임상시험 질보장(QA)
임상시험센터 강정혜
Agenda
1. What is the quality?
2. Audit & monitoring
3. Inspection
4. Summary
What is the Quality ?
★국제표준화 기구 ISO 9000
고객의 요구와 기대를 만족시켜야 하는 제품이나 서비스
가 가진 일련의 특성
 고객(customer)
의뢰자, 시험대상자, 규제당국, 시험기간, IRB, 소비자
 요구와 기대
관련규정, 윤리기준, 임상시험 계획서 등
 제품(product)
임상시험결과로 나오는 정보
임상시험 Quality process의 구성요소
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표준작업지침서(SOP)
과학적이고 의학적으로 잘 만들어진 계획서
임상연구자, 시험기관의 사전 검토와 선택
IRB의 계획서 승인
적절한 서명동의서의 개발과 서면동의 과정에 대한 IRB의 승
인
연구자 모임과 훈련
충분하고 정확한 기록과 데이터의 보고
주기적인 모니터링
점검
Sponsor's responsibility in GCP
KGCP 별표 4의 8. 임상시험 의뢰자
가.임상시험의 품질보증 및 임상시험자료의 품질관리
 의뢰자는 임상시험과 관련한 자료가 임상시험 계획서,
임상시험관리 기준 및 제30조의 규정에 따라 생성,기록
및 보고될 수 있도록 임상시험의 품질보증 및 임상시험
의 품질관리에 관한 표준작업지침서를(이하"의뢰자 표준
작업지침서") 마련.
 의뢰자는 임상시험자료의 신뢰성 및 정확성을 보장하기
위하여 자료처리의 모든 단계에서 임상시험자료에 대한
품질관리를 실시.
Sponsor's responsibility in GCP
KGCP 별표 4의 8. 임상시험 의뢰자
서.위반사항에 대한 조치
 시험자, 의뢰자 모니터요원 또는 점검자가 임상시험 계
획서, 의뢰자 표준작업지침서, 실시기관 표준작업지침서,
임상시험 관리기준 및 관계법령을 위반한 사실을 의뢰자
가 알게 된 경우, 의뢰자는 즉시 이를 시정하고 재발방지
조치를 취하여야 한다.
 모니터링이나 점검을 통하여 시험자의 지속적인 위반 또
는 중대한위반이 확인된 경우 의뢰자는 해당 임상시험실
시기관의 임상시험 참여를 중지시키고, 그 사실을 식품
의약품안정처장에게 보고하여야 한다.
Monitoring
Quality Control
On-going, every step of trial
100% source document verification of all
participants
Periodic spot check
Looks at individual data points
Identified need for an audit
Auditing
Quality Assurance
Assess a wide study sample
Evaluate trends
Snapshot of time of a subject of participants
Documented follow-up of corrective actions
Looks at site and sponsor process
Audit의 종류
 개별 임상시험 점검(Trial specific audit)
 시스템 점검(Site system audit)
-시스템의 근원적인 개선 또는 발전을 추구
-시스템이 원래의 목적대로 적절하게 설계,관리,유
지되고 문서화되고 있는지를 평가하여 취약한
부분이나 오류를 발견하면 개선점을 제안
-IRB,임상약국,검사실,검체보관실,영상의학과,외래,
주사실,문서보관실,EMR시스템 등을 중점적으로
점검
Audit 과정
점검계획
임상시험별 점검일정 및 내용결정
회사내 연구관리자, 모니터 요원에게 알림
임상시험실시기관 점검
1~2달 전에 시험자에게 점검일정 알림
점검방문
점검보고
보고서작성(지적사항, 권고사항) 및 보관
간단한 결과 요약지와 필요한 조치 및 점검 확인서 송부
점검 전 PI 및 CRC의 준비항목
순서
내용
세부항목
1
관련된 모든 담당자에게 점
검을 공지한다.
IRB,공동연구자,연구지원팀,문서보관담당자,관
리약사,의료정보관리팀,QA실,기타 관련부서(영
상의학과,진단검사의학과,심전도실,의공학팀,외
래,주사실,병동,연구검사실 등)
2
임상시험 담당자들이 점검
내용에 대해 숙지하도록 한
다.
점검이 있다는 사실, 점검의 목적, 점검 일정 및
참석해야 하는 팀원이나 대기해야 하는 팀원, 점
검 Agenda, 현 임상시험의 상태, 문제점들, 향
후 예상되는 진행내용
3
임상시험 담당자들과 함께
임상시험 전반에 대하여 검
토한다.
임상시험에 대한 SOP, 임상시험계획서, CRF,
근거문서
4
점검 방문 전 다시 한 번 모
든 항목의 이용 가능성을 확
인한다.
점검 전 CRC의 준비항목
Site organization
 subject binder
-set up binders ahead of visit
-file source and source templates appropriately to create
better flow for auditor review
-ensure all safety assessment reports are assessed and
signed in a timely manner
 Regulatory binder
-ensure all required documents are filed
-CV and certifications
 Prepare site SOPs
점검수행 시 확인사항
대상
점검문서
세부항목
임상시험계획서 및 CRF
최종 수정본 포함, 변경승인, 승인 후 사용여부
ICF서식, 설명서,서명된 동
의서
시험시작 전 서명 여부, 변경된 경우 추가 서명
여부, 서명과 날짜의 자필 기입 여부
임상시험관련 합의 문서, 계
약서
KGCP 요구사항의 적절한 진술, 연구수행, 비밀
보장, 재정, 보상 등 포함
IRB 신청서 및 승인통보서
최초문서와 추가 변경사항에 대한 승인 여부, 승
인 이후 시행여부
IRB 구성에 관한 사항
KGCP 관리 규정에 적합한 구성
MFDS 승인통보서
최초문서와 추가 변경사항에 대한 승인여부, 승
인 이후 시행 여부
시험자 및 시험담당자 CV
최초문서와 추가 변경사항에 대한 승인여부, 승
인 이후 시행 여부
시험자 서명록, 위임록
적절한 자격과 경험확인
시험자
점검수행 시 확인사항
대상
시험자
점검문서
세부항목
임상시험자 자료집(IB)
있는지 여부, 변경 시마다 IRB 승인여부
임상시험용 의약품 및 의료
기기 취급관련지침
계획서나 IB에 포함되지 않은 경우
교육의 기록지
GCP, 프로토컬 관련 교육 여부
눈가림 임상시험의 경우 무
작위개봉코드에 관한 절차
개봉 시 절차 준수, 보관상태
Screening
순서대로 작성하고 있는지 확인
Enrollment log
규정에 맞게 작성 및 보관하고 있는지 확인
개시미팅보고서
개시미팅 진행여부 및 논의된 내용 확인
모니터링 confirm letter, f/u
모니터링 여부 및 방문빈도
letter, visit log
점검수행 시 확인사항
대상
점검문서
Identification log
CRF guidline
세부항목
대상자의 비밀보장과 응급상황 시 신원 확인을
위함
수정의 절차 및 적절성
AE, SAE의 적절한 보고 절차 및 문서화
AE 관련문서
근거문서와 증례기록서의 일관성
시험자
의사소통내용
편지, 팩스, 전자우편, 회의록, 전화통화 기록
지속심의 제출
KGCP 및 IRB SOP의 적합성
기본문서 보관 상태
비 관련자의 접근이 제한되는 장소
근거문서
해당 대상자의 근거문서 존재여부, CRF와 근거
기록의 일치여부
Protocol compliance
탈락자 처리의 적절성, 중요한 계획서 위반사례
점검수행 시 확인사항
대상
시험자
진단검사
의학과
점검문서
세부항목
시험약 및 기타 공급품의 배
달/운송, 시험약 인수기록,
반납기록
현재 보관된 시험약과 기록의 일치여부
시험약 관리기록(투약기록:
날짜,투여량,회수량)
대상자 방문일과 투약일 일치 여부, 투여량 반납
량의 일치 여부
시험약 투약과 관련된 오류
IRB 보고여부 및 대상자에 대한 조치
시험약 보관장소 및 보관상
태
프로토컬 및 매뉴얼에 따라 보관하고 있는지 확
인
관련검사 정상범위
연구시작 시 정상범위, 변경 시 수정된 정상범위
와 변경시점
검사실증명서 또는 인증서
해당 검사실의 적합성과 결과의 신뢰성을 확인
하기 위함
내외부 정도관리 평가결과
주기적인 평가여부 및 문서 보관 여부
검사 결과의 근거자료
점검결과 및 추후관리
 점검보고서-점검시 확인된 소견을 문서화
 Classification of observation
*Critical:SOP,GCP,regulation 또는 계획서를 중요한 위반으로 환자의 권
리안전,복지,임상시험 결과의 신뢰성과 통합성에 심각한 영향을 주
는 경우
*Major:SOP,GCP,regulation의 중요한 위반. 환자의 권리,안전,복지,임상
시험 결과의 신뢰성과 통합성에 심각한 위험을 미치지 않는 경우
*Minor:SOP,GCP,regulation의 사소한 위반. 대개 isolated finding으로
빨리 해결될 수 있는 문제
 CAPA(Corrective and preventive action)
-시정조치
-예방조치:재발 방지를 위한 계획 및 임상시험 수행과정에의 적용
국내 임상시험 실태조사
1.정기실태조사
 현행-매 3년마다 실시
 변경-2016년부터 기관 맞춤식 점검을 통한 "차등관리제" 운영
2.우수자체점검 기관제
 우수자체점검기관제 운영방법의 자율성 보장으로 기관의 내부품질
관리 시스템 기반 구축
 식약처장의 확인기관 확인증 발급, 홍보 등 다양한 인센티브 제공
3.수시 실태조사
 품목허가를 위한 실태조사와 환자 사망사례 발생시 실시
 고발 진정 제보 사건사고 등에 대한 수시점검의 신속 수행으로 민원
만족도 제고
 문제제기 사항에 대한 중점 점검으로 효율성 강화
국내외 임상시험 실태조사
1.FDA(미국)
일정:5일
실사자:1명
통역:주로 CRA나 전문 통역사 대동
2.MFDS(한국)
일정:수시1일,정기3일
실사자:2~3명
3.PMDA(일본)&EMA(유럽)
일정:5일
실사자:2~3명
통역:주로 CRA나 전문 통역사 대동
실사자 확인사항: EMR
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Explain general information of EMR
Who develops EMR? In house or external vendor
what is the name of system?
when did you start to use EMR?
Dose your site receive EMR validation?
how do you validate it?
Is there any certificate of validation?
do you have limited access to EMR by role?
can unauthorized people have access to EMR?
explain authority for hospital staff to have access to EMR
실사자 확인사항: EMR
Is there an Audit trail in EMR do you have back up system?
Explain back up system and process
how long do you keep EMR?
explain version change
Is there difference between medical record and research
record?
 explain public certification process
 do you use EMR for prescription of drug & LAB test or use
other system?
 monitors have authority to have access to EMR?
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
실사자 확인사항: 연구관련 시설
1. 진료실
 물리적 독립성 확인
 환자가 시험대상자인지 인식할 수 있는 방법 확인
 대상자에게 임상시험을 설명하는 절차 확인
2. 약국
1)임상약 보관장소-별도의 잠금장치가 있는 보관장소에 보관
2)임상시험 별 임상약 위치를 확인할 수 있는 로그 보관
3)임상약의 위치로그-임상시험 명, PI명, 의약품명, 보관장 위치, 보관장
세부위치, 보관조건 포함
4)반납용의약품-반납용이라는 표기를 하여 분리된 공간에 보관
5)마약류는 이중잠금이 되는 장소에 보관하고 마약관리자 지정
6)온도통제-보관조건을 준수하고 보관상태에 대한 기록유지, 실온보관
약의 보관온도범위가 좁은 경우 항온고 이용
실사자 확인사항: 연구관련 시설
7)냉장보관 시 확인사항
 온도기록 및 보관여부
 냉장고의 검-교정(validation&calibration) 여부 및 관련서류 보관 여
부
 정기점검 여부
 온도범위를 벗어났을 때의 알람시스템이나 대비책 구비 여부
8)출입통제
 다름 사람이 접근하지 못하도록 출입통제가 필요
 출입통제는 권한이 있는 사람만 접근하도록 시스템을 구성해야 하
며, 번호식 잠금장치를 이용할 경우 주기적으로 비밀번호를 변경하
고 약국책임자는 번호를 변경한 시기와 기록을 유지
 부득이하게 약국을 출입하는 경우, 출입자와 출입사유를 기재하여
보관
실사자 확인사항: 연구관련 시설
3. 검사실
1)각종장비
 검사장비들을 주기적으로 검-교정(validation&calibration)을 받음
 검-교정은 국가인증기관을 거쳐서 받고 관련서류들을 모두 보관
2)검체관련 문서
 검체를 채취하고 처리 및 보관하는 경우 검사실내 정확한 시간을 기록
할 수 있도록 위성시계를 설치
 검체가 채취된 시점부터 처리를 한 시간, 처리 후 냉동고에 입고하는 시
간까지 모두 적을 수 있는 검체관리 로그를 사용
 처리해서 보관중인 검체들이 분석기관으로 전달될 경우 전달개수, 전달
일시, 전달자 등의 내용이 포함된 입출고장부를 보관
3)검체보관용 냉동고 및 냉장고
 검체를 보관하는 냉동고/냉장고의 경우 온도가 매우 중요하므로 지속적
인 온도 모니터링을 시행
 기준온도를 벗어난 경우 알람 및 자동으로 전화를 걸어 알려주는 장치
설치 및 검-교정 실시
실사자 확인사항: 연구관련 시설
4.문서보관시설
 문서보관책임자
 보관책임이 있는 사람만이 접근할 수 있도록 보안장치 구비
 문서 보관시설 출입 시 언제,누가,무슨 일로 들어오고 언제 나왔는지
에 대한 출입기록대장 필요
 적정한 온도와 습도 유지 필요-매일 온도 및 습도를 기록하여 보관
하고 온습도계도 검-교정을 받은 것을 사용
 날씨에 따라 습도 조절이 어려울 경우 제습기나 에어컨 등을 사용
 화재와 물로부터 보호하기 위해 가스보관시설 구비
 홍수에 대비하기 위해 지하공간은 피하고 보관장의 제일 아래 칸은
사용하지 않는 방안 고려
 문서보관기록을 엑셀파일로 정리하여 문서보관 기간과 보관장소 및
종류를 파악할 수 있도록 관리
실사자 확인사항: 연구인력
1.연구팀 구성 및 위임
 각 임상시험 절차마다 수행할 사람을 고려
-시험책임자와 관리약사는 반드시 포함
-임상시험을 실제로 진행하게 될 시험담당자, 임상연구코디네이터
를 배정하고 진행
-수행하는 검사가 일반환자들이 시행하는 검사와 다르지 않다면,
진단 검사의학과 검사실 직원을 위임로그에 기재할 필요는 없음
-시행하는 검사가 일반환자 검사와 다르게 시행되어야 한다면
해당 검사실의 담당자를 배정받아 일관성 있게 진행되도록 조
정하고 위임록에 기재
-인건비가 산정될 경우 IRB에도 시험담당자로 보고
실사자 확인사항: 연구인력
★위임로그 작성 시 주의사항
 이름,이니셜 등을 자필로 기재-업무를 담당할 사람들의 필
체 확인가능
 각 업무마다 적어도 2인 이상이 권한을 위임-갑작스럽게
아프거나, 출장을 가게 될 경우에 대비
 임상시험을 진행하면서 사용하게 될 모든 서명을 위임로
그에 기록
 연구팀원이 변경될 경우 위임로그에 변경사항을 적절히
반영
 연구팀이 구성되면 모든 사람이 개시모임에 참여하여 임
상시험계획서 및 임상시험절차에 대한 교육을 받아야함
실사자 확인사항: 연구인력
2.교육
 임상시험에 참여하는 모든 연구팀원은 프로토컬에 대한
교육이 필요
 임상시험에 참여하는 연구팀원들은 임상시험과 관련된 회
의 시 회의록을 작성하고 참석자 로그를 작성
-임상시험에 대한 논의가 이루어진 모든 회의에는 회의록
을 작성하고
-참석자들이 자필로 서명할 수 있도록 참가 기록지를 작성
-날짜와 장소, 회의명만 타이핑하고, 참석자 각자가 이름과
서명 기재
-프로토컬 교육에 불참한 자는 PI나 CRA가 개별적으로 교
육실시한 후 기록을 남겨서 보관
keys to success for the coordinator
 become familiar with the regulations
 seek training and network with others
 document, document, document throughout
study
 review the documents thoroughly before filing
 ask questions
 clarify or attempt to resolve issues as they arise
 recognize we are on the same team
keys to success for all
 compliance is an organizational responsibility
 compliance is a team effort
 document accurately and timely
 create SOP's and follow them
 do it right first time
Summary
Audit list arrives,
and the fire
fight begins.
Please don't do
this It's too
late and risky!