Мифы и факты в изучении старения и продолжительности жизни Леонид А. Гаврилов Наталья С. Гаврилова Центр изучения старения НОРК при Университете Чикаго Chicago, USA Наш предыдущий вклад в изучение продолжительности жизни Москва, Наука, 1986 Москва, Наука, 1991 Существующие мифы, связанные со старением и долголетием Миф: В жизни человека существуют отдельные периоды и старость представляет собой один из таких периодов Факт: После двадцати лет риск смерти удваивается каждые восемь лет, причем менопауза или выход на пенсию оказывают пренебрежимо малый эффект на этот процесс Рост риска смерти с возрастом США, 1999 Миф: Человек стареет и умирает принципиально иначе, чем животное Факт: Процесс старения человека мало отличается от старения плодовых мушек и других животных: Существуют законы смертности, общие для человека и многих других животных Смертность человека и мушек-дрозофил Source: Gavrilov, Gavrilova, Handbook of the Biology of Aging, 2006 Миф: Люди, которые дольше живут, стареют медленнее Факт: Актуарная скорость старения (темпы роста смертности с возрастом) выше в популяциях с более высокой средней продолжительностью жизни. Это наблюдение называется компенсационным эффектом смертности Компенсационный закон смертности Convergence of Mortality Rates with Age 1 2 3 4 – India, 1941-1950, males – Turkey, 1950-1951, males – Kenya, 1969, males - Northern Ireland, 19501952, males 5 - England and Wales, 19301932, females 6 - Austria, 1959-1961, females 7 - Norway, 1956-1960, females Source: Gavrilov, Gavrilova, “The Biology of Life Span” 1991 Компенсационный закон смертности (эффекты долголетия родителей) Динамика смертности потомства долгоживущих (80+) и короткоживущих родителей Сыновья Дочери 1 Log(Hazard Rate) Log(Hazard Rate) 1 0.1 0.01 0.1 0.01 short-lived parents long-lived parents short-lived parents long-lived parents Linear Regression Line 0.001 40 50 60 70 Age 80 90 100 Linear Regression Line 0.001 40 50 60 70 Age 80 90 100 Миф: Долголетие достигается за счет снижения плодовитости Факт: У людей существующие факты говорят об обратном – долгожители как правило обладают более высокой плодовитостью, чем их короткоживущие сверстники Откуда возник этот миф? Низкая плодовитость долгожителей является предсказанием популярной эволюционной теории “одноразового тела” (disposable soma, Thomas Kirkwood) “Эволюционная теория одноразового тела утверждает, что долголетие требует инвестиций в поддержание функционирования тела, что снижает ресурсы, необходимые для размножения “ (Westendorp, Kirkwood, Nature, 1998). Число потомков у замужних женщин-аристократок, принадлежащих к разным поколениям, как функция продолжительности жизни The estimates of progeny number are adjusted for trends over calendar time using multiple regression. К сожалению, Вестендорп и Кирквуд использовали очень неполный источник данных, не проверив качество данных Source: Westendorp, R. G. J., Kirkwood, T. B. L. Human longevity at the cost of reproductive success. Nature, 1998, 396, pp 743-746 Antoinette de Bourbon (1493-1583) Жила почти 90 лет Источник, использованный Вестендорпом и Кирквудом, утверждал, что у Антуанетты был только один ребенок: Marie (1515-1560), будущая мать Марии Стюарт Более тщательная проверка обнаружила, что у Антуанетты было 12 детей! Marie 1515-1560 Francois Ier 1519-1563 Louise 1521-1542 Renee 1522-1602 Charles 1524-1574 Claude 1526-1573 Louis 1527-1579 Philippe 1529-1529 Pierre 1529 Antoinette 1531-1561 Francois 1534-1563 Rene 1536-1566 Бездетность и продолжительность жизни женщин-аристократок Childlessness Odds Ratio Estimates as a Function of Wife's Lifespan Multivariate logistic regression analysis of 3,723 European aristocratic families Результаты получены на данных, которые были тщательно проверены Childlessness Odds Ratio (Net Effect) 10 Источник: 8 6 4 31 случай 2 0 <20 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 Wife's Lifespan 90+ Gavrilova et al. Does exceptional human longevity come with high cost of infertility? Testing the evolutionary theories of aging. Annals of the New York Academy of Sciences, 2004, 1019: 513-517. Short Conclusion: Exceptional human longevity is NOT associated with infertility or childlessness Распространенный миф: Борьба со старением приведет к катастрофическому росту населения Факт: Изменения численности населения на удивление невелики в ответ даже на очень радикальное продление жизни (остановка старения после 60 лет) Source: Gavrilov, Gavrilova, Rejuvenation Research, 2010 Увеличение продолжительности здоровой жизни – один из способов решения проблемы постарения населения Когда начинается долголетие? Парадокс низкой наследуемости продолжительности жизни несмотря на распространенность семейного долголетия “Наследуемость продолжительности жизни невелика” C.E. Finch, R.E. Tanzi, Science, 1997, p.407 “… долголетие концентрируется в семьях” A. Cournil, T.B.L. Kirkwood, Trends in Genetics, 2001, p.233 Исключительное долголетие в семье фермеров из Айовы 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Father: Mike Ackerman, Farmer, 1865-1939 lived 74 years Mother: Mary Hassebroek 1870-1961 lived 91 years Engelke "Edward" M. Ackerman b: 28 APR 1892 in Iowa 101 Fred Ackerman b: 19 JUL 1893 in Iowa 103 Harmina "Minnie" Ackerman b: 18 SEP 1895 in Iowa 100 Lena Ackerman b: 21 APR 1897 in Iowa 105 Peter M. Ackerman b: 26 MAY 1899 in Iowa 86 Martha Ackerman b: 27 APR 1901 in IA 95 Grace Ackerman b: 2 OCT 1904 in IA 104 Anna Ackerman b: 29 JAN 1907 in IA 101 Mitchell Johannes Ackerman b: 25 FEB 1909 in IA 85 Один из лучших источников данных для изучения семейного долголетия Генеалогии Европейских аристократических семей Marie-Antoinette von Habsburg-Lothringen (1765-1793) Charles IX d’Anguleme (15501574) Henry VIII Tudor (1491-1547) Продолжительность жизни дочерей (Отклонение от средней продолжительности жизни сверстников) как функция отцовской продолжительности жизни Daughter's Lifespan (deviation), years 6 4 2 0 -2 40 50 60 70 80 90 100 Paternal Lifespan, years Source: Gavrilova, Gavrilov, JAAM, 2001 ПЖ после 30 лет сглажена с помощью 5летней бегущей средней Extinct birth cohorts (born in 1800-1880) Европейские аристократичес кие семьи, 6443 наблюдений Empirical Laws of Mortality The Gompertz-Makeham Law Death rate is a sum of age-independent component (Makeham term) and age-dependent component (Gompertz function), which increases exponentially with age. μ(x) = A + R e αx risk of death A – Makeham term or background mortality R e αx – age-dependent mortality; x - age Gompertz Law of Mortality in Fruit Flies Based on the life table for 2400 females of Drosophila melanogaster published by Hall (1969). Source: Gavrilov, Gavrilova, “The Biology of Life Span” 1991 Gompertz-Makeham Law of Mortality in Flour Beetles Based on the life table for 400 female flour beetles (Tribolium confusum Duval). published by Pearl and Miner (1941). Source: Gavrilov, Gavrilova, “The Biology of Life Span” 1991 Gompertz-Makeham Law of Mortality in Italian Women Based on the official Italian period life table for 1964-1967. Source: Gavrilov, Gavrilova, “The Biology of Life Span” 1991 How can the GompertzMakeham law be used? By studying the historical dynamics of the mortality components in this law: μ(x) = A + R e Makeham component αx Gompertz component The Strehler-Mildvan Correlation: Inverse correlation between the Gompertz parameters Limitation: Does not take into account the Makeham parameter that leads to spurious correlation Modeling mortality at different levels of Makeham parameter but constant Gompertz parameters 1 – A=0.01 year-1 2 – A=0.004 year-1 3 – A=0 year-1 Coincidence of the spurious inverse correlation between the Gompertz parameters and the Strehler-Mildvan correlation Dotted line – spurious inverse correlation between the Gompertz parameters Data points for the Strehler-Mildvan correlation were obtained from the data published by StrehlerMildvan (Science, 1960) Compensation Law of Mortality (late-life mortality convergence) Relative differences in death rates are decreasing with age, because the lower initial death rates are compensated by higher slope (actuarial aging rate) Compensation Law of Mortality Convergence of Mortality Rates with Age 1 2 3 4 – India, 1941-1950, males – Turkey, 1950-1951, males – Kenya, 1969, males - Northern Ireland, 19501952, males 5 - England and Wales, 19301932, females 6 - Austria, 1959-1961, females 7 - Norway, 1956-1960, females Source: Gavrilov, Gavrilova, “The Biology of Life Span” 1991 Compensation Law of Mortality (Parental Longevity Effects) Mortality Kinetics for Progeny Born to Long-Lived (80+) vs Short-Lived Parents 1 Log(Hazard Rate) Log(Hazard Rate) 1 0.1 0.01 0.1 0.01 short-lived parents long-lived parents short-lived parents long-lived parents Linear Regression Line 0.001 40 50 60 70 Age Sons 80 90 100 Linear Regression Line 0.001 40 50 60 70 Age 80 Daughters 90 100 Compensation Law of Mortality in Laboratory Drosophila 1 – drosophila of the Old Falmouth, New Falmouth, Sepia and Eagle Point strains (1,000 virgin females) 2 – drosophila of the Canton-S strain (1,200 males) 3 – drosophila of the Canton-S strain (1,200 females) 4 - drosophila of the Canton-S strain (2,400 virgin females) Mortality force was calculated for 6-day age intervals. Source: Gavrilov, Gavrilova, “The Biology of Life Span” 1991 Implications Be prepared to a paradox that higher actuarial aging rates may be associated with higher life expectancy in compared populations (e.g., males vs females) Be prepared to violation of the proportionality assumption used in hazard models (Cox proportional hazard models) Relative effects of risk factors are agedependent and tend to decrease with age The Late-Life Mortality Deceleration (Mortality Leveling-off, Mortality Plateaus) The late-life mortality deceleration law states that death rates stop to increase exponentially at advanced ages and level-off to the late-life mortality plateau. Mortality deceleration at advanced ages. After age 95, the observed risk of death [red line] deviates from the value predicted by an early model, the Gompertz law [black line]. Mortality of Swedish women for the period of 1990-2000 from the Kannisto-Thatcher Database on Old Age Mortality Source: Gavrilov, Gavrilova, “Why we fall apart. Engineering’s reliability theory explains human aging”. IEEE Spectrum. 2004. Mortality Leveling-Off in House Fly Musca domestica Based on life table of 4,650 male house flies published by Rockstein & Lieberman, 1959 hazard rate, log scale 0.1 0.01 Воспроизведено из: Gavrilov, Gavrilova, Handbook of the Biology of Aging, 2006 0.001 0 10 20 Age, days 30 40 Non-Aging Mortality Kinetics in Later Life Source: A. Economos. A non-Gompertzian paradigm for mortality kinetics of metazoan animals and failure kinetics of manufactured products. AGE, 1979, 2: 74-76. Non-Aging Failure Kinetics of Industrial Materials in ‘Later Life’ (steel, relays, heat insulators) Source: A. Economos. A non-Gompertzian paradigm for mortality kinetics of metazoan animals and failure kinetics of manufactured products. AGE, 1979, 2: 74-76. Mortality Deceleration in Animal Species Invertebrates: Nematodes, shrimps, bdelloid rotifers, degenerate medusae (Economos, 1979) Drosophila melanogaster (Economos, 1979; Curtsinger et al., 1992) Housefly, blowfly (Gavrilov, 1980) Medfly (Carey et al., 1992) Bruchid beetle (Tatar et al., 1993) Fruit flies, parasitoid wasp (Vaupel et al., 1998) Mammals: Mice (Lindop, 1961; Sacher, 1966; Economos, 1979) Rats (Sacher, 1966) Horse, Sheep, Guinea pig (Economos, 1979; 1980) However no mortality deceleration is reported for Rodents (Austad, 2001) Baboons (Bronikowski et al., 2002) Existing Explanations of Mortality Deceleration Population Heterogeneity (Beard, 1959; Sacher, 1966). “… sub-populations with the higher injury levels die out more rapidly, resulting in progressive selection for vigour in the surviving populations” (Sacher, 1966) Exhaustion of organism’s redundancy (reserves) at extremely old ages so that every random hit results in death (Gavrilov, Gavrilova, 1991; 2001) Lower risks of death for older people due to less risky behavior (Greenwood, Irwin, 1939) Evolutionary explanations (Mueller, Rose, 1996; Charlesworth, 2001) Implications There is no fixed upper limit to human longevity - there is no special fixed number, which separates possible and impossible values of lifespan. This conclusion is important, because it challenges the common belief in existence of a fixed maximal human life span. Testing the “Limit-to-Lifespan” Hypothesis Source: Gavrilov L.A., Gavrilova N.S. 1991. The Biology of Life Span Latest Developments Was the mortality deceleration law overblown? A Study of the Extinct Birth Cohorts in the United States More recent birth cohort mortality Nelson-Aalen monthly estimates of hazard rates using Stata 11 What about other mammals? Mortality data for mice: Data from the NIH Interventions Testing Program, courtesy of Richard Miller (U of Michigan) Argonne National Laboratory data, courtesy of Bruce Carnes (U of Oklahoma) Mortality of mice (log scale) Miller data males females Actuarial estimate of hazard rate with 10-day age intervals What are the explanations of mortality laws? Mortality and aging theories What Should the Aging Theory Explain Why do most biological species including humans deteriorate with age? The Gompertz law of mortality Mortality deceleration and leveling-off at advanced ages Compensation law of mortality Additional Empirical Observation: Many age changes can be explained by cumulative effects of cell loss over time Atherosclerotic inflammation - exhaustion of progenitor cells responsible for arterial repair (Goldschmidt-Clermont, 2003; Libby, 2003; Rauscher et al., 2003). Decline in cardiac function - failure of cardiac stem cells to replace dying myocytes (Capogrossi, 2004). Incontinence - loss of striated muscle cells in rhabdosphincter (Strasser et al., 2000). Like humans, nematode C. elegans experience muscle loss Body wall muscle sarcomeres Left - age 4 days. Right - age 18 days Herndon et al. 2002. Stochastic and genetic factors influence tissuespecific decline in ageing C. elegans. Nature 419, 808 - 814. “…many additional cell types (such as hypodermis and intestine) … exhibit agerelated deterioration.” What Is Reliability Theory? Reliability theory is a general theory of systems failure developed by mathematicians: Aging is a Very General Phenomenon! Stages of Life in Machines and Humans The so-called bathtub curve for technical systems Bathtub curve for human mortality as seen in the U.S. population in 1999 has the same shape as the curve for failure rates of many machines. Gavrilov, L., Gavrilova, N. Reliability theory of aging and longevity. In: Handbook of the Biology of Aging. Academic Press, 6th edition, 2006, pp.3-42. The Concept of System’s Failure In reliability theory failure is defined as the event when a required function is terminated. Definition of aging and non-aging systems in reliability theory Aging: increasing risk of failure with the passage of time (age). No aging: 'old is as good as new' (risk of failure is not increasing with age) Increase in the calendar age of a system is irrelevant. Aging and non-aging systems Perfect clocks having an ideal marker of their increasing age (time readings) are not aging Progressively failing clocks are aging (although their 'biomarkers' of age at the clock face may stop at 'forever young' date) Mortality in Aging and Non-aging Systems 3 3 aging system 2 Risk of death Risk of Death non-aging system 1 2 1 0 0 2 4 6 8 10 Age Example: radioactive decay 12 0 2 4 6 Age 8 10 12 According to Reliability Theory: Aging is NOT just growing old Instead Aging is a degradation to failure: becoming sick, frail and dead 'Healthy aging' is an oxymoron like a healthy dying or a healthy disease More accurate terms instead of 'healthy aging' would be a delayed aging, postponed aging, slow aging, or negligible aging (senescence) The Concept of Reliability Structure The arrangement of components that are important for system reliability is called reliability structure and is graphically represented by a schema of logical connectivity Two major types of system’s logical connectivity Components connected in series Ps = p1 p2 p3 … pn = Fails when the first component fails pn Components connected in parallel Fails when all components fail Qs = q1 q2 q3 … qn = qn Combination of two types – Series-parallel system Series-parallel Structure of Human Body • Vital organs are connected in series • Cells in vital organs are connected in parallel Redundancy Creates Both Damage Tolerance and Damage Accumulation (Aging) System without redundancy dies after the first random damage (no aging) System with redundancy accumulates damage (aging) Reliability Model of a Simple Parallel System Failure rate of the system: ( x) = d S ( x) nk e = S ( x ) dx 1 kx (1 e kx n (1 e kx n ) 1 ) nknxn-1 early-life period approximation, when 1-e-kx kx k late-life period approximation, when 1-e-kx 1 Elements fail randomly and independently with a constant failure rate, k n – initial number of elements Failure Rate as a Function of Age in Systems with Different Redundancy Levels Failure of elements is random Standard Reliability Models Explain Mortality deceleration and leveling-off at advanced ages Compensation law of mortality Standard Reliability Models Do Not Explain The Gompertz law of mortality observed in biological systems Instead they produce Weibull (power) law of mortality growth with age An Insight Came To Us While Working With Dilapidated Mainframe Computer The complex unpredictable behavior of this computer could only be described by resorting to such 'human' concepts as character, personality, and change of mood. Reliability structure of (a) technical devices and (b) biological systems Low redundancy Low damage load High redundancy High damage load X - defect Models of systems with distributed redundancy Organism can be presented as a system constructed of m series-connected blocks with binomially distributed elements within block (Gavrilov, Gavrilova, 1991, 2001) Model of organism with initial damage load Failure rate of a system with binomially distributed redundancy (approximation for initial period of life): n (x ) Cmn (q k ) where x0 = qk q 1 qk q 1 n + x 1 = n (x 0 + x ) 1 Binomial law of mortality - the initial virtual age of the system The initial virtual age of a system defines the law of system’s mortality: x0 = 0 - ideal system, Weibull law of mortality x0 >> 0 - highly damaged system, Gompertz law of mortality People age more like machines built with lots of faulty parts than like ones built with pristine parts. As the number of bad components, the initial damage load, increases [bottom to top], machine failure rates begin to mimic human death rates. Гипотеза высокого начального уровня повреждений: (Idea of High Initial Damage Load ) Взрослые организмы изначально имеют высокий уровень повреждений, сопоставимый с последующим накоплением дефектов в процессе старения в течение оставшейся жизни. Source: Gavrilov, L.A. & Gavrilova, N.S. 1991. The Biology of Life Span: A Quantitative Approach. Harwood Academic Publisher, New York. Практические следствия гипотезы высокого начального уровня повреждений: Даже небольшой прогресс в оптимизации процессов раннего развития может потенциально привести к профилактике многих заболеваний старшего возраста и отсрочке связанной с возрастом смертности, а также значительному увеличению продолжительности здоровой жизни. Source: Gavrilov, L.A. & Gavrilova, N.S. 1991. The Biology of Life Span: A Quantitative Approach. Harwood Academic Publisher, New York. Новый взгляд на старение Ожидаемая продолжительность жизни в 80 лет и месяц рождения 7.9 life expectancy at age 80, years 1885 Birth Cohort 1891 Birth Cohort Data source: Social Security Death Master File 7.8 7.7 7.6 Jan Feb Mar Apr May Jun Jul Aug Sep Oct Nov Dec Month of Birth Source: Gavrilov LA, Gavrilova NS (2008.) Mortality measurement at advanced ages: a study of the Social Security Administration Death Master File. In: Living to 100 and Beyond: Survival at Advanced Ages [online monograph]. SOA Monograph M–LI08–1 32p. Shaumburg, IL: The Society of Actuaries. Acknowledgments This study was made possible thanks to: generous support from the National Institute on Aging (R01 AG028620) Stimulating working environment at the Center on Aging, NORC/University of Chicago For More Information and Updates Please Visit Our Scientific and Educational Website on Human Longevity: http://longevity-science.org And Please Post Your Comments at our Scientific Discussion Blog: http://longevity-science.blogspot.com/ Наш подход к изучению старения Исследовать успешные истории людей, сумевших в течение долгого времени избегать фатальных заболеваний, а также связанные с этим факторы Пример потрясающей живучести Winnie ain’t quitting now. Винни, которой исполнилось 100 лет, курит в течение 93 лет и не собирается бросать Smith G D Int. J. Epidemiol. 2011;40:537-562 Published by Oxford University Press on behalf of the International Epidemiological Association © The Author 2011; all rights reserved. Долгожители представляют собой быстро растущую группу населения в развитых странах Yet, factors predicting exceptional longevity and its time trends remain to be fully understood In this study we explored the new opportunities provided by the ongoing revolution in information technology, computer science and Internet expansion to explore early-childhood predictors of exceptional longevity Jeanne Calment (1875-1997) Исследования долгожителей были популярны в СССР “Голубые” зоны долголетия Районы с высокой плотностью долгожителей Исследования долгожителей требуют тщательного планирования эксперимента и серьезной работы по подтверждению возраста Study 1 Чем долгожители отличаются от своих короткоживущих братьев и сестер? Братья и сестры, рожденные осенью, имеют больше шансов дожить до ста лет Within-family study of 9,724 centenarians born in 1880-1895 and their siblings survived to age 50 Source: Gavrilov, Gavrilova, Journal of Aging Research, 2011 Возможное объяснение Рождение осенью соответствует лучшему качеству питания матери на последних месяцах беременности, более низкой распространенности инфекций, а также более мягкой температуре по сравнению с другими временами года (в США) Люди, рожденные молодыми матерями, в два раза чаще доживают до ста лет Within-family study of 2,153 centenarians and their siblings survived to age 50. Family size <9 children. 2.6 p=0.020 2.4 p=0.013 Odds ratio 2.2 2 1.8 p=0.043 1.6 1.4 1.2 1 0.8 <20 20-24 25-29 30-34 35-39 40+ Maternal Age at Birth Source: Gavrilov, Gavrilova, Vienna Yearbook of Population Research, 2013 Быть рожденными от молодой матери помогает лабораторным мышам жить дольше Источник: Tarin et al., Delayed Motherhood Decreases Life Expectancy of Mouse Offspring. Biology of Reproduction 2005 72: 1336-1343. Возможное объяснение Приведенные результаты хорошо согласуются с наблюдением о том, что ооциты, сформированные первыми, обладают лучшим качеством и участвуют в овуляции на более ранних этапах жизни матери. Долгожители и их короткоживущие сверстники Отличались ли долгожители от своих сверстников, когда были молодыми? Физические характеристики в молодом возрасте и долголетие A study of height and build of centenarians when they were young using WWI civil draft registration cards Маленькие собаки живут дольше Miller RA. Kleemeier Award Lecture: Are there genes for aging? J Gerontol Biol Sci 54A:B297–B307, 1999. Маленькие мыши тоже живут дольше Source: Miller et al., 2000. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 55:B455-B461 Рост и дожитие до ста лет 70 60 процент 50 40 низкий средний 30 высокий 20 10 0 долгожители контрольная группа Source: Biodemography and Social Biology, 2012 Телосложение и дожитие до ста лет 70 60 процент 50 40 худое среднее 30 плотное 20 10 0 долгожители контрольная группа Source: Biodemography and Social Biology, 2012 Учет других переменных Переменная Odds Ratio P-value Средний рост (в сравнении с 1.35 0.260 высоким или низким) Худощавое и среднее 2.63* 0.025 телосложение (в сравнении с плотным) Фермер по профессии 2.20* 0.016 Женат 0.68 0.268 Родился в США 1.13 0.682 Наличие детей в возрасте 30 лет и долгожительство Conditional (fixed-effects) logistic regression N=171. Сравнение с бездетными Переменная Odds ratio 95% CI P-value 1-3 детей 1.62 0.89-2.95 0.127 4+ детей 2.71 0.99-7.39 0.051 Вывод Исследование роста и телосложения у мужчин, родившихся в 1887 году, показывает, что избыточный вес в молодом возрасте (30 лет) имеет долговременный негативный эффект на шансы дожить до ста лет Для долгожителей все начинается при рождении Япония – одна из самых долгоживущих стран, возможно благодаря низкокалорийной диете Больше информации можно найти на сайте, посвященном продолжительности жизни человека: http://longevity-science.org Acknowledgments This study was made possible thanks to: generous support from the National Institute on Aging grant #R01AG028620 stimulating working environment at the Center on Aging, NORC/University of Chicago