第2型糖尿病
降血糖藥物治療 (II)
嘉義基督教醫院新陳代謝科
游慧宜醫師
第2型糖尿病患之胰島素使用
impaired glucose tolerance and diabetes in obesity:
a 6-year follow-up study of glucose metabolism
胰島素功能開始退化
近乎最大胰島素阻抗
3
Insulin secretion/insulin resistance index in NGT,
IGT and T2DM subjects
Lost 2/3 β-cell function
Lost 80-85% β-cell function
4
5
UKPDS A1C <7%
3 years
6 years
9 years
Metformin 45%
35%
15%
SU
45%
30%
20%
Insulin
40%
40%
30%
Follow up 14 years, 58% need insulin therapy
6
當第2型糖尿病患使用最大耐受量之
磺醯尿素類及雙胍類治療仍不能維持血糖控制目標…
1.增加第三種口服抗糖尿病藥物?
糖化血色素將下降大約0.5-1.5%。
當病人的糖化血色素>8%，可能無法達到控制指標。
2.增加胰島素?
糖化血色素將下降大約1.5-2.5%
(基礎胰島素每天注射一次)
Diabetes Care 29:554, 2006
Diabetes Care 29:1963, 2006
7
T2DM--加入第三種治療
-1.66%
-1.51%
P=0.14
Baseline HbA1c
*p<0.05
Diabetes Care 29:554, 2006
8
摘要：預期糖化血色素下降值
介入藥物
預期中的糖化血色素下降值
9
拒絕胰島素治療的關鍵障礙
 畏懼低血糖
 畏懼體重增加
 畏懼打針
 認為他們的疾病較嚴重
Barnett AH. Eur J Endocrinol 2004;151(Suppl.15):T3–T7
10
中華民國糖尿病學會制定 2006第二型糖尿病照護指引
11
國際糖尿病聯盟,2005
第二型糖尿病整體治療的指導方針: 胰島素治療
【三】
 提供教育時應包括：繼續生活型態的管理和適當地自我監測。
 基於安全因素考量，應由低劑量開始。
 在明顯的血糖控制不良出現之前，即開始使用胰島素治療。
 通常在使用最大劑量口服降血糖藥物時，糖化血色素 >7.5 %，
即考慮使用胰島素治療。
 加入基礎胰島素治療時，應持續雙胍類藥物【metformin】使用，
亦可同時使用磺醯尿素類【sulfonylureas】藥物。
12
Common Insulin Regimens
Background
(Basal) Insulin
+ 2 Drugs
Glycemic
Factors
• Elevated FPG
• Stable daytime BG
Patient
Factors
• Overwhelmed
• Desire single injection
Background and
Mealtime Insulin
 Sensitizer(s)
Premixed Insulin
 Sensitizer(s)
• Elevated fasting
and/or post-meal
• A1C >11%
• Intensive control
• Elevated FPG
• Increasing daytime BG
• A1C >11%
• More flexibility
• Erratic schedule
• Decreased dexterity
or visual acuity
• Regular schedule
Mazze, Strock, Simonson, Bergenstal. Staged Diabetes Management:
A Systematic Approach, 2nd Edition Revised, 2007 Wiley Publishing, UK
13
Patient-Based Insulin Regimens
Regimen A1C
Medication Pattern
Diet Hx
Lifestyle
Monitoring
Basal
only
> 7.5 10%
OADs
controlling
PPG
High FBG
Small, regular
meals
Reluctance to
do MDI
Fasting
Biphasic
analog
insulin
> 7.5%
OAD failure
Glucose rises
during the
day
Large suppers,
small lunches
Consistent
daily routine;
reluctance to
do MDI
Fasting and presupper (if insulin
administered twice
daily)
Biphasic
human
insulin
> 7.5%
OAD failure
Glucose rises
during the
day
Isocaloric
meals or large
lunches
Consistent
daily routine;
reluctance to
do MDI
Fasting and presupper (if insulin
administered twice
daily)
Basalbolus
> 7.5%
OAD failure
Can be
matched to
any pattern
Can be matched
to any diet
Erratic
schedule,
motivated
Frequent
(minimum before
meals and bedtime)
(MDI)
Hirsch IB, et al Clin Diabetes 2005;23: 78-86
14
目前使用的胰島素製劑皮下注射的藥物動力學
胰島素
Rapid-acting
開始期
高峰期
維持期
10-15 min
60-90 min
4-5 hrs
Short-acting (RI)
30-60 min
2-4 hrs
5-8 hrs
Intermediate-Acting
(NPH)
1-3 hrs
5-8 hrs
Up to 18 hrs
Long-acting analog
(Glargine)
1.5-3 hrs
No peak
20-24 hrs
Long-acting analog
(Detemire)
1.5-3 hrs
Dose-dependent
peak
9-24 hrs
(Aspart, Lispro)
15
Relative Insulin Effect
Insulin Time Action Curves
Rapid-Acting: Lispro, Aspart, Glulisine
Short-Acting: Regular
Intermediate: NPH
Long-Acting: Glargine (Insulin Glargine)
Detemir (Insulin Detemir)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Time (Hours)
Bergenstal, “Effective insulin therapy,” International Textbook of Diabetes Mellitus
vol 1. 3rd ed, Chichester NY, John Wiley and Sons, Inc., 2004:995-1015.
16
ADA/EASD 2008 Consensus Algorithm
for Basal Insulin(基礎胰島素)Therapy in T2DM
• 開始使用中效(睡前)或長效胰島
素(睡前或早晨)
• 起始劑量10 U或0.2 U/kg
監測空腹血糖，目標範圍：70-130 mg/dl
• 空腹血糖>130 mg/dl ：每3天增加2U
• 空腹血糖>180 mg/dl ：每3天增加4U
空腹低血糖(<70
mg/dl) ：減少
•睡前劑量4U位
•總劑量之10%
（>60 U/day）
Diabetes care 29: 1963, 2006
17
Starting Background (Basal) Insulin
Background
Insulin Dose
A1C <9%
A1C ≥9%
0.1 units/kg
0.2 units/kg
• Start with single dose of long-acting insulin (glargine or detemir) or
intermediate-acting insulin (NPH) at bedtime
• Maintain oral agents (metformin, TZD,and/or
sulfonylureas)
• Select starting insulin dose
Mazze, Strock, Simonson, Bergenstal. Staged Diabetes Management Quick Guide
4th Edition Revised, 2007 © International Diabetes Center
18
步驟一：開始使用基礎胰島素
 開始可使用……
- 睡前中效胰島素
- 睡前或早晨長效胰島素
胰島素治療方法應將病人的生活型態及飲食習慣列入考量
19
胰島素種類的考量因素
控制血糖的效果
長效與中效相當
血糖的穩定性
長效優於中效
低血糖的風險
長效低於中效
體重增加的幅度
長效低於中效
注射時間的彈性
長效優於中效
醫療費用
長效高於中效
筆型高於瓶裝（元/U）
外出方便性
筆型優於瓶裝
20
步驟一：開始使用基礎胰島素
• 監測空腹血糖及調整劑量，直到達目標範圍
- 目標範圍：3.89-7.22mmol/l (70-130mg/dl)
- 典型的劑量是每3天增加2單位，假如空腹
>10mmol/l（>180mg/dl），可以加多一點的劑量
（例如：每3天加4單位 ）
21
每三天調整劑量法
Yki-Järvinen H et al. Diabetes, June 2004; 5(2). Abstract 2181-PO.
22
Adjusting Insulin
Titration Guide
If most BG are:
Adjust insulin responsible:
<70 mg/dL
(3.9 mmol/L)
Decrease by 1-3 units
70-120 mg/dL
(3.9-6.7 mmol/L)
No change
121-200 mg/dL (6.7-11.1mmol/L)
Increase by 1-3 units
>200 mg/dL
Increase by 3-5 units or 10%
(11.1 mmol/L)
Make adjustments frequently, at least 1-2 times per week
Provide the patient with self-titration guidelines to adjust
insulin at home
Guide to Starting and Adjusting Insulin for Type 2 Diabetes, © International Diabetes Center, 2008
Staged Diabetes Management Quick Guide 4th Edition Revised, 2007 © International Diabetes Center
23
強制調整劑量
開始劑量: 10單位睡前
前2天的自我監測空腹血糖數值之平均
胰島素的增加劑量
(mg/dL)
(mmol/L)
(U/day)
100–120
5.6–6.7
2
120–140
6.7–7.8
4
140–180
7.8–10
6
≥180
10
8
Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080–6
24
步驟一: 開始使用基礎胰島素…
假如有空腹低血糖發生於
< 3.89 mmole/l (70 mg/dl)..
- 減少睡前劑量≧4單位
或減少總劑量之10%（每天劑量>60單位時）
Diabetes care 29: 1963, 2006
25
Basal Plus Concept
 Meal time coverage is required when fasting blood
mg/dL (< 5.6 mmo/l), but
•
A1C > 7% and / or
•
Postprandial SMBG >140 mg/dL (> 7.5 mmol/l)
glucose < 100
26
Adjusting Insulin for Background Regimen
Use Titration Guide to adjust background insulin
based on the pre-breakfast (AM) BG
If most AM fasting BG
>120 mg/dL (6.7 mmol/L)
Titrate until fasting glucose at target BG
If dose reaches 0.5-0.7 units/kg body weight,
consider adding mealtime insulin
If most AM fasting BG
Test pre-dinner and bedtime (or 2-hour post<120 mg/dL (6.7 mmol/L) and dinner) and consider need for mealtime insulin
A1C remains above target
Guide to Starting and Adjusting Insulin for Type 2 Diabetes, © International Diabetes Center, 2008
Staged Diabetes Management Quick Guide 4th Edition Revised, 2007 © International Diabetes Center
27
2-3個月後糖化血色素≧7%
ADA/EASD 2008 Consensus Algorithm
for Basal Plus(漸進式基礎-餐前治療)Insulin Therapy in T2DM
空腹血糖在目標範圍
(70-130 mg/dl)內：
• 監測午餐前、晚餐前及
睡前血糖
• 必要時增加第二次注射
• 起始劑量4 U or
•
0.1 units/kg
• 每3天增加2 U
午餐前血糖在
範圍之外，則
增加早餐前速
效胰島素劑量
晚餐前血糖在
範圍之外，則
增加午餐前速
效胰島素劑量
睡前血糖在範
圍之外，則增
加晚餐前速效
胰島素劑量
28
步驟二：強化胰島素治療
如果空腹血糖在目標範圍內，但是糖化血色素≧7%，
則監測午餐前、晚餐前及睡前血糖，需增加第二次射。



如果午餐前血糖在範圍之外，則增加早餐前速效胰島素劑量。
如果晚餐前血糖在範圍之外，則增加早餐前中效胰島素或午
餐前速效胰島素劑量。
如果睡前血糖在範圍之外，則增加晚餐前速效胰島素劑量。
29
ADA/EASD 2008 Consensus Algorithm
2-3個月後糖化血色素≧7%
for Basal Plus(漸進式基礎-餐前治療)Insulin Therapy in T2DM
• 監測三餐前血糖：
若在範圍外，可能需要增加
第三次注射
• 若糖化血色素持續≧7% ：
監測餐後2小時的血糖值，
調整餐前速效胰島素劑量
調整期間可能需要> 0.5-1年
30
步驟三：進一步強化胰島素治療
•重複監測三餐前血糖，如果在範圍外，可
能需要增加第三次注射。
• 如果糖化血色素持續≧7%
- 監測餐後2小時的血糖值
- 調整餐前速效胰島素劑量
31
漸進式基礎-餐前治療
 現有的口服降血糖藥物繼續使用，開始加入一次基礎胰島素注射。
當空腹血糖能適當地控制達3-6 個月後，病人無法達到血糖控制目標，
就增加餐前胰島素控制。
 最初，餐前胰島素治療可能僅需要使用在 一天中進食最大量的一餐，
或者使用在三餐中餐後血糖升幅最高的一餐。
 隨時間之追蹤，可能需增加其他餐前胰島素注射，以維持日間血糖之
良好控制。
32
33
How to initiate multiple daily injection
 Starting dose= 0.4 - 0.5 U/kg
 Bolus dose (lispro/aspart)=
20% of starting dose at each meal
 Basal dose (glargine/Levemir)=
40% of starting dose given at bedtime or anytime
34
Starting Background and
Mealtime Insulin
A1C <9%
A1C ≥9%
Background
Insulin Dose
0.1 units/kg
(once daily)
0.2 units/kg
(once daily)
Mealtime
Insulin Dose
0.1 units/kg
0.2 units/kg
(divided evenly
between meals)
(divided evenly
between meals)
0.2 units/kg
0.4 units/kg
Total Insulin
Dose
Mazze, Strock, Simonson, Bergenstal. Staged Diabetes Management Quick Guide
4th Edition Revised, 2007 © International Diabetes Center
35
Basal-Bolus Treatment
Basal insulin requirement-Best assessed by fasting glucose levels and glycemic
curves with missed meals
Adjusting Rapid-Acting Insulin-Check BG before and 2hr after meal-- adjust dose of Lispro
or Aspart until the readings within 20 mg/dl of each other
-If dose is appropriate, but premeal BG is not in range-Review BG patterns, adjust basal insulin dose or preceding
prandial dose
36
Basal-Bolus Treatment
Prandial insulin dose changesCompensatory (correction) dose for pre-meal hyperglycemia.
Most people need 1 unit of insulin to reduce BG 30-50 mg/dl.
SF=1500/total daily dose (use RI)
SF=1800/total daily dose (use Insulin Aspart or Lispro)
Anticipatory based on planned meal and activity
CI ratio=450/total daily dose (use RI)
CI ratio=500 total daily dose (use Insulin Aspart or Lispro)
1:10 in Type 2
1:15 in Type 1
37
Options to Individualize Therapy in Patients
Failing Oral Anti-Hyperglycemic Therapy
OAD’s
Ready for
injected
therapy
1 shot
basal
Basal plus
2-3 shots
Coverage:
Only FPG
Coverage:
FPG
PPG x 1-2
Mixed
insulin
QD
Mixed
insulin
BID
Coverage:
FPG
PPG x 1
Coverage:
FPG
PPG x 2
Basal bolus
4 shots
Coverage:
FPG
PPG x 3
Mixed
insulin
TID
Coverage:
FPG
PPG x 3
38
Starting Premixed Insulin
Premixed
Insulin Dose
A1C <9%
A1C ≥9%
0.1 units/kg
0.2 units/kg
(2 times/day)
(2 times/day)
0.2 units/kg
total
0.4 units/kg
total
• Start with two doses; before breakfast and dinner
• Consider continuing or adding insulin sensitizer (metformin)
• Select starting dose and premixed insulin formulation
Mazze, Strock, Simonson, Bergenstal. Staged Diabetes Management Quick Guide
4th Edition Revised, 2007 © International Diabetes Center
39
Premixed with
Rapid Acting Insulin Regimen
RA 25/30% + BI 75/70%
 2009 International Diabetes Center
40
Starting vs. Final Insulin Dose
Typical
Patient
Regimen
Starting Dose (units)
Common Final
Dose (units)
(Type 2 DM)
Background
Insulin
0.2 units/kg
0.5-0.7 units/kg
(20 units)
(50-70 units)
Premixed
Insulin
0.2 units/kg BID
units total)
Background &
Mealtime
Insulin
0.2 units/kg background 0.2
units/kg mealtime (40 units
total)
(40
1.0-1.2 units/kg
(100-120 units)
220 lbs
(100 kg)
A1C 9%
Mazze, Strock, Simonson, Bergenstal. Staged Diabetes Management Quick Guide
4th Edition Revised, 2007 © International Diabetes Center
1.0-1.2 units/kg
(100-120 units)
42
Nutrition Guidelines for Insulin
Insulin
Regimen
Background
Meals
Snacks
Portion control
Carbohydrate servings:
Women: 2-4 per meal
Men:
3-5 per meal
Not needed
Premixed
Eat at consistent times
Eat consistent amounts of
carbohydrate
May be needed
depending on schedule
and insulin
Background
and Mealtime
Start with consistent
carbohydrate
Can teach to adjust
mealtime dose later
Not needed
If snack is eaten, add RA
insulin to cover
If desired, keep small
*One carb serving = 15 grams of carbohydrate
Guide to Starting and Adjusting Insulin for Type 2 Diabetes, © International Diabetes Center, 2008
43
每日注射兩次混合胰島素
44
每日注射兩次混合胰島素
 胰島素在早餐前及晚餐前給予
– 中效胰島素(NPH)併用
• 短效胰島素(RI)
• 速效胰島素[Aspart (NovoRapid®)、Lispro
(Humalog®)]
– 預混型胰島素(Novomix 30®、Humalog Mix25, 50®)
 劑量:胰島素一天總劑量
– 早餐前：60%（短效或速效：中效=1：2）
– 晚餐前：40%（短效或速效：中效=1：1）
– 之後根據相對應的血糖值來調整
45
帶回之重要訊息
• 胰島素是使用最久的，研究最多的及最有效的
抗高血糖藥物，但可能導致體重增加（2-4公斤），
和低血糖。
• 長效胰島素類似物的作用時間較長，沒有高峰期，
可以減少因使用NPH胰島素產生低血糖的風險。
•預混型胰島素不建議用在調整劑量期間。
46
帶回之重要訊息(續)
• 起始胰島素治療，可用睡前中效胰島素，或者睡前或
早晨長效胰島素注射。
• 在2-3個月之後，假如空腹血糖是在目標範圍內，但
是糖化血色素≧7%，檢查午餐前、晚餐前及睡前
血糖，取決其結果，加第二次注射。
• 在2-3個月之後，假如餐前血糖在目標範圍外，也
許需要加第三次注射；如果糖化血色素還是
≧7%，則檢查餐後2小時血糖和調整餐前速效胰島素。
47
Incretin-based therapies
48
Incretins Regulate Glucose Homeostasis
Through Effects on Islet Cell Function
攝食
Glucose dependent
 Insulin
from beta cells
(GLP-1 and GIP)
腸道
分泌
incretin 腸激素
胰臟
Insulin
increases
peripheral
glucose
uptake
Beta cells
Alpha cells
血糖控制
活性
GLP-1 and GIP
 Glucagon
from alpha cells
(GLP-1)
Glucose dependent
Increased insulin
and decreased
glucagon
reduce
hepatic
glucose output
Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
49
GLP-1為基礎的治療
 食物刺激小腸L細胞分泌GLP-1
 GLP-1有多重作用機轉
– 恢復胰島素對葡萄糖的第一與第二期分泌
– 延緩胃排空
– 抑制餐後升糖素之異常升高
– 有減重效果。有噁心、嘔吐副作用
– 在動物模式，可刺激貝它細胞增生與分化。
可預防糖尿病，或可阻止貝它細胞之持續衰竭
– 不太造成低血糖
50
GLP-1 分泌與代謝
食物
GLP-1(9-36)
不活性
腸道 L 細胞
分泌 GLP-1
DPP-IV
GLP-1 (7-36)
活性
（半衰期約兩分鐘）
快速去活化
(>80% of pool)
Plasma
GLP-1 作用
Deacon et al. Diabetes 1995; 44:1126
由腎臟移除
51
GLP-1 分泌與代謝
 GLP-1的N端被DPP4破壞，半衰期很短，只有1-2
分鐘，需要持續性的灌注才能達到穩定的藥效
 因此需要研發
– 類似物，使其不易被DPP4代謝
– 或抑制DPP4，延長內源性之GLP-1
52
GLP-1類似物
 GLP-1類似物都需要注射，有每天一到兩針的exenatide
（半衰期2.4小時）或兩週一針的長效型exenatide LAR等
 刺激胰島素作用與它的劑量以及葡萄糖濃度有關
– 血糖低於72 mg/dl，它刺激胰島素分泌的作用就被抑制
 它可與口服降糖藥如SU、metformin或glitazone，也可與
胰島素併用
 大約可降A1C 1%
 副作用-常見的輕中度噁心、減重等
53
Exendin-4
39 氨基酸
53% 氨基酸與哺乳類雷同
作用在 GLP-1 受器
不易被 DPP-IV代謝
direct chemical synthesis
Exenatide (Byetta)需注射，一天兩次
54
DPP4抑制劑 Sitagliptin
 100mg qd 可口服
 腎功能不全需要減量
 約降A1C 0.6％
– 原本糖尿病控制越不好的，效果較好
 副作用
– 短期使用腸胃不適，稍微增加咽喉炎、泌尿道發炎、頭
痛等
– 長期的安全性尚待觀察
55
J Clin Invest 117:24-32, 2007
56
GLP-1 analogs vs insulin
57
Exenatide與急性胰臟炎
2007-10-22衛生署：第二型糖尿病治療藥品Exenatide
美國FDA近日評估30件上市後安全性通報，發現第二
型糖尿病治療藥品exenatide（商品名：Byetta）可能
引起急性胰臟炎，故於2007年10月16日發布藥品安全
資訊，提醒醫師倘若疑似病患罹患急性胰臟炎，應立刻
中斷exenatide藥品之使用，倘若確認病患罹患急性胰
臟炎，則不宜再繼續使用該藥品。病患若有無法解釋、
持續且嚴重的腹痛應立即洽詢開立處方之醫師。
http://adr.doh.gov.tw
58
Exenatide可能引起急性腎衰竭
衛生署：Exenatide可能引起急性腎衰竭之不良反應
日期：2009-11-09
美國FDA於2009年11月2日發布含Exenatide藥品可能引
起急性腎衰竭之安全資訊，並已核准其仿單更新標示。
FDA從2005年4月至2008年10月，總共約有6百萬人使用
Exenatide，共收到78件與該藥品有關之不良反應通報，
其中62件發生急性腎衰竭，有些病人原先已存在腎臟方面
的疾病，或者已潛在導致腎臟功能改變之風險因子。前述
之不良反應，FDA已經請藥商加刊在藥品仿單中。
http://adr.doh.gov.tw
59
Sitagliptin與急性胰臟炎
衛生署：含Sitagliptin藥品可能引起急性胰臟炎之不良反應
建檔時間：2009/09/29
美國FDA於2009年9月25日發布藥品安全資訊，要求第二型糖尿病
治療藥品Sitagliptin成分藥品（英文品名：JANUVIA及含
Sitagliptin與Metformin之JANUMET）仿單應加刊上市後不良反
應報告急性胰臟炎（acute pancreatitis），包括嚴重的出血性
（hemorrhagic）和壞死性（necrotizing）胰臟炎。FDA建議醫
師為病人處方該藥品時，宜同步監視其可能發生胰臟炎，尤其是在
開始或增加劑量時，倘若懷疑病人發生胰臟炎時，應立即停藥。
http://adr.doh.gov.tw
60