‫‪Chronic myeloproliferative disease‬‬
‫• سلول مادر خونساز پلوری پتانسیل بدخیمی دارد‪.‬‬
‫• بیماریهای میلوپرولیفراتیو از نظر تظاهرات بالینی ‪،‬خونی و مغز استخوان همپوشانی‬
‫دارند‪.‬‬
‫• اسپلنومگالی عالمت مهمی است‪.‬‬
‫• درنهایت می توانند به لوسمی حاد تبدیل شوند یا به سمت میلو فیبروز روند‪.‬‬
‫• بیماری ‪ Old age‬هستند‪.‬‬
‫• عالیم عمومی بالینی‪ :‬خونریزی‪ ،‬ترومبوز‪ ،‬عفونت‪ ،‬رنگ پریدگی‪ ،‬ضعف‬
‫• یافته های عمومی آزمایشگاهی‪ :‬آنمی ویا پلی سیتمی‪ ،‬لکواریتروبالستوزیس‪،‬‬
‫لکوسیتوزیس‪ ،‬ترومبوسیتوزیس‪،‬پالکتهای‪bizarr‬‬
Chronic myeloproliferative disease
•
•
•
•
•
•
CML: chronic myeloid leukemia
CNL: chronic neutrophilic leukemia
PV: Polycythemia vera
PMF: primary myelofibrosis
ET: Essential Thrombocythemia
CEL-NOS:chronic eosinophilic leukemia, not
otherwise spesified
• Mastocytosis
• Myeloproliferative neoplasm, unclassified
‫‪CML: Chronic myeloid leukemia‬‬
‫‪:PB‬‬
‫‪ ‬افزایش ‪ ،bimodal peak ،WBC‬بازوفیلی‪،‬ائوزینوفیلی و‬
‫افزایش مونوسیتها در اکثر بیمارن‪ ،‬بالست کمتر از ‪%10‬‬
‫‪ ‬آنمی نرموسیتیک به همراه تعدا کمی ‪،NRBC‬‬
‫‪ ‬ترومبوسیتوز در نیمی از بیماران وتروبوسیتوپنی در‬
‫‪%15‬از بیماران‬
‫‪ :BM‬هایپر سلوالرگرانولوسیتیک‬
Leukemoid Reaction‫ و‬CML ‫افتراق‬
Splenomegaly
Basophilia & eosinophilia
NAP Score
Philadelphia chromosome
Philadelphia chromosome
 Philadelphia chromosome is the first cytogentic disorder
that cause a neoplasm
 Philadelphia chromosome is short 22 chromosome
derived from reciprocal translocation, t( 9; 22) ( q34; q11)
9
Translocation t(9;22)(q34;q11)
10
Gene & protein structure of BCR-ABL
 There is three form of BCR-Abl oncogene( P230, P210, P185)
 There is three breakpoint in BCR gene( M-BCR, m-BCR, µ-BCR)
11
There is some leukemia caused by BCR-ABL
 P190 BCR- ABL = ALL
 P210 BCR- ABL = CML
 P230 BCR- ABL = CML-N
Leukemogenic activity
P190 > P210 > P230
12
‫درمان‬
Hydroxy urea
INF-a & Allo-SCT
Imatinib mesylate: Gleevec: STI-571
Imatinib mesylate (Gleevec)
 Imatinib mesylate is the first tyrosine kinase which used in
clinic
 Imatinib is now recommended as initial therapy in all patients
with CML
 Imatinib is clearly impacting the overall survival of patients
with chronic phase CML

- Median survival: 3-5 years (prior to imatinib) --> 20-25 years or more?
 Imatinib mesylate occupies the ATP binding pocket of the Abl
kinase domain
4-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3pyridinyl)-2-]amino]-phenyl]benzamide methane sulphonate
14
Normal Bcr-Abl Signaling
 The kinase domain
activates a substrate
protein, eg, PI3 kinase,
by phosphorylation
 This activated substrate
initiates a signaling
cascade culminating in
cell proliferation and
survival
Substrate
Effector
Bcr-Abl
ADP
P
P P P
ATP
P P P
ADP = adenosine diphosphate; ATP = adenosine triphosphate;
P = phosphate.
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683
Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.
SIGNALING
15
Imatinib Mesylate:
Mechanism of Action
 Imatinib mesylate
occupies the ATP
binding pocket of the
Abl kinase domain
 This prevents
substrate
phosphorylation and
signaling
 A lack of signaling
inhibits proliferation
and survival
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.
Bcr-Abl
P
ATP
P P P
Imatinib
mesylate
SIGNALING
16
What is CML?
• Chronic Myelogenous Leukemia (CML) is defined as, “a
malignant cancer of the bone marrow. It causes rapid growth
of the blood-forming cells (known as myeloid precursors) in
the bone marrow, peripheral blood, and body tissues.”
• CML represents about 15% of all occurrences of leukemias.
• Patients who have CML are said to be in one of the following
three phases (in order of occurrence):
1.
2.
3.
the chronic phase (between 1 and 10% blasts)
the accelerated phase (between 10% - 19% blasts)
the blast phase (more than 20% blasts).
17
Accelerated phase of CML

Most patients eventually became resistant to therapy and
the disease enters a more agressive phase

Criteria of accelerated phase






Blasts in blood or bone marrow-10-19%
Basophilia ≥ 20%
Thrombocytopenia <100×109/L
Thrombocytaemia >1000×109/L
Additional chromosomal aberrations
Refractory splenomegaly or refractory leucocytosis
18
Blast phase (blast crisis) of CML







Criteria of blast phase
Blasts ≥20%
extramedullary tumors
Phenotype of blasts
Myeloblasts
Lymphoblasts
Acute myelofibrosis
19
Epidemiology






1 to 2 case per 100000
%15 of all at leukemia
7-20% of adult leukemia
Male/female = 1.3 – 2.2/1
Median age is 45 to 55
At presentation
 50% diagnosed by routine laboratory tests
 85% diagnosed during chronic phase
22
‫‪ABL/BCR‬‬
‫‪ ‬در این جابه جایی ها معموال اگزون شماره ‪ 2‬به بعداز ‪ABL‬به‬
‫صورت قطعه جدا می شود(‪)a2‬‬
‫‪ ‬در ‪ BCR‬معموال سه ناحیه شکست وجود دارد‪.‬‬
‫‪ M-BCR -1‬اگزون شماره ‪ 13‬یا ‪)b2 ,b3( 14‬‬
‫‪ μ-BCR -2‬اگزون شماره ‪19‬‬
‫‪ m-BCR -3‬اگزون شماره ‪1‬‬
‫با انتقال ژن ‪ abl‬از کروموزوم ‪ 9‬به کروموزوم ‪ 22‬بجای اگزون‬
‫شماره ‪ 1‬ژن‪ abl‬اگزون های ناحیه ‪ 5‬ژن ‪ bcr‬در قسمتهای‬
‫مختلف شکست قرار می گیرند‪.‬‬
‫‪ BM‬در ‪CML‬‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫•‬
‫هایپر پالزی شدید گرانولوسیتی‪ M/E‬بیشتر از‪10/1‬‬
‫سلول بالست کمتر از ‪%5‬‬
‫افزایش مگاکاریوسیتها‬
‫‪Pseudo gaucher cells‬‬
‫چند نکته در مورد فاز تسریع شده وبالستیک‬
‫‪ ‬تغییرات سیتوژنتیک در ‪80-70‬درصد بیماران وارد شده به این فازها‪:‬ایزوکروم‬
‫‪ +8،+19، 17q‬وکسب کروموزوم فیالدلفیای اضافی‬
‫‪ ‬مرحله بالستیک یا بالست بیشتر از ‪ 20‬درصد یا کشف توده سلول بالست به‬
‫صورت غده در فضای خارج از ‪BM‬‬
‫‪ ‬مرحله بالستیک ‪ 70‬درصد‪AML-m1‬تا‪ m7‬و ‪ 30‬درصد ‪ALL‬عمدتا پیش‬
‫سازهی ‪ )tdt+,CD34+, CD19+, CD10+,sIg-(B‬وبه ندرت سلولهای‬
‫‪)CD3+, cCD3+,CD7+, tdt+(T‬‬
‫‪ ‬جهشهای نقطه ای در فاکتورهای سرکوب کننده تومور مانند ‪ P53,P16,Rb‬در‬
‫مواردی از ‪accelerated‬و‪ blastic‬دیده شده است‬
‫‪ ‬در فاز بالستیک )‪t(7,11‬‬
‫)‪ t(8,21) t(3,21‬در مواردی دیده شده است‪.‬‬
‫شناسایی کروموزوم فیالدلفیا‬
‫• روش کاریوتیپ به روش سنتی و قدیمی‬
‫• روش ‪FISH‬‬
‫• روش ‪RT-PCR‬‬
‫‪Fish: fluoresence insitue hybridization‬‬
‫‪MRD: Minimal Residual Disease‬‬
‫• مرفولوژی ‪ :‬در حضور ‪ 1012‬سلول سرطانی تشخیص‬
‫سرطان می دهد‪.‬‬
‫• کاریوتیپ ‪%5:‬‬
‫• ‪%1 :FISH‬‬
‫• ‪ 1 :RT-PCR‬در ‪100000‬‬