21世紀的文明病 代謝症候群-癌症-與老化 的生技藥物研發 蘇益仁 教授 國家衛生研究院 南臺科技大學 成功大學醫學院 5 Dec, 2014 21世紀疾病與失智症有共通的起源-飲食失調 新藥研發趨勢(Unmet Need) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 免疫製劑 抗癌藥─抗體、標靶 阿茲海默症、神經疾病 肥胖及代謝 植物藥 幹細胞 困難度及 資金 低 高 開發生技產品的策略 1. 典範中已存在的中草藥成品組合。 2. 萃取典範中草藥(科學中藥)。 3. 利用生技平台,以已知生物標記 (biomarkers)篩選並組合為機能性 (functional)產品。 4. 高生物利用率(BA)新劑型產品開發。 5. 利用比較基因體或蛋白質體尋找新的生物標 記,並開發產品。 6. 新(novel)化學或蛋白分子作用於已知生物標 記及疾病。 南臺科技大學 生物科技中心 生技藥物開發平台的建立 Biological Function Monitoring PPARs activities (Reporter assay) mTOR inhibition (Western blot) cDNA array Comparative Proteomics 100 3.0 50 1.5 0 0.0 90 0 72 0 Ma s 54 0 a.m 3 .u.) 60 Intensity (log) Absorbance (%) Component Fingerprint HPLC/GC-MS 32 s( 28 24 18 0 20 16 ntion Rete Time ) (min Stability Animal Toxicology (Safety) Human/Animal Studies (Efficacy) 5 System Biology: cDNA microarray and comparative proteomics to identify the novel biomarkers Metabolic Syndrome and Obesity excess food intake, less exercise Genetic defects Meta bolic syndr ome physical inactivity Good cytokine 脂肪在內臟堆積 Bad cytokine TNF-α, FFA, leptin Insulin resistance hyperglycemia 男性腰圍大於90公分 女性腰圍大於80公分 FFA TG、HDL-cholesterol Hyperlipidaemia adiponectin Angiotensin HDL-cholesterol PAI-1 hypertension atherosclerosis NO treatment Diabetes and other related disease stroke、myocardial infarction and other related disease Fig 4 Genes involved in lipid metabolic process in HBx tumorigenesis by microarray and real-time RT-PCR analysis 代謝症候群、發炎與癌症的主要調控分子: PPARs ( peroxisome proliferator activated receptors ): 有三種異構物( alpha, beta, gamma) NFkB Stat-3 AP-1 Lipid and glucose regulation Anti-inflammation Anti-proliferation 天然食材與PPAR Agonists 不飽和脂肪酸 L: ligands 類胡蘿蔔素(Carotenoids) B: binding 類黃酮(Flavonoids) proteins 三萜類(Tripternoids) Co-act: Co-activator 白藜蘆醇 (Resveratrol) 薑黃 B PGC-1A B L L L Bexarotene 薑黃 Retinoids L Co-Act PPARs RXRa PPRE PPAR a/g ↑ 葡萄糖代謝 脂質代謝 抗發炎 抗癌 NFkB ↓ Apo E ↑ mTOR ↓ 抗發炎 抗癌 抗老化 防癌、抗癌 11 PPARγ活性劑的多項作用 PPARγ活性劑 胰島素 敏感作用 Co-Crystal Structure of PPAR-D and Ligands Molecular Cell, 1999 PPARs platform technology to develop functional food PPARs promoter plasmids Extracts from natural products HepaG2 cell Extracts of Natural products Screening for PPARs agonistic activities from 300 natural products PPARγ activation fold compared to troglitazone(0.25ug/ml) Combination of the L,B,C,S showed the best synergistic activation of PPARα and PPARγ ㊣ The TheDevelopment DevelopmentProcess processofofMetamin Metamin3D 3D Based Based on PPAR Technologyon PPAR 1.technology 2 plateform 3.in vivo 4. formula 5.safey test 紅麴 苦瓜 8 prototype 9. Sale in PEC 10 feedback 7.result 11.in vivo 6.preclinical trail 12.health claim 13. Official sales