Infertility fellowship
Head of Ob & Gyn department
Kermanshah medical university
1
‫ترومبوفيلي‪Thrombophilia :‬‬
‫چند پروتيين تنظيمي مهم در آبشار انعقادي بعنوان مهار كننده عمل مي كنند‪ .‬كمبود‬
‫ارثي يا اكتسابي اين پروتيينهاي مهاري مجموعا ترومبوفيلي ناميده مي شود‪ ،‬كه ممكن‬
‫است سبب افزايش انعقاد پذيري و ترومبوآمبولي وريدي شود‪.‬‬
‫ ترومبوفيلي ارثي‪ :‬كمبود پروتيينهاي ‪C‬یا ‪ ،S‬فاكتور ‪ 5‬ليدن از نوع هموزيگوت يا‬‫هتروزيگوت‪ ،‬كمبود آنتي ترومبين‪ ،‬ژن پروترومبين ‪ G20210A‬از نوع هموزيگوت يا‬
‫هتروزيگوت‪.‬‬
‫‪2‬‬
‫ ترومبوفيلي اكتسابي (سندرم آنتي فسفوليپيد)‪:‬‬‫عبارتست از وجود حداقل يك معيار آزمايشگاهي همراه با حداقل يك معيار باليني به شرح زير‪.‬‬
‫معيارهاي آزمايشگاهي‪ :‬لوپوس آنتي كوآگوالن‪ -‬آنتي بادي آنتي كارديوليپين ( ‪IgM‬و يا ‪ ) IgG‬با‬
‫تيتر باال يا متوسط‪ -‬آنتي بتا دو گليكوپروتيين يك ( ‪IgM‬و يا ‪.) IgG‬‬
‫معيارهاي باليني‪ :‬يك يا بيشتر اپيزود ترومبوز وريدي‪ ،‬شرياني يا عروق كوچك در هر يك از اعضا‬
‫يا بافتها‪ -‬زايمان پره ترم قبل از ‪ 34‬هفته به علت پراكالمپس ي شديد يا نارسايي جفت‪-‬‬
‫حداقل سه مورد سقط پشت سر هم قبل از هفته ‪ 10‬بارداري‪ -‬حداقل يك مورد مرگ غير‬
‫قابل توجيه جنين بعد از هفته ‪ 10‬بارداري‪.‬‬
‫‪3‬‬
‫پیشگیری از ترومبوآمبولی وریدی در زنان باردار مبتال به ترومبوفیلی‬
‫وضعیت بالینی‬
‫اقدام هنگام بارداری‬
‫اقدام پس از زایمان تا ‪6‬‬
‫هفته*‬
‫ترومبوفیلی ا ثی از نوع پرخطر**‬
‫تجویز ‪( LMWH‬دوز ‪ prophylactic‬تجویز ‪(LMWH‬دوز ‪ prophylactic‬یا‬
‫ر‬
‫‪ )Intermediate‬یا ‪( UFH‬دوز‬
‫که خود سابقه ‪ VTE‬نداشتهاند (سابقه یا ‪ )Intermediate‬یا ‪( UFH‬دوز‬
‫‪)Prophylactic‬‬
‫‪)Prophylactic‬‬
‫خانوادگی ‪ VTE‬داشته یا نداشتهاند)‬
‫یا آنتاگونیست ویتامين ‪ K‬با حفظ ‪ INR‬در حد‬
‫‪ 2‬تا ‪3‬‬
‫ترومبوفیلی ا ثی از نوع کم خطر***‬
‫تجویز ‪(LMWH‬دوز ‪ prophylactic‬یا‬
‫هشدار و مراقبت ‪(Clinical‬‬
‫ر‬
‫‪ )Intermediate‬یا ‪( UFH‬دوز‬
‫که خود سابقه ‪ VTE‬نداشتهاند ولی سابقه )‪ Vigilance‬شامل‪:‬‬
‫خانوادگی ‪ VTE‬یا یک عامل خطر دیگر ذکر آموزش به مادر در مورد عالئم ‪ DVT‬و ‪)Prophylactic‬‬
‫مراجعه به موقع‪ ،‬بررس ی دقیق عالئم‬
‫یا آنتاگونیست ویتامين ‪ K‬با حفظ ‪ INR‬در حد‬
‫شده دارند‬
‫‪ DVT‬و ‪ VTE‬توسط پزشک در هر بار ‪ 2‬تا ‪( 3‬فقط در مواردی که کمبود پروتئين ‪ S‬یا‬
‫مراجعه‪ ،‬در صورت نیاز شروع داروی‬
‫‪ C‬وجود ندارد)‬
‫ضد انعقادی‬
‫هشدار و مراقبت )‪ (Clinical Vigilance‬شامل‪:‬‬
‫ترومبوفیلی ارثی از نوع کم خطر‬
‫که خود سابقه ‪ VTE‬نداشته و تاریخچه آموزش به مادر در مورد عالئم ‪ DVT‬و مراجعه به موقع‪ ،‬بررس ی دقیق عالئم ‪ DVT‬و‬
‫خانوادگی ‪ VTE‬و هیچیک از عوامل خطر ‪ VTE‬توسط پزشک در هر بار مراجعه در صورت نیاز شروع داروی ضد انعقاد‬
‫دیگر را نيز ندارند‬
‫‪4‬‬
‫وضعیت بالینی‬
‫(ترومبوفیلی اکتسابی)‪:‬‬
‫سندرم آنتی فسفولیپید آنتی بادی‬
‫یعنی وجود حداقل یک معیار‬
‫آزمایشگاهی و حداقل یک معیار‬
‫بالینی ****‬
‫اقدام هنگام بارداری‬
‫تجویز ‪(LMWH‬دوز‬
‫‪ prophylactic‬یا‬
‫‪ )Intermediate‬یا ‪( UFH‬دوز‬
‫‪ )Prophylactic‬همراه با آسپرین‬
‫)‪ (Low dose‬تا ‪ 36‬هفته‬
‫اقدام پس از زایمان تا ‪6‬‬
‫هفته*‬
‫تجویز ‪(LMWH‬دوز ‪ prophylactic‬یا‬
‫‪ )Intermediate‬یا ‪( UFH‬دوز‬
‫‪)Prophylactic‬‬
‫یا آنتاگونیست ویتامين ‪ K‬با حفظ ‪ INR‬در‬
‫حد ‪ 2‬تا ‪3‬‬
‫هشدار و مراقبت ‪(Clinical‬‬
‫(ترومبوفیلی اکتسابی)‪:‬‬
‫تجویز ‪(LMWH‬دوز ‪prophylactic‬‬
‫یا ‪ )Intermediate‬یا ‪( UFH‬دوز‬
‫فقط وجود معیار آزمایشگاهی آنتی )‪ Vigilance‬شامل‪:‬‬
‫فسفولیپید آنتی بادی بدون وجود آموزش به مادر در مورد عالئم ‪ )Prophylactic DVT‬تا یک هفته پس از‬
‫زایمان‬
‫و ‪ VTE‬توسط پزشک در هر بار‬
‫معیار بالینی‬
‫مراجعه در صورت نیاز شروع داروی نکته‪ :‬در صورتی که در طی بارداری داروی‬
‫ضد انعقاد دریافت شده‪ ،‬تا ‪ 6‬هفته پس‬
‫ضد انعقاد‬
‫ادامه یابد‪.‬‬
‫ادامهزایمان‬
‫* پس از ‪ 6‬هفته باید بیمار مجددا از نظر خطر ترومبوآمبولی ارزیابی شده و در مورد از‬
‫تجویز دارو‬
‫تصمیمگيری شود‪.‬‬
‫** ترومبوفیلیهای پر خطر‪ :‬کمبود آنتی ترومبين‪ ،‬فاکتور لیدن هموزیگوت‪ ،‬ژن پروترومبين ‪ G20210A‬هموزیگوت‪ ،‬فاکتور لیدن‬
‫هتروزیگوت به همراه ژن پروترومبين ‪ G20210A‬هتروزیگوت‬
‫*** ترومبوفیلیهای کم خطر‪ :‬فاکتور ‪ 5‬لیدن‪ ،‬ژن پروتروسپين ‪ G20210A‬هتروزیگوت‪ ،‬کمبود پروتئين ‪ C‬یا ‪S‬‬
‫**** معیارهای آزمایشگاهی و بالینی آنتی فسفولیپید آنتی بادی در بخش تعاریف همين دستور عمل ذکر است‪.‬‬
‫‪5‬‬
The thrombophilia screen
Components of a full thrombophilia screen are:
Antithrombin is a major inhibitor of blood coagulation
and is essential for effective heparin therapy. It inhibits
the coagulation proteases including IIa, IXa, Xa and XIa.
Antithrombin deficiency is very rare (prevalence 0.02%)
but has a high risk of venous thrombosis (5-10x relative
risk (RR) for first VTE).
6
Protein C is a vitamin K-dependent protein made by
the liver. It is a natural anticoagulant. It is converted
to activated protein C (APC) by thrombin. APC
inactivates factors Va and VIIIa. Protein C deficiency
is rare (prevalence 0.2%). There is variable increased
thrombotic risk (4-6x RR for first VTE).
7
Protein S is a vitamin K-dependent protein made by the
liver. It is the cofactor for the anticoagulant activity of
APC. It circulates in a free form (40%) or bound to the
acute phase C4b-binding protein (60%). Only the free
form is functional and only this is measured in the
thrombophilia screen. Protein S deficiency is rare
(prevalence 0.03-0.13%) and is associated with a variable
increased thrombotic risk (1-10x RR for first VTE).
8
- For all three natural anticoagulant factors, environmental factors
may lead to acquired deficiency.
- Severe liver disease reduces antithrombin, protein C and protein
S.
- Severe vitamin K deficiency, usually due to warfarin therapy,
reduces protein C and protein S.
- Pregnancy and oestrogen therapy both reduce protein S. Protein
S falls very early in pregnancy and low protein S can persist for
6-8 weeks even after early miscarriage.
9
Factor V Leiden mutation and APC Resistance Assay
(APCR) If a patient’s plasma does not produce the
appropriate anticoagulant response to APC, this is
termed APC Resistance. The most common cause for
this is the Factor V Leiden mutation (FVL) which
produces a factor V molecule that is resistant to cleavage
by APC. FVL is identified using PCR technology.
PCR testing is carried out on all samples that have a
reduced APCR or have a family history of FVL.
10
FVL is the most prevelant thrombotic risk factor known in the
Caucasian population (around 5%). Heterozygotes have a
modest increase in the risk of thrombosis (3-5x RR for first
VTE). Homozygotes are much less common but have a
much higher thrombotic risk (80x RR).
- APC Resistance may also be caused by other rare mutations
and by environmental factors such as pregnancy, combined
oral contraceptive pill and hormone replacement therapy.
11
Prothrombin Gene Mutation (G-20210-A) causes elevated
levels of prothrombin in the circulation. Prothrombin is the
precursor of thrombin which is a key enzyme in blood
coagulation. This mutation is tested for by PCR.
Heterozygotes are common in the Caucasian population (around
3%) and have a small increased risk of thrombosis (2-3x RR
for first VTE).
Homozygotes or compound heterozygotes with FVL have a
significantly greater risk of thrombosis.
12
Lupus Anticoagulant and Anti-Cardiolipin antibodies are carried
out to look for Anti-Phospholipid Syndrome (APS). This is an
acquired thrombophilic state. APS is an autoimmune disease
characterised by thrombosis or pregnancy complications in the
presence of anti-phospholipid antibodies.
Clinical criteria include
- Venous or arterial thrombosis
- One or more unexplained fetal deaths after 12 weeks of gestation
-Three or more unexplained consecutive miscarriages before 12 weeks
of gestation
Laboratory criteria include
- Lupus anticoagulant (LA) present in the plasma
- Moderate or high titres of anti-cardiolipin antibody (ACLA)
- Performed twice, 12 weeks apart, positive on both occasions
13
-LA results in the prolongation of coagulation tests
dependent on phospholipids eg APTT or DRVVT (dilute
Russell’s viper venom test), without specifically
inhibiting any individual coagulation factor. It is associated
with a range of autoimmune disorders, infections or drugs.
-ACLA are performed as part of the thrombophilia screen
but are tested separately in the immunology laboratory at
Leeds General Infirmary.
14