΒΜ
διάταση μεσαγγείου
ΥΠΟΚΛΙΝΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ
ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
• υπερδιήθηση
• ατελής έλεγχος σακχάρου
• υπέρταση
• microalbuminuria
11-23
13-25
ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ
15-27
Microalbuminuria

η αυξημένη έκκριση λευκωματίνης στα ούρα, κάτω από
το επίπεδο κλινικής λευκωματουρίας (Albustix),
η M προβλέπει την ανάπτυξη ΔΝ και στους
δύο τύπους ΣΔ, 1 [1-3 ] και 2, [4-6].
[1].Parving H-H, Oxenbøll B, Svendsen PA, et al: Acta Endocrinol , 1982.
[2].Viberti GC, Hill RD, Jarrett RJ, et al: Lancet i:1430-1432, 1982.
[3].Mogensen CE, Christensen CK: N Engl J Med 311:89-93, 1984.
[4].Mogensen CE: N Engl J Med 310:356-360, 1984.
[5].Nelson RG, Knowler WC, Pettitt DJ, et al: Arch Intern Med 151:1761-1765, 1991.
[6].Ravid M, Savin H, Jutrin I, et al: Ann Intern Med 118:577-581, 1993.
«Ποιές είναι οι Ιστολογικές αλλοιώσεις της
Διαβητικής Νεφροπάθειας ?»
Βαθμιαία και προοδευτική συσσώρευση εξωκυττάριας ουσίας (ECM)
στο Μεσάγγειο και τη Σπειραματική Βασική Μεμβράνη.
Francesco P. Schena* and Loreto Gesualdo† Pathogenetic Mechanisms of Diabetic Nephropathy J Am Soc Nephrol 16: S30–S33, 2005
Φυσιολογικό Σπείραμα
Ιστολογικές Αλλοιώσεις ΔΝ
3 μείζονες ιστολογικές αλλαγές:
1.
Διάταση Μεσαγγείου


2.
3.
ίσως μέσω αυξημένης παραγωγής matrix ή
glycosylation των matrix πρωτεϊνών
διάχυτος τύπος
όζοι Kimmelstiel-Wilson (ακυτταρική συσσώρευση)
Πάχυνση GBM, TBM
Σπειραματοσκλήρυνση
προκαλείται από σπειραματική υπέρταση (από τη
διάταση των προσαγωγών αρτηριδίων ή από ισχαιμική
βλάβη που προκαλείται από την υαλοειδή στένωση
των αγγείων που αιματώνουν το σπείραμα).
GBM = glomerular basement membrane
TBM = tubular basement membrane
17. Fioretto, P, Steffes, MW, Brown, DM, Mauer, SM. An overview of renal pathology in insulin-dependent
diabetes mellitus in relationship to altered glomerular hemodynamics. Am J Kidney Dis 1992; 20:549.
18. Adler, S. Diabetic nephropathy: Linking histology, cell biology, and genetics. Kidney Int 2004; 66:2095.
1.
Διάταση Μεσαγγείου


2.
3.
διάχυτος τύπος
όζοι Kimmelstiel-Wilson
Πάχυνση GBM, TBM
Σπειραματοσκλήρυνση
GBM = glomerular basement membrane
TBM = tubular basement membrane
17. Fioretto, P, Steffes, MW, Brown, DM, Mauer, SM. An overview of renal pathology in insulin-dependent
diabetes mellitus in relationship to altered glomerular hemodynamics. Am J Kidney Dis 1992; 20:549.
18. Adler, S. Diabetic nephropathy: Linking histology, cell biology, and genetics. Kidney Int 2004; 66:2095.
Periodic acid-Schiff stain, original magnification X200.
Κοινό μικροσκόπιο:
diffuse mesangial hypercellularity and expansion with only small nodule formation.
Ιστολογικές Αλλοιώσεις ΔΝ
Ιστολογικές Αλλοιώσεις ΔΝ
Φυσιολογικό Σπείραμα
Προχωρημένη
Διαβητική Σπειραματοσκλήρυνση
Light micrograph of a normal glomerulus. There are only 1 or 2 cells per
capillary tuft, the capillary lumens are open, the thickness of the glomerular
capillary wall (long arrow) is similar to that of the tubular basement
membranes (short arrow), and the mesangial cells and mesangial matrix are
located in the central or stalk regions of the tuft (arrows).
Light micrograph in advanced diabetic nephropathy shows diffuse and nodular
mesangial expansion and characteristic hyaline thickening of the arteriole at
the glomerular hilum (arrow). Although not shown, diabetes typically affects
both afferent and efferent arterioles; in comparison, only the afferent arteriole
is usually involved with hypertensive injury.
Ιστολογικές Αλλοιώσεις ΔΝ
Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο:
1.
Η τριχοειδική σπειραματική
βασική μεμβράνη (GBM) είναι
παχύτερη του φυσιολογικού.
2.
Διάταση Μεσαγγείου (κατάληψη
μεγαλύτερου τμήματος του
θυσάνου).
[1].Steffes MW, et al: Diabetes 41:679-684, 1992.
[2].Mauer SM, et al: J Clin Invest 74:1143-1155, 1984.
η πρώτη αποδείξιμη απόκλιση από κανονικό
οι μεσαγγειακές αλλαγές συσχετίζονται περισσότερο
με τη λειτουργική επιδείνωση [ 1.2 ]
Μέγεθος σπειραμάτων - νεφρών

Τα σπειράματα και οι νεφροί είναι συνήθως αρχικά φυσιολογικά ή
αυξημένα σε μέγεθος, γεγονός που διακρίνει τη διαβητική
νεφροπάθεια από τις περισσότερες άλλες μορφές της ΧΝΝ, όπου το
μέγεθος των νεφρών μειώνεται (εκτός από νεφρική αμυλοείδωση και
πολυκυστική νόσος των νεφρών).
Αλλοιώσεις Ποδοκυττάρων σε
ΔΝΝ
(a) Φυσιολογικά
slit diaphragm is disrupted
(b) Μερικά υφίστανται
apoptosis
(c) Υπερτροφία - Ελάττωση
του συνολικού αριθμού Π
J A Jefferson, S J Shankland and R H Pichler Proteinuria in diabetic kidney disease: A mechanistic viewpoint Kidney International 74, 22–36 (1 July 2008) |
Διαβητική Νεφροπάθεια
Ποια είναι η παθογένεια της ΔΝ?
παθογενετικοί παράγοντες ΔΝ
1.
ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ


αυξημένη παραγωγή matrix
γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών matrix


2.
3.
αναστρέψιμα πρόωρα προϊόντα γλυκοζυλίωσης
αυξημένα τελικά προϊντα γλυκοζυλίωσης (AGES),
Σπειραματική υπέρταση & υπερδιήθηση
Αυξητικοί παράγοντες -cytokines,

Σορβιτόλη (polyol pathway)
Ενεργοποίηση πρωτεϊνικής κινάσης C(PKC),

Γενετική ευαισθησία*

* mediated by TGF-ß, Congenital mutations in nephrin
Mechanisms of Diabetic Microvascular disorder
«Ποιοι παράγοντες καθορίζουν τον ρυθμό
επιδείνωσης της νεφρικής νόσου?»
Παράγοντες που καθορίζουν τον ρυθμό
επιδείνωσης της νεφρικής νόσου
ΠΡΟΛΗΨΗ 120
ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ
GFR ml/min
100
ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗΣ
ΤΡΙΤΟΓΕΝΗΣ
65%
80
35%
60
Progression
Promoters
40
20
0
NORMOALBUMINURIA
MICROALBUMINURIA
MACRO-ALB
ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΤΕΡΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ
ΓΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΉ ΝΕΦΡΟΠΆΘΕΙΑ

Γενετική ευαισθησία


Κίνδυνος υπέρτασης






in GFR > 150 ml/min the risk for overt nephropathy is increased
Κακός γλυκαιμικός έλεγχος


important in patients with HbA1c > 12 %,increased production of vasodilator PGs
Σπειραματική υπερδιήθηση


type 2 diabetes DD polymorphism, inheritance of one allele of the aldose reductase gene
type 1 with HbA1c < 8.1 % are at much lower risk for renal disease
Φυλή (Black, Mexican, Pima indians)
Δραστηριότητα προρενίνης πλάσματος
Na-Li & Na-H+ αντιμεταφορείς (type 1)
Υπερλιπιδαιμία,
Μικρολευκωματινουρία
Fioretto, P, Steffes, MW, Brown, DM, Mauer, SM. Am J Kidney Dis 1992; 20:549.
Mogensen, CE. Diabetes 1990; 39:761.
Στοχευμένη θεραπεία ΔΝ
εντατικός γλυκαιμικός έλεγχος
ελεγχος αρτηριακής υπέρτασης - RAAS
Primary prevention
intensive vs conventional glycemic control

DCCT σε ΣΔΤ1& UKPDS σε ΣΔΤ2 έδειξαν ότι

εντατική vs συμβατική θεραπεία μείωσε τον αριθμό των
ασθενών ανάπτυξη de novo microalbuminuria*

Η αθροιστική συχνότητα εμφάνισης microalbuminuria ήταν


34.5% vs 21.4% in the DCCT
25.4% vs 19.2% and UKPDS.
* defined as AER > 28 mcg/min DCCT and an albumin concentration > 50 mg/L in the UKPDS.
AER = albumin excretion rate
[1]. The Diabetes Control and Complications Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin
dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329:977-986.
[2]. UKPDS 33. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in NIDDM. Lancet. 1998;352:837-52.
DCCT
Diabetes Control Complications Trial

intensive insulin therapy can delay the development of microalbuminuria
HbA1c from 9.0% to 7.0%
Type 1 DM
p < 0.04
* insulin pump or (>3/ D ) insulin injections, 1441 patients were followed for 6.5 years
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) N Engl J Med. 1993;329;977-86
UKPDS 33: relative risk reduction
with intensive treatment
(diet, sulfonylurea, metformin, and insulin)
Relative risk reduction for
intensive treatment (%)
Type 2 DM
0
Intensive treatment reduced
HbA1c by 0.9% (7.9% to 7.0%)
in 3,867 pts type 2 diabetes for
a median of 10 years
10
*
* p < 0.05 ** p < 0.01
20
*
**
*
30
** Diabetes Study Lancet 1998;352(9131):837-853.
UKPDS 33. U.K. Prospective
Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes
Primary prevention
Type 1 DM
Blood Pressure control

δεν υπάρχουν σημαντικά στοιχεία να δείχνουν ότι
αντιυπερτασική θεραπεία μπορεί να αποτρέψει την
ανάπτυξη μικρολευκωματινουρίας.

Οι μελέτες EUCLID σε ΣΔΤ1 & MICROHOPE έδειξαν
μη σημαντική μείωση του ρυθμού έκκρισης
λευκωματίνης (AER) & του λόγου albumin/creatinine,
αντίστοιχα.
[3]. EUCLID Study Group. Randomized placebo controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin dependent diabetes and normoalbuminuria or
microalbuminuria. Lancet. 1997;349:1787-1792.
[4]. HOPE Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE and
MICROHOPE sub study. Lancet. 2000;355:253-259.
Secondary prevention
glycemic control ?

σε ασθενείς με microalbuminuria, αρχικές σκανδιναβικές
βραχυπρόθεσμες μελέτες πρότειναν ότι η βελτίωση του
γλυκαιμικού ελέγχου εμπόδισε την αύξηση της
λευκωματουρίας,

Τα αποτελέσματα αυτά δεν έχουν επιβεβαιωθεί από τη
DCCT [7] ή τη Συνεργατική ομάδα μελέτης
μικρολευκωματινουρίας UK [8]
[7]. DCCT. Effect of intensive therapy on the prevention and development of diabetic nephropathy in the diabetes control and complications trial. Kidney Int. 1995:42:1703-1720.
[8]. Microalbuminuria Collaborative Study Group UK. Intensive therapy and progression to clinical albuminuria in patients with insulin dependent diabetes mellitus and
microalbuminuria. BMJ. 1995;311:973-977.
Secondary prevention
Blood Pressure control

Τα στοιχεία για δευτερογενή πρόληψη*
ευνοούν την αντιυπερτασική θεραπεία, ειδικά
χρησιμοποιώντας αποκλεισμό του συστήματος
RAS με
α-ΜΕΑ (ACE-i) σε ΣΔΤ1
 angiotensin II receptor blockers (ARB) σε ΣΔΤ2.

* secondary prevention an increase in albuminuria to the clinically proteinuric range
Type 2 DM Tertiary prevention
Angiotensin Receptor Blockers (ARBs)
and Type 2 Diabetes
reduce the incidence of
a doubling of the plasma Cr by 25 % and
ESRD by 28 % (LO)
20% - 23% reduction in the risk of progression
of advanced DN (IR)
70% reduction in the risk of progression (IR)
RENAAL
IR = irbesartan 300mg, LO = losartan 100mg
Lewis EJ, Hunsicker LG, et al: Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N EJ M 2001; 345: 851–860.
Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N EJ M 2001; 345: 861–9.
the Steno type 2 randomised study
Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes
mellitus and microalbuminuria

stepwise implementation of
–
–
–
–
–
behaviour modification,
pharmacological therapy targeting hyperglycaemia,
hypertension,
dyslipidaemia, and
Microalbuminuria
Patients in the intensive group had significantly lower rates of



nephropathy (odds ratio 0.27),
retinopathy (0.45), and
autonomic neuropathy (0.32) than those in the standard group
.Gaede, P, Vedel, P, Parving, H-H, Pedersen, O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria:
the Steno type 2 randomised study. Lancet 1999; 353:617.