Erişkin Hemofili ve Profilaksi
Dr. Fahri ŞAHİN
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD
23 Haziran 2012
İzmir
Hemofili
• X’ e bağlı geçiş gösteren herediter kanama hastalığı

Hemofili A (faktör VIII eksikliği) - 1/10,000 canlı erkek doğum

Hemofili B (faktör IX eksikliği) - 1/30,000 canlı erkek doğum
• Hastalığın ağırlığını belirleyen temel etken, bazal Faktör
düzeyleridir
Hemofili
• Kronik
• Progresif
• Sakat bırakıcı
• Ciddi
• Ciddiye alınması gereken
• Maliyetli bir hastalıktır
Hemofili sınıflaması
• Ağır : < %1
 Spontan hemorajiler
̴ 1/ hafta
• Orta : %1-%4
 Travma ile kanamalar
̴ 4-6/ yıl
• Hafif: ≥ %5
 Yaralanma veya cerrahilerde kanama
Nadir
Profilaksi Kavramının Doğuşu
• Orta ve hafif hemofiliklerde eklem kanamalarının daha
az veya hiç olmaması
• Kalıcı eklem sakatlıklarının görülmemesi …
Ağır hemofili
faktör inf.
orta / hafif hemofili ???
• 1950’lerin sonlarında Nillsson ve ark.*
• Yaklaşık 50 yıldır Kuzey Avrupa’da ve son 15 yıldır
diğer Avrupa ve Kuzey Amerika ülkelerinde yaygın
* Nillsson IM et al. J Intern Med 1992;232:25-32
Profilaksinin Tarihsel Gelişimi
• 1960’larda  “Profilaktik olarak verilen FVIII’in hemofilik artropati
gelişiminde etkin olup olmadığı ?”
Ahlberg A. Acta Orthop Scand Suppl 1965; 77: 3-132
Robinson PM, et al. Can Med Assoc J 1967; 97: 559-61
Shanbrom E, et al. JAMA 1969; 208: 1853-6
Van Creveld S. Acat Haematol 1969; 41: 206-14
• 1980’lerde  “HIV ve Hepatit sorunu”
• 1990’larda  “Etkin viral inaktivasyon yöntemleri”
• 1992’de  ABD’de ilk rekombinant F VIII onayı ile …
Recombinate: licenced on December 10, 1992. FDA Bulletin
• 1994’de  WHO ve WFH önerisi: “Ağır hemofili tedavisinde ilk seçenek
tedavi”
Profilaksi Tanımı
Tanım
Model
Primer profilaksi
(Yaşa göre)
Klinik olarak belirlenebilir herhangi bir eklem
kanaması olmadan 2 yaşından önce başlanan ve
uzun süreli* olarak uygulanan tedavi
Primer profilaksi
(İlk kanamaya göre)
Hastanın yaşından bağımsız olarak, eklem hasarı
gerçekleşmeden** başlanılan uzun süreli* tedavi
Sekonder profilaksi
Primer profilaksi kriterlerine uymayan her türlü uzun
süreli tedavi
Kısa-süreli profilaksi
Kısa bir süre için kanamanın engellenmesi amacıyla
uygulanan profilaksi
* Erişkin yaşa kadar minimum 46 hafta/yıl
** genellikle tek bir kanama gerçekleştikten sonra
Berntorp et al. Haemophilia 2003;9(1):1-4
Erişkinde Profilaksi Tipleri
• Erken çocuklukta başlanan profilaksinin devamı
• Sekonder profilaksi

Prensip olarak Çocuklardaki programın aynısı

Hemofili A için, en az 3 enjeksiyon/ hafta

Hemofili B için, en az 2 enjeksiyon/ hafta
• Periyodik profilaksi programı

Hedef eklemde tekrarlayan kanamalardan korunma için 2-3 ay
• Epizodik profilaksi

Seyahat, fiziksel egzersiz öncesi
Profilaksi ile ilgili önemli sorular
1. Profilaksi ne zaman başlamalıdır?
2. Faktör konsantreleri hangi dozda verilmelidir?
3. Profilaktik tedavinin süresi ne olmalıdır?
4. Profilaksi ile eklem hasarlanmasının önlenebileceği
klinik bir çalışma ile gösterilebilir mi?
İsveç Deneyimi
• 1958’den itibaren 25 yıllık profilaksi deneyimi
• 3-32 yaş, 60 ağır hemofili
• F VIII veya F IX’un plazma aktivitesini %1’in altına
düşürmeyecek doz protokolü …
• Malmö Modeli:
HA
25-40 IU/kg, günaşırı veya 3 kez/hafta
HB
25-40 IU/kg, 2 kez/hafta
* Nillsson IM et al. J Intern Med 1992;232:25-32
İsveç Deneyimi Sonuçları
Değerlendirme yaşı
3-6
7-12
13-17
18-23
24-32
6
9
20
10
15
Profilaksiye başlama yaşı
1.1
1.2
2.6
4.9
7
Hemartroz sayısı/yıl
0.1
0.1
3
5.6
5.0
Ortopedik eklem skoru
(WFH)*
0
0
1.2
2.9
6.6
Pettersson skoru
0
0
4.8
14.2
20.6
Hasta sayısı
*(WFH) Ortopedi Komitesi önerilerine göre
Nilsson IM et al. J Intern Med. 1992;232:25-32
Petrini ve ark.
• “Hastalar 2 yaşına ulaşmadan önce başlanacak profilaksi ile
hemofilik artropatinin önlenebileceğini bildirmişlerdir”
Am J Pediatr Hematol Oncol 1991; 13: 280-7
Aledort ve ark. (Orthopedic Outcome Study),
• “Profilaksi ile daha önceden tanımlanmış olan eklem
hasarlarının ilerleyişinin yavaşladığını göstermişlerdir”
J Intern Med 1994; 236: 391-9
Alman Deneyimi
• 21 Ağır ve Orta Hemofili
• HA  30-50 IU/kg/haftada 3 kez, HB  2 kez
• İzlem süresi 3-16 yıl (ort: 11 yıl)
Profilaksiye başlama yaşı
0-2
3-6
>6
Prof. öncesi eklem kan. sayısı
0-1
6
> 10
Hemartroz sayısı/yıl
0.14
0.22
0.65
Ortopedik skor (önce/sonra)
0/0
0/4
4/8
Pettersson skoru (önce/sonra)
0/1
0/8
11/19
Kreuz W, et al. Haemophilia 1998; 4: 413-7
Alman Deneyimi Sonuçları
Düşük sayıdaki eklem kanamaları bile hemofilik
artropatiye neden olan irreversibl değişikliklere neden
olabilmektedir
Hemofilik artropatinin önlenebilmesi için etkin
profilaksinin ilk eklem kanamasından önce veya hemen
sonrasında başlaması önemlidir
Kreuz W, et al. Haemophilia 1998; 4: 413-7
Profilaksi Modelleri
Yüksek Doz Rejimi (İsveç, Kuzey Amerika)
HA
25-40 IU/kg
3 kez/hafta veya günaşırı
HB
25-40 IU/kg
2 kez / hafta
Orta Doz Rejimi (Hollanda)
HA
15-25 IU/kg
2-3 kez / hafta
HB
30-50 IU/kg
1-2 kez / hafta
AICE* Kılavuzuna Göre (İtalya)
HA
25-30 IU/kg
3 kez / hafta
HB
30-40 IU/kg
2 kez / hafta
*AICE; İtalya Hemofili Merkezleri Birliği
Coppola A, et al. Blood Transfus 2008;6: 4-11
Sekonder Profilaksi derken;
• Ağır hemofililik hastalara
• 25 - 40 IU/kg dozunda
• Haftada üç kez FVIII veya iki kez FIX
• Amaç;

Plazma faktör düzeylerinin %1'in üzerinde tutulması
Profilaksi ile ilgili
Son sözü başta söyleyecek olursak
Every study on prophylaxis has shown clear
benefit
But every study has shown that prophylaxis is
significantly more expensive
COST!
Hedef kitle kimler?
• Ağır : < %1
 Spontan hemorajiler
̴ 1/ hafta
• Orta : %1-%4
 Travma ile kanamalar
̴ 4-6/ yıl
• Hafif: ≥ %5
 Yaralanma veya cerrahilerde kanama
Ağır hemofili
faktör inf.
Orta / Hafif hemofili ???
Nadir
Kanama alanları
Omuz %8
Dirsek % 25
Kalça %5
Diz % 44
Diğer %3
Ayak Bileği % 15
Eklem Kanamaları Hakkında
• Ağır hemofili A hastalarının yaklaşık %90‘ ı
tekrarlayan kas ve eklem kanama atakları deneyimine
sahiptir1
• Artropati, büyük ölçüde morbidite ile ilişkili bir
komplikasyondur2
• Bir kez artropati oluşursa eklem hasarı progresif
olmaktadır3
1. Aledort LM et al. J Intern Med 1994:236; 391-394
2. Scalone L et al. Haemophilia 2006:12;154-162
3. Rodriguez-Merchan EC. Semin Thromb Hemost 2003:29;87-96
BİR DAMLA KANIN YAPTIKLARI
• Ağrı, Şişlik, Isı artışı, Kas spazmı
• Tekrarlayan İntraartiküler Kanamalar sonucu:
 Sinovyada demir birikimi(Hemosiderin)

İnflamasyon

Hipertrofinin tetiklenmesi

Neovaskülarizasyon

ve KISIR DÖNGÜ
Roosendaal G, Lafeber FP. Pathogenesis of haemophilic arthropathy.
Haemophilia 2006; 12(3):117–21.
Zamanla…
• Demir depozitlerinin birikimi
• Sinovyal membran
fibrotik pannus
Sonuçta…
• Eklem kıkırdak kaybı
• Kemik destruksiyonu ve deformite
• Sakat bırakıcı Artrit
Roosendaal G, Lafeber FP. Pathogenesis of haemophilic arthropathy. Haemophilia 2006; 12(3):117–21.

Ağır hemofilik çocukların optimal tedavisinde profilaksi artık
kabul edilir bir tedavidir
Dünya Sağlık Örgütü (WHO)
Dünya Hemofili Fedarasyonu (WFH)
Amerika Ulusal Hemofili Birliği Medikal ve Bilimsel Danışma Kurulu
(Medical and Scientific Advisory Council) (MASAC)
…………ancak
Söz konusu erişkin olunca



Profilaksiye devam mı?
Doz ve/veya süre azaltılmalı mı?
Kesilmeli mi?
ve de tüm yanıtlara bir soru: Neden?
EHTSB*: Erişkinlerde Profilaksiye Yaklaşım
Soru: Profilaksiyi azaltmaya karar verirseniz bu kararınızı nasıl haklı kılarsınız?
6%
24%
46%
24%
Fizyolojik olarak
faktör
replasmanına
azaldığını
varsaymak
assumed
reduced
physiologicalihtiyacın
need for factor
replacement
Faktörlerincosts
fiyatıof the concentrate
expectation that
patient w ill notbeklentisi
comply w ith prophy
Hastaların profilaksiye
uyamayacağı
of further
concentrate
use
Daha fazla risk
faktör
kullanmanın
riskleri
*European Hemophilia Therapy Standardization Board
Soru: Hastalarda profilaksi uygulaması ile ilgili değişim kararını hangi
yaşta önerirsiniz?
17%
0%
50%
33%
<16
yaşyears
18-20
16-18
16-18yaş
years
18-20
yaş
>20 years
>20 yaş
<16 years
Soru: Profilaksi sonlandırılırsa…….If prophylaxis was stopped, would
you ever consider restarting prophylaxis
at some stage?
13%
Evet
yes
Hayır
no
87%
Soru: Profilaksi sonlandırılırsa, profilaksiye tekrar başlamak için
sebebiniz ne olurdu?
3%
2%
10%
25%
15%
20%
Hastanın fiziksel aktivitesinde
değişim
changing
physical activity of patient
Hayatı tehdit edici kanama
lif e threatening bleed
3.- 4. hemartroz / belirgin3rd-4th
yumuşak
doku kanaması
haemarthrosis/
signif icant sof t tissue bleed
5.- 8. hemartroz / belirgin5th-8th
yumuşak
doku kanaması
haemarthrosis/
signif icant sof t tissue bleed
2. hemartroz / belirgin yumuşak
doku kanamasısignif icant sof t tissue bleed
second haemarthrosis/
1. hemartroz / belirgin yumuşak
doku kanaması
f irst haemarthrosis/ signif icant sof t tissue bleed
Diğer
other - please specif y in f ree text
25%
Erişkin hastalarda profilaksinin yararı üzerine çalışma
*P<0.01
**P<0.05
*P<0.01
**P<0.05
20-35 yaş arası Hemofili hastalarına yapılan anket
Ortalama yaş: 27,5 ± 4,7
Noone D. et al. Haemophillia 2011, 1-2
Noone et al.
•Kanama oldukça tedavi alan hastalarda profilaksi hastalarına
oranla;
- Anlamlı olarak daha fazla iş günü kaybı(p<0.05)
EQD5 yaşam kalitesi değerlendirmesinde anlamlı olarak daha
düşük skor bildirmiştir.(p<0.05)
-
•Sürekli profilaksi ile tedavi edilmiş olan hastalar kanama oldukça
tedavi alan hastalara göre;
-Daha az sayıda kanama/yıl (p<0.05)
-Daha az sayıda hedef eklem oluşumu (P<0.001)
-Mobilitede daha yüksek skor bildirmişlerdir.(p<0.005)
• Tekrarlayan kanama atakları nedeniyle iş ve mobiliteye
önemli derecede engel olan eklem kanamalarında kısa
veya uzun süreli sekonder profilaksi önerilir (Grade 2C)
• Uzun süreli profilaksilerde rejim en az her 6 ayda bir
gözden geçirilmelidir. Kanama yok ise doz azaltımı
uygun olur (Grade 2D)
• Altta yatan nedeni ortaya konamamış intrakranial
kanamalarda uzun süreli sekonder profilaksi önerilir
(Grade 2C – konsensus görüşü)
Intracranial hemorrhage (ICH) is a common cause of
morbidity and mortality in hemophilic patients.
The overall incidence of ICH has been reported to range from
2.2% to 7.5% in patients with hemophilia.
Mortality: 8,6%
Prophylaxis may prevent spontaneous life
threatening bleeds!
Antunes SV et al. Intracranial haemorrhage among a population of haemophilic patients in Brazil. Haemophilia
(2003), 9, 573–577
Causes of Mortality for Haemophiliacs 2005

Colvin B.T., Astermark J., Fischer K, Gringeri A .et al.: European principles of haemophilia care. Haemophilia 14: 361-74 (2008 )
Profilaksi ve kanadıkça tedavi gruplarında kanama sayıları
Collins P. et a l. J. Thromb Haemost 2010; 8:83-9
Profilaksi alan hastalarda elde edilen en iyi sonuç daha önce
hedef eklemi bulunmayan ya da hedef eklem sayısı az olan
hastalarda izlenmiştir
Collins P. et a l. J. Thromb Haemost 2010; 8:83-9
SPINART Çalışma Dizaynı
Faz III randomize, kontrollü, açık uçlu
Paralel prospektif
Profilaksi
rFVIII 25IU/kg x 3/ hafta
Epizodik tedavi
rFVIII kanama ağırlığına göre doz
3 yıl
Süre: Mart 2008- Kasım 2011…….. Aralık 2012
ClinicalTrials.gov NCT 00623480
ÖZETLE Profilaksinin Amacı
• Ağır hemofiliklerde kalıcı eklem sakatlıklarını önlemek
• Yaşamı tehdit eden kanamaları önlemek
• Olası kanamaların sayısını azaltmak
• Normal hayata uyum / psiko-sosyal entegrasyonu sağlamak
• Uzun süreli toplumsal maliyetlerin azalmasını gerçekleştirmek
Maliyet
• Every study on prophylaxis has shown clear
benefit
• But every study has shown that prophylaxis is
significantly more expensive
• COST!
Esansiyel Protein / Ajan Eksikliği ile
Karakterize Hastalıklar
Maliyeti hesaplanamayanlar
• Gençlikte: kas- eklem ilişkili sakatlıklardan korur
 Okul veya iş hayatından daha az kayıp

Spor ve egzersiz yapabilme imkanı

Hayat kalitesinde artış
• Yaşlılıkta: olası sakatlıklarda azalma
 Daha az ağrılı bir yaşam

Kendi işlerini yapabilme

Hayat kalitesinde artış
“Maliyet sadece tüketilen faktör miktarı ile ölçülmemelidir”

Ortopedik komplikasyonların önlenmesi

Hastanın / ailesinin hayat kalitesinde artış

Sakatlıkların engellenmesi ve potansiyellerini sonuna kadar
kullanabilmeleri ile uzun süreli toplumsal maliyetlerde azalma
Fischer et al. Haemophilia. 2003; 9 : 75-82
Bohn RL, et al. Haemophilia 2004; 10: 2-8
Nicholson A, et al. Haemophilia 2008;14:127-32
Hemofili Tedavisinde Amaçlar
• Kanamaların tedavisi
• Kanamalardan koruma
• Eklem hasarından koruma
• Sakatlıklardan koruma
• Tedavinin yan etkilerinden koruma

İnhibitör

İnfeksiyonlar
• ”Normal hayat(a)” kazandırma
The Tragicall Historie of HAMLET
EMOPHILIA
To ble ed or not To b l eed – is that a question?
To ble ed or not To b l eed – is that a question?
Ege Hemofili Hasta Okulu (www.ehho.org)