Pharmacokinetics
Pawitra Pulbutr
B.Pharm (Hon.), M.Sc. In Pharm
(Pharmacology)
Objectives









อธิบายถึงปัจจัยทางเคมี-ฟิ สิกส์ท่มี ีผลต่อการส่งผ่านยาผ่านเซลล์เมมเบรน และวิธกี ารที่ยาผ่านเซลล์เมมเบรน
อธิบายการจับของยาเข้ากับพลาสมาโปรตีน
อธิบายหลักการดูดซึมยา วิธกี ารให้ยาในรูปแบบต่างๆ และปัจจัยที่มีผลต่อการดูดซึมยา
อธิบายหลักการกระจายยา ปัจจัยที่มีผลต่อการกระจายยา
อธิบายหลักการกาจัดยาออกจากร่างกาย กระบวนการกาจัดยาออกจากร่างกายทัง้ การเปลี่ยนแปลงยา และการ
ขับยาออกจากร่างกายรวมทัง้ ปัจจัยที่มีผลต่อการเปลี่ยนแปลงยา
อธิบายกระบวนการทางชีวเคมีท่ใี ช้ในการเปลี่ยนแปลงยาในร่างกายทัง้ ใน Phase I และ Phase
II reaction
อธิบายกลไกการขับยาออกโดยไตในรูปแบบต่างๆ
มีความเข้าใจหลักการพื้นฐานของ Clinical pharmacokinetics มีความเข้าใจถึง
clearance, volume of distribution และ bioavailability
สามารถใช้หลักการทาง Clinical pharmacokinetics ในการคานวณขนาดยาที่เหมาะสม
ในเบื้องต้นได้
Pharmacokinetics
What body does to the drugs
Distribution
Absorption
กระบวนการที่รา่ งกายจัดการกับยา
Metabolism
Biotransformation
elimination
Excretion
Locus of action
“receptors”
Bound
Tissue
Reservoirs
free
Free
Bound
Distribution
Systemic
circulation
Absorption
Free drug
Bound
drug
Excretion
metabolites
Biotransformation
Schematic representation of the interrelationship of the absorption,
distribution, binding, biotransformation, and excretion of drug and its
locus of action
How drugs pass the membrane?
• Directly diffusion through lipid bilayer
• Diffusion through aqueous pore
• Carrier protein transport
• Pinocytosis ( Cell drinking)
Henderson-Hansselbalch equation
Weak base
pKa =
pH
+
log [BH+] / [B]
pH
+
log[AH] / [A-]
Weak acid
pKa =
Indicates whether weak acid/ base drugs can
pass through lipid membrane at different pH
medium.
Binding of drugs to plasma protein
Free drug
+
Protein
Active form
Plasma protein
1. Albumin
2. Alpha1 acid glycoprotein
3. Etc:- Beta globulin
Bound
drugs
Inactive form
Drug absorption
Site of administration
Absorption
Systemic circulation/
Plasma
Site of action
Route of administration
Oral
Parenteral …. Out of GI tract
Injection: intravenous (IV), intramuscular (IM),
subcutaneous (SC), intraarterial (IA), intrathecal
(IT), intraperitoneal (IP)
Sublingual (SL)
Rectal
Inhalation
Topical
First pass metabolism
GI absorption
Portal
circulation
Systemic
circulation
Drug degradation/
metabolism by GI
enzyme
Drug degradation/
metabolism by liver
enzyme
Reduced amount of
drug that reach to
systemic circulation
Oral
Degradation
GI tract
Portal circulation
Metabolism
Systemic circulation
First pass metabolism
Pre-systemic metabolism
Bioavailability
สัดส่วนของยาที่เข้าสู่ systemic circulation
First pass metabolism or Presystemic circulation
Intestine
Liver
Reduced Bioavailability
Amount of drug administered or amount of drug
absorbed may (usually) not be equal to amount
of drug in systemic circulation
Volume of distribution (Vd)
The volume of fluid required to contain the total
amount, Q, of drug in the body at the same
concentration as that present in the plasma, Cp
Vd
=
Q/ Cp
• Vd = Apparent volume
• Vd indicates drug distribution
• Higher Vd… Higher drug distribution
• Vd may be higher than TBW
peripheral
plasma
Low Vd
peripheral
plasma
High Vd
Drug Elimination
Drug metabolism
Drug excretion
• Major route of drug elimination
• Kidney, Hepatobiliary, Lung, saliva, sweat,
milk
Why metabolism? What for ?....
To make more water soluble substance
Excretion
• Major route of drug elimination
• Kidney, Hepatobiliary, Lung, saliva, sweat,
milk
Drug metabolism
1. Phase I reaction
 Oxidation, Reduction, Hydrolysis
 Addition of reactive groups or expose masked
functional group
 More chemically reactive
2. Phase II reaction
 Conjugation reaction
 Produced inactive and more water soluble compound
Drug excretion
• Major excretory organ= Kidney (Via urine)
• Other route= feces, milk, saliva, exhaled air
Renal excretion
Glomerular filtration
Tubular secretion
Tubular reabsorption
Biliary excretion & Enterohepatic
circulation
Drugs
Excrete with feces
Bile
Intestine
• Carrier systems
• Enterohepatic circulation
Reabsorption
Drug conjugate
• Prolonged drug effect
Basic Clinical Pharmacokinetics
Pharmacological or
Toxic response
Dose
Drug level in
plasma/ blood
Effect
Pharmacokinetic parameter
Clearance (CL)
Volume of distribution (Vd)
Bioavailability
Pharmacokinetics model

Single compartment model
 All

parts of body are the same
Two compartment model
 Central
(plasma) compartment & Peripheral
compartment

Multiple compartment model
 Different
parts of body are different
Single
compartment
model
In
Two
compartment
model
Out
Distribute
In
Out
Clearance (CL)
อัตราการกาจัดยาใน route นั้นๆ เมื่อเทียบกับความเข้มข้นของยาในเลือด
CL organ
=
Rate of elimination (organ)
Concentration of drug in blood (C)
CLsystemic =
หน่ วยของ CL =
CL renal+ CL
liver
+CL
other
Volume / time eg. ml/min, L/hr
ปริมาตรของ biological fluid ที่ถกู กาจัดยาออกไปใน
หน่ วยเวลา
1
First order kinetics
• กาจัดยา 50% คงที่
• เป็ นสัดส่วนโดยตรงกับ
ความเข้มข้น
• ยาส่วนมาก
• ที่ความเข้มข้น 25 ยาถูกกาจัด 12.5
• ที่ความเข้มข้น 50 ยาถูกกาจัด 25
• ที่ความเข้มข้น 100 ยาถูกกาจัด 50
Zero order kinetics = Saturation kinetics
• การกาจัดยา ปริมาณคงที่ 50
• ไม่ข้ ึนกับความเข้มข้น
• การกาจัดยาอิม่ ตัว
• ที่ความเข้มข้น 50 กาจัด 50
• ที่ความเข้มข้น 100 กาจัด 50
• ที่ความเข้มข้น 200 กาจัด 50
• ยาบางชนิ ด เช่น phenytoin, ethanol, aspirin
At time 0;
C0 = Q/ Vd
At time t
Drug concentration decrease by elimination;
follow first order kinetics
Ct
ln Ct
=
Co exp - CL/Vd x t
=
ln Co - CL/Vd
x
t
Plot Ct VS t…. Plasma concentration VS Time curve
Figure 3.6 Predicted behavior of single compartment
model following IV drug administration
ln Ct
=
ln Co - CL/Vd
x
t
Y = a + bX
Slope = -CL/ Vd
Half-life =
t1/2
ระยะเวลาที่ Ct ลดลงเหลือครึ่งหนึ่ ง
=0.693/ Ke
Single IV dose … No Absorption needed
B
C
• At steady state concentration (Css)
• Rate of infusion
= Rate of elimination
• Fluctuation = การเปลี่ยนแปลงขึ้นลงของระดับยาใน plasma
Interval คือระยะห่างของการให้ยา/ ช่วงของการให้ยา
Longer interval … More fluctuation
3-5 half-life
=
C >B
Time to reach CSS
Two compartment
models
Ka
Ke = Kmet + Kexc
Distribution
Elimination
Kinetic of diazepam
elimination in man
following a single dose in
two compartment model
Distribution
Bioavailability
สัดส่วนของยาที่สามารถเข้าสู่
systemic circulation
Fraction (F) of dose given that could reach systemic
circulation
Consider both Rate and Extent
Available dose = F x dose
ที่ได้รบั จริง
ที่ให้
Cmax
Rate
Extent
Tmax
A & B
C
Extent
A>C>B
AUC = Area under the plasma concentration time curve
= Amount of drug that reach to sys. circulation
MTC
Therapeutic concentration
MEC
duration
onset
Consider A
• MEC = Minimum effective concentration
• MTC = Minimum toxic concentration/ Maximum tolerated concentration
Design and Optimization of Dosage Regimens
Target level
=
ระดับความเข้มข้นของยาที่ตอ้ งการ
Drugs that should design target level
Concentration - response relationship
Narrow therapeutic index
High toxicity
Effect can not be evaluated easily
To be able to determine drug level
Digoxin, Theophylline, Aminoglycosides, etc.
Maintenance dose (MD)
At CSS
ขนาดยาที่ให้เพือ่ คงระดับยาให้อยู่ท่ี CSS
Rate in
=
Rate out
Dosing rate
=
Rate of elimination
CL
=
Rate of elimination
Cp
Dosing rate
= CL x CSS
= CL x TC
Target
concentration
Consider bioavailability, F
Available dose (ที่ได้รบั จริง) = Dose (ที่ให้) x F
Dose (ที่ให้) = Available dose / F
MD =Dosing rate = CL x CSS
=
CL x TC
F
F
For intermittent dose การให้ยาเป็ นช่วง เช่นทุก......ชัว่ โมง
MD
= Dosing rate x Dosing interval
(mg/hr)
(hr)
Loading dose (LD)
ขนาดยาที่ให้เพือ่ ให้ได้ระดับยาที่ target concentration ที่ตอ้ งการอย่างรวดเร็ว
จาก Vd
=
Q / Cp
 หาก Cp คือTarget concentration ที่ตอ้ งการ (desired
concentration) … (ซึ่งอาจเป็ น Css)
 Q คือ Amount of drug ที่จะให้ target concentration ที่ตอ้ งการ
 Q = LD
LD
=
Vd
x TC
การให้ loading dose ต้องคานึ งถึง Rate of
administration ด้วยว่าจะก่อให้เกิด toxicity หรือไม่
Pharmacokinetics
What did you get?