儿童睡眠呼吸障碍与慢性炎症

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儿童睡眠呼吸障碍
与慢性炎症
首都医科大学附属北京儿童医院 申昆玲
概要
什么是睡眠呼吸障碍(SDB)与诊断
 儿童睡眠障碍和哮喘的关系
 儿童睡眠呼吸障碍与慢性炎症

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征
(Obstructive sleep apnea syndrome OSAS)
各种原因导致的上气
道部分或者完全梗阻
 胸腹运动存在,而口
鼻气流停止

儿童OSAHS的诊断标准与治疗方案
《中华耳鼻咽喉杂志》2007年
 呼吸事件长度:≥2个呼吸周期
 低通气:睡眠中口鼻气流减低30%以上,伴
血氧饱和度减低3%以上
 OSAHS诊断标准:AHI>5或OAI>1
 低氧血症:血氧饱和度<92%
儿童OSAHS病情程度判断依据
病情程度
轻度
中度
重度
AHI(次/h)或OAI(次/h)
MinSaO2
5-10或1-5
0.85-<0.92
>10-20或>5-10
0.75-<0.85
>20或>10
<0.75__
睡眠对呼吸的影响
入睡后,呼吸与清醒时有所不同
 潮气量
 辅助呼吸肌群活动
 上气道扩张肌、膈肌、肋间肌肌电活动
 呼吸中枢对低氧和高碳酸血症的敏感性
 快眼动睡眠期,呼吸节律不规则,肌肉最为
松弛
睡眠影响上气道的通畅




上气道是由软组织构成的管道
上气道肌肉的扩张力量超过吸气时
的气道内压方能使上气道保持通畅
睡眠时上气道扩张肌的活动减弱
气道解剖结构有狭窄或神经肌肉本
身异常时,上气道扩张肌的力量不
足以克服气道内压,即可造成上气
道梗阻
可萎陷气道
我国儿童睡眠障碍的流行病学调查
(n=28424)
打鼾
呼吸暂停
5.77%
0.40%
睡眠不安
8.70%
张口呼吸
5.30%
磨牙
7.60%
梦呓
睡行
4.90%
0.60%
遗尿
喉头哽咽
肢体多动
3.20%
1.10%
2.50%
儿童SDB的流行病学
儿童打鼾:10-20%
 SDB:4-11%
 学龄前儿童OSAS的发生率大于1%(1%~6%)。
 很多儿童打鼾的症状易被忽视,确切的流行
病学研究很难获得

Lumeng JC,Chervin RD. Epidemiology of pediatric obstructive
sleep apnea. Proc Am Thorac Soc,2008,5:242-252.
阻塞性睡眠呼吸暂停病理生理学
原发改变
睡眠时上气道阻力
继发改变
肺血管收缩
衰
呼吸暂停
PaO2
PaCO2
pH
全身血管收缩
心肌缺血、缺氧
动脉硬化加速
促红细胞生成素增加
肾功能损害
并发症
打鼾、憋气
肺动脉高压、右心
高血压
心律失常、猝死
心梗、脑卒中
红细胞胜多症
夜尿增多、蛋白
尿
觉醒
气流恢复
下丘脑、垂体功能紊乱
脑受损
睡眠片断
深睡减少
生长困难 、发育迟缓
白天嗜睡、智力损害、
记忆力减退、头痛、
个性改变、行为异常
儿童OSAHS对其健康有多方面影响
对心血管系统的影响
 对体格发育的影响
 对呼吸系统的影响
 对学习能力、神经认知的影响
 对听力的影响
 炎症因子的变化
 对生活质量的影响

儿童OSAHS对学习能力、神经认知
的影响
Gozal和Pope研究发现,对小学一、二年级
有睡眠呼吸障碍的儿童及时治疗可以防止
其成长到中学时发生认知缺陷
 应该在OSAHS出现早期并发症时予以重视
,及时干预

Sleep architecture among OSAHS, OSAHS+ADHD, and control
S1 (%)
S2 (%)
SWS (%)
REM (%)
33.67±9.85
21.42±12.23
12.16±9.28
8.66±3.94*#
OSAHS+ADHD 32.59±9.65
22.3±11.6
11.23±7.96
5.65±5.41*
Control
48.89±5.64
22.36±7.64
30.12±6.12
OSAHS
3.56±2.13
OSAHS+ADHD patients had increase in the percentage
of stage 1 sleep and a decrease in the percentage of
stage 2 sleep, SWS and REM sleep , The decrease of
REM% was significant when compared between
ADHD+OSAHS group and OSAHS group (P < 0.05)
• vs control, P<0.001;
# vs OSAHS+ADHD, P<0.05
Respiratory data compared between
OSAHS and OSAHS+ADHD
OSAHS
OSAHS+ADHD
P value
AHI
8.30±2.18
12.51±2.82
0.008
Longest apnea (s)
20.59±7.18
12.36±12.66
0.013
Central apnea index
1.69±1.88
0.8±0.41
0.046
Min SaO2 (%)
89.22±11.82
75.4±20.06
0.000
SaO2<90%/TST (%)
0.78±2.23
2.8±5.25
0.013
Longest apnea a/w
desaturation (s)
16.37±1.51
24.02±5.16
0.000
The times and duration of respiratory events and
decrease of SaO2 were severer in OSAHS +ADHD
group. The difference was significant (P < 0.05).
Conclusion:
Decrease of REM% and
SaO2 might play a role in
the pathogenesis of ADHD
儿童SDB病因

儿童SDB可见于
 腺样体、扁桃体肥大
 肥胖
 过敏性鼻炎等特应性体质
 中面部发育不良
 小下颌畸形
 喉软骨软化等
儿童SDB临床表现

夜间睡眠中
 打鼾
 呼吸暂停
 呼吸费力
 张口呼吸
 睡眠不安
 特殊体位
 遗尿*
儿童SDB临床表现

白天
 多动
 烦躁
 注意力不集中
 学习能力下降
 嗜睡
SDB的并发症
反复觉醒
低氧血症
高碳酸血症
睡眠结构紊乱
注意力不集中
白天瞌睡、疲劳
认知能力下降
生长发育落后
高血压
肺动脉高压
右心肥厚
猝死
UARS、长期慢性鼾症都可能造成上述问题
没有Benign snoring!
什么是睡眠呼吸障碍(SDB)
 儿童睡眠障碍和哮喘的关系
 儿童睡眠呼吸障碍与慢性炎症

难治性哮喘频繁发作的危险因素
Factors
OR
Psychological dysfunctioning
10.8 (1.1–108.4)
Recurrent respiratory infections
6.9 (1.9–24.7)
Gastro-oesophageal reflux
4.9 (1.4–17.8)
Severe chronic sinus disease
3.7 (1.2–11.9)
Obstructive sleep apnoea
3.4 (1.2–10.4)
Hormonal influences
2.8 (0.5–15.8)
Hyperthyroidism
1.9 (0.2–19.6)
Occupational sensitisers
0.7 (0.2–2.1)
Poor inhaler technique
0.6 (0.1–2.9)
Food allergens
0.6 (0.1–3.5)
Ongoing allergen exposure
0.5 (0.2–1.3)
Relative immune deficiency
0.4 (0.1–1.7)
Drugs
0.2 (0.1–1.9)
A. ten Brinke et al. Eur Respir J 2005
SDB导致夜间哮喘发作的机理





打鼾引发胃食管反流诱发哮喘
上呼吸道的震动刺激上气道的咳嗽感应器,可以
反射性地引起支气管收缩
咽部吸气压力增加,促进鼻腔黏液向下呼吸道的
转移,诱发咳嗽
张口呼吸,大量带有过敏原的分泌物进入呼吸道,
引发哮喘
SDB引起的低氧可造成哮喘病人气道反应性进一
步增高
治疗SDB,可能有效控制哮喘
纠正低氧,改善气道的反应性
 减少张口呼吸,避免带有过敏原的分泌物
经口进入气道
 减少上呼吸道的震动,避免支气管感受器
的刺激
 改善睡眠结构

治疗SDB改善夜间哮喘发作

持续气道正压通气(CPAP)治疗SDB合并
哮喘的病人
不但减少打鼾和呼吸暂停,同时减少哮喘发作
 改善哮喘合并SDB患者的肺功能

Guilleminault C,et al. Eur Respir J. 1988,
Martin RJ, et al. Chest 1991
同时,哮喘患者容易出现SDB
伴随的过敏性鼻炎可引起上气道梗阻,从
而导致SDB
 成人研究显示


74 %的哮喘患者存在打鼾、张口呼吸和呼吸
暂停等夜间上气道阻塞的症状
同时,哮喘患者容易出现SDB

儿童研究
 特应性体质(atopy)是习惯性打鼾的重要危险
因素
 同时伴有三种特应性体质(哮喘、过敏性鼻炎、
特应性皮炎)儿童患有习惯性打鼾的OR 是
7.45 (95% CI, 3.48-15.97)
Chng SY, Goh DY,et al.
Snoring and atopic disease: a strong association Pediatr Pulmonol. 2004
什么是睡眠呼吸障碍(SDB)
 儿童睡眠障碍和哮喘的关系
 儿童睡眠呼吸障碍与慢性炎症

Why 探讨SDB与炎症?
---儿童SDB治疗中面临的问题


腺样体、扁桃体肥大是儿童SDB最常见的病因,腺样体、
扁桃体切除术是一线治疗方法
单纯腺样体、扁桃体肥大的患儿治疗效果好
但是


轻症睡眠呼吸障碍的治疗:
 手术?保守?方案目前尚未统一
部分患儿手术一段时间后再次出现打鼾症状

一项在美国、欧洲共6个研究中心进行的多中心回顾性研究 (578 名
儿童),只有27.2%完全缓解 (术后AHI<1)
Kheirandish-Gozal, et al, Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 676–683, 2010

部分患儿不愿、不能手术
炎症反应参与了SDB的发病机制--为治疗提供了新的思路

Shamsuzzaman等发现血清C-反应蛋白(CRP) 在
SDB患者中明显升高,且与疾病严重程度相关
 CRP是非特异性的炎症标志物

Sekosan等对SDB患者的咽旁组织进行病理学检测,
发现其黏液腺肥大,上皮下水肿及多种炎症细胞
浸润
 打鼾引起的震动造成软组织损伤进而导致局部炎症反应
参与SDB炎症反应的炎症因子

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)



白细胞介素-6(IL-6)




OSAS患者ICAM-1水平升高
ICAM-1是心血管疾病的危险因子
白三烯(LT)



OSAS患者呼出气冷凝液中IL-6水平升高
活化炎症细胞,诱导粘附分子和趋化因子的表达,参与动脉粥样硬
化的炎症过程
粘附分子(ICAM-1)


中重度OSAS患者TNF-α的水平高于轻度OSAS患者、肥胖患者和健
康人群
TNF-α表达增强是体内存在炎症反应的有力证据
在OSAS患儿中的扁桃体组织中水平增高,受体表达增加
是主要的炎症介质
……
SDB与慢性炎症
---为治疗提供了新的思路

2005年,Goldbart等在SDB患儿的上气道淋巴组织
匀浆液中检测出了高浓度的LTs,揭示LTs介导的
局部炎症反应参与了SDB的发病机制。
--Goldbart AD, Goldman JL, Veling MC, et al.
Leukotriene modifier therapy for mild sleep-disordered breathing in children [J].
Am J Respir Crit Care Med, 2005, 72: 364–370.

2006年,Goldbart等在SDB患儿的呼出气冷凝液中
检测出了高浓度的LTs,并且进一步发现LTs的含
量与疾病严重程度呈正相关。
--Goldbart AD, Krishna J, Li RC, et al.
Inflammatory media of children with obstructive sleep apnea syndrome [J]. exhaled
breath condensate Chest, 2006, 130(1): 143–148.
SDB与慢性炎症
---为治疗提供了新的思路

2009年,Kaditis.等发现中重度SDB患儿的清晨尿
LTs水平较对照组明显增高,揭示SDB患儿存在
全身炎症反应。
-- AG. Kaditis, MD,et al, Urine Concentrations of
Cysteinyl Leukotrienes in Children With Obstructive Sleep-Disordered Breathing*
CHEST 2009; 135:1496–1501.

2009年,Stanke-Labesque等通过队列研究发现,
缺氧严重度是成人OSA患者尿LTE4水平的决定因素
之一,OSAS引起的缺氧导致患者LTE4水平的升高。
-- Stanke-Labesque, et al. Increased urinary leukotriene E4
excretion in obstructive sleep apnea: Effects of obesity and hypoxia [J].
.
ALLERGY CLIN IMMUNOL, 2009, 124: 364–370
抗炎药物治疗儿童SDB
---鼻喷激素加孟鲁司特治疗腺样体、扁桃体切除术
后仍有SDB的患儿
观察对象:腺扁切除术后,10-14周后复查,仍有SDB症状,PSG轻度异常(1<AHI<5);
分组:M/B治疗组、对照组;治疗12周后,再次复查PSG。
今后的研究方向
抗炎药物治疗SDB
---有待大样本、长期、前瞻性研究
 抗炎治疗的疗程、剂量?
 真正的有效率(最终避免手术)?
 停止抗炎治疗后OSAS的复发率?
 识别什么样的病人可能对治疗有效
(responder)
小结
儿童SDB的流行病学、病因、临床特点、诊断
标准、治疗有其特殊性
 应及时诊断和治疗儿童睡眠呼吸疾病
 慢性炎症在睡眠呼吸疾病发病中的作用为治疗
提供了新的思路
 初步研究表明抗炎治疗在轻症SDB和腺样体、
扁桃体切除术后复发的SDB患儿中是有效的
 有待大样本、长期、前瞻性研究,明确抗炎治
疗的适应症、疗程、剂量、有效率等

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