[REV. MED. CLIN. CONDES - 2020; 31(3-4) 256-269]
REVISTA MÉDICA CLÍNICA LAS CONDES
https://www.journals.elsevier.com/revista-medica-clinica-las-condes
Respuesta inmune y alergia a vacunas
Immune response and allergies to vaccines
Macarena Lagosa , Carolina Díaz C.a, Pamela Hernándezb
a
b
Unidad de Inmunología, Departamento de Medicina Interna, Clínica Las Condes. Santiago, Chile.
Unidad de Inmunología, Departamento de Pediatría, Clínica Las Condes. Santiago, Chile.
INFORMACIÓN
DEL ARTÍCULO
Historia del
Artículo:
Recibido: 06 01 2019.
Aceptado: 01 04 2020.
Palabras clave:
Vacunas, inmunización,
respuesta inmune,
inmunosenecencia,
alergia,
hipersensibilidad,
reacción adversa.
Key words:
Vaccines, immunization,
immune response,
immunosenescence ,
allergy, hypersensitivity,
adverse reaction.
RESUMEN
Las vacunas son altamente efectivas en prevenir enfermedades infecciosas a través del desarrollo en el individuo
de una respuesta inmune protectora, sin desarrollar la enfermedad. Los distintos tipos de vacunas producen
diferentes tipos de respuestas inmunes y variadas estrategias se han desarrollado para mejorar esta respuesta.
El sistema inmune sufre cambios con la edad y esta inmunosenecencia altera la capacidad de responder frente
a ellas. Por otro lado, si bien el sistema inmune puede reconocer elementos presentes en las vacunas y montar
respuestas de hipersensibilidad ante ellos, las alergias a las vacunas son raras, teniendo que distinguirlas
adecuadamente de otro tipo de reacciones. En caso que un paciente presente una reacción compatible con
alergia, es importante conocer todos los componentes de la vacuna para realizar un estudio adecuado.
SUMMARY
Vaccines are highly effective in preventing infectious diseases through the development in the individual a
protective immune response, without developing the disease. Different types of vaccines produce different types
of immune responses, and varied strategies have been developed to improve this response. The immune system
undergoes changes with age, and this inmunosenescence alters the ability to respond to them. On the other
hand, although the immune system can recognize elements present in vaccines and establish hypersensitivity
responses to them, vaccine allergies are rare, having to properly distinguish them from other types of reactions.
In the event that a patient has an allergy-compatible reaction, it is important to know all the components of
the vaccine to conduct a proper study.
Autor para correspondencia
Correo electrónico: macarena.lagos@gmail.com
https://doi.org/10.1016/j.rmclc.2020.04.003
e-ISSN: 2531-0186/ ISSN: 0716-8640/© 2019 Revista Médica Clínica Las Condes.
Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
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[Respuesta inmune y alergia a vacunas- Macarena Lagos y cols.]
GENERALIDADES DE VACUNAS Y RESPUESTA INMUNE
Las vacunas constituyen uno de los avances de la medicina más
importantes del último siglo. Su uso como instrumento preventivo en salud pública ha logrado erradicar algunas enfermedades y disminuir la incidencia de otras afecciones altamente
secuelantes e incluso mortales, como la poliomielitis.
El objetivo primario de la vacunación es lograr que los individuos que las reciben tengan una respuesta inmune protectora
sin desarrollar la enfermedad. Incluso, a veces, esto también se
puede lograr en los individuos alrededor del sujeto que recibe
la inmunización.
El mecanismo subyacente consta de 3 fases principales:
Fase 1: En primer lugar, lograr una respuesta innata, que posteriormente estimule el desarrollo de una respuesta inmune
adaptativa específica.
Fase 2: Este segundo nivel de respuesta, favorece la existencia
de un amplio repertorio de linfocitos y anticuerpos capaces de
reconocer y eliminar los patógenos incluidos en la vacuna1.
Fase 3: Finalmente, el sistema inmune logra establecer
una memoria inmunológica, ya sea en base a anticuerpos
persistentes o a células de memoria que se reactivan frente
a un segundo encuentro con el patógeno, permitiendo así
combatirlo.
Las vacunas no sólo protegen al individuo que las recibe, sino
que también pueden proteger a los que lo rodean que no
han sido vacunados. Habitualmente algunas pueden lograr
esto disminuyendo la transmisión persona a persona de la
enfermedad, disminuyendo el riesgo de exposición frente a la
infección natural. Este fenómeno se conoce como inmunidad
de rebaño. Para ello se requiere un alto porcentaje de individuos vacunados. Otro ejemplo de protección a un individuo
distinto al vacunado, es la protección conferida por la madre
al recién nacido en sus primeros meses de vida, al transferirles
anticuerpos protectores a través de la placenta.
Los distintos tipos de vacunas, producen diferentes tipos de
respuestas inmunes. Es importante conocer su conformación
y comprender su mecanismo de acción, para poder elegir la
más apropiada y a su vez, educar a la población respecto a su
efectos beneficiosos y eventualmente adversos.
Uno de los hechos que más interesa en relación a una vacuna es
identificar los potenciales factores que inciden en determinar
su eficacia a largo plazo. En este sentido, las vacunas pueden
clasificarse en 3 grandes grupos según sus antígenos:
- Antígenos multivalentes no proteicos
- Antígenos proteicos monovalentes
- Antígenos proteicos multivalentes
Figura 1. Características del antígeno en la vacuna determinan la inmunidad subsecuente y su duración
FDC
Antígeno
multivalente
Célula B
Célula TFH
FDC
Antígeno
monovalente
Célula B
Célula TFH
FDC
Antígeno
multivalente no
proteico
Célula B
BCR
TCR
Antígeno protéico
Polisacárido antígeno
Célula TFH
Ŕ Aumento del cluster de receptores de células B
Ŕ Aumento de la presentación antigénica
Ŕ Aumento del tiempo de contacto con linfocitos
T HF (LT HF)
Ŕ Inmunidad duradera
Ŕ Escaso/ausencia de cluster de receptores de
células B
Ŕ Presentación antigénica intermedia
Ŕ Menor tiempo de contacto con LT HF
Ŕ Inmunidad a mediano y largo plazo
Ŕ Aumento del cluster de receptores de células B
Ŕ No existe presentación antigénica
Ŕ No hay ayuda de LT HF
Ŕ Inmunidad de corta duración
pMHCI
Interacción Cel-Cel
Las características del antígeno de una vacuna determinan los niveles y duración subsecuentes de la inmunidad. Se muestra un posible antígeno proteico
multivalente, comparándolo con un antígeno proteico monovalente y con uno no proteico. En el ejemplo, los clones de células B toman el antígeno
de las células dendríticas foliculares (FDC), el que luego es procesado (sólo los antígenos proteicos) y presentado a la célula T helper folicular (THP).
Existe evidencia que indica que las interacciones multivalentes aumentan el agrupamiento del receptor de la célula B (BCR) y mejoran la habilidad de
estas células para tomar el antígeno desde las células presentadoras. Esta interacción multivalente también estabiliza el complejo antígeno-receptor B y
aumenta los complejos MHC II cargados de péptidos2.
Figure 1 is taken/adapted from Vetter V et al., Annals of Medicine, 50(2): 110-120, 2018.
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Los antígenos multivalentes no proteicos no logran ser presentados a la célula T y por tanto no hay ayuda de la célula T helper
folicular y la inmunidad conferida es sólo de corta duración. Es
la respuesta T independiente.
Cuando el antígeno es proteico, las células B los procesan y
presentan a las células T helper foliculares. Si este antígeno
es multivalente, aumenta el cluster de receptores de la célula
B (BCR), su habilidad para captar el antígeno desde la célula
presentadora y estabiliza el complejo antígeno-BCR, lo que lleva
a un aumento en los complejos MHC II cargados con proteínas
(pMHC II). Todo esto y otras interacciones entre la célula B y T
(como CD 40 y CD 40L) llevan al desarrollo de un clon particular
de células B, lo que permite una inmunidad a más largo plazo.
Los antígenos proteicos multivalentes pueden tener ventajas
en presentar el antígeno y reclutar linfocitos T foliculares CD4
helper. Se plantea que un mayor tiempo de unión entre las
células B antígeno específicas con los linfocitos T foliculares
CD4 helper, asociado a un aumento en la coestimulación y
secreción de citoquinas, sería el mecanismo para generar,
entre otras cosas, células plasmáticas más duraderas.
En relación a su conformación general, existen distintos tipos
de vacunas:
1. Vacunas vivas atenuadas
Contienen patógenos debilitados, alterados o seleccionados
para ser menos virulentos
2. Vacunas no vivas o inactivadas
No contienen ninguna partícula viva o infecciosa. Pueden estar
compuestas de patógenos enteros inactivados o sólo parte de
ellos, como proteínas o polisacáridos: vacunas de subunidades.
Estas subunidades pueden ser (Figura 2)30:
- Proteicas: proteínas antigénicas purificadas (algunas
bacterias), ingeniería genética recombinante (virus),
vaccinología reversa (identificación de genes que codifican para proteínas potencialmente antigénicas)
- Toxoides
- VLPs (proteínas similares a virus)
- Polisacáridas
- Polisacáridas conjugadas
Figura 2. Procesos de producción vacunas
POLISACÁRIDOS Y
POLISACÁRIDOS CONJUGADOS
ANTÍGENO
TOXOIDE
PATÓGENO
COMPLETO
a) Virus salvaje es replicado
en cultivo celular
b) El proceso se repite
varias veces
c) Para producir una cepa
menos virulenta….
VACUNAS SPLIT Y
DE SUBUNIDADES
a) Purificación de
vacuna de subunidad
(proteínas naturales o
recombinantes) ej. vacuna
pertussis acelular
b) Purificación de antígeno
recombinante (partículas “tipo”
virus)
ej. vacunas hepatitis B
c) purificación vacuna Split
ej. vacunas influenza
REORDENAMIENTO
VIVO
POTENCIALES CONCEPTOS
A FUTURO
Las vacunas pueden ser producidas por distintos procesos. Ellas pueden contener patógenos vivos atenuados (usualmente virus), patógenos enteros
inactivados, toxoides (forma de toxina inactivada producida por la bacteria que causa la enfermedad), o partes de los patógenos (ej. proteínas naturales
o recombinantes, polisacáridos, polisacáridos conjugados o partículas virus-like) (Adaptado de referencia 3).
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[Respuesta inmune y alergia a vacunas- Macarena Lagos y cols.]
Vacunas vivas atenuadas
Son vacunas que contienen patógenos que han sido debilitados, alterados o seleccionados como menos virulentos que
el patógeno “salvaje”. Esto permite que no sean capaces de
causar la enfermedad frente a la que quieren inducir respuesta
protectora o, en su defecto, producirla en una forma leve.
Generalmente son vacunas contra virus, puesto que ellos se
componen de menos genes y así el proceso de “atenuación” es
más confiable.
El proceso más frecuente es hacer “pasar” al patógeno (in vitro)
por cultivos celulares sucesivos (ej. células embrionarias de
pollo). Con esto se logra mejorar la capacidad de replicación en
estos cultivos, pero se disminuye esta capacidad en el huésped
humano. También se puede lograr atenuación al someter al
patógeno a varios procesos a temperatura baja.
La gran ventaja de las vacunas vivas atenuadas es que al
mantener los mismos antígenos que el patógeno “original”, los
individuos sanos desarrollan una respuesta inmune similar a la de
una infección natural. Se logra así respuesta inmune adaptativa
muy potente y generalmente de larga duración, con 1 o 2 dosis
solamente. Pueden también inducir respuesta de rebaño por
un mecanismo distinto al de disminuir la exposición por menos
enfermedad natural: al excretar partículas virales, los contactos
son expuestos al patógeno e indirectamente son “vacunados”.
Sin embargo, esto a su vez puede constituir un riesgo, si estos
contactos están en alguna condición de inmunosupresión.
El efecto adverso más temido de las vacunas vivas atenuadas es
que en forma muy infrecuente, aunque no imposible, puede
ocurrir enfermedad con ellas, pero en general esta es mucho
más leve que la infección natural. En este contexto, los pacientes
inmunosuprimidos no pueden controlar bien la replicación del
agente, por lo que generalmente, estas vacunas están contraindicadas en ellos. En el mismo sentido, están contraindicadas
en embarazadas, por el riesgo teórico de trasmisión del agente
infeccioso al feto y la consiguiente enfermedad congénita.
Vacunas vivas atenuadas: Sarampión, parotiditis, rubéola,
varicela, rotavirus (Rotarix y Rotavac), herpes zoster (Zostavac),
influenza (Flumist), polio oral y fiebre amarilla (Stamaril).
Un ejemplo de vacuna viva atenuada es la vacuna de polio oral.
Tiene varias ventajas: se administra por gotas y no inyectable,
es barata, es fácil de administrar en contextos extra hospitalarios, es efectiva para inducir inmunidad en mucosa intestinal
y también logra altos niveles de inmunidad de rebaño. Sin
embargo, en 1/1.000.000 de casos el virus puede revertir a la
forma capaz de causar la enfermedad, induciendo polio paralítica asociada a la vacuna. Por ello, no debe usarse en la fase
final de erradicación, cuando la transmisión por virus salvaje ya
no existe. Así, actualmente en muchos países, incluido Chile, el
calendario de inmunización contempla el uso de vacuna polio
inactivada (inyectable).
La única vacuna viva bacteriana atenuada en uso actual es la
BCG. Contiene Mycobacterium bovis que se ha atenuado por
el pasaje en cultivos celulares y es la única autorizada para
proteger a la población de la tuberculosis.
Vacunas no vivas
Pueden ser con el patógeno completo inactivado o estar hechas
en base a subunidades del mismo: proteínas, toxoides, VLPs
(virus like proteins), polisacáridos o polisacáridos conjugados.
Todas ellas tienen la ventaja que no son capaces de causar la
enfermedad y tampoco pueden reactivarse. Por tanto, son más
seguras y son las que pueden usarse en individuos inmunosuprimidos. Sin embargo, su inmunogenicidad y la duración de la
protección que confieren tiende a ser menor que la que otorgan
las vacunas vivas. Esto ha intentado mejorarse con el uso de
varias dosis sucesivas (boosters) o con el agregado de adyuvantes.
Vacunas inactivadas: Vacuna inactivada de polio (IPV), vacuna
celular completa contra pertussis, vacuna anti rabia y hepatits A.
Vacunas de subunidades: Están compuestas por fragmentos
seleccionados del patógeno involucrado. Estos pueden ser:
proteínas, polisacáridos o partes de un virus (VLPs). Tienen la
ventaja de causar menos reacciones adversas que las vivas o de
organismo completo inactivado, pero son menos inmunogénicas: contienen menos antígenos y el proceso mismo de purificación puede eliminar los componentes que mejor estimulen
la respuesta innnata. Ej : Toxoide tetánico, influenza estacional
con subunidades, pertussis acelular, neumocócica polisacárida
y neumocócica conjugada.
En relación a las vacunas glicoconjugadas, ha sido una práctica
cada vez más habitual unir polisacáridos capsulares bacterianos
con carriers proteicos T dependientes. Esto logra estimular
tanto la respuesta celular de tipo T como la B4.
Se han mostrado distintos mecanismos involucrados en estas
vacunas, siendo la estructura del polisacárido crítica para
definir los mecanismos usados por las células presentadoras5.
En este sentido, la vacuna antineumocóccica polisacárida es
capaz de activar la célula B, pero al no ir asociada a proteína,
no logra estimular la cooperación del linfocito T CD4 folicular.
Esta es la respuesta llamada T independiente, que logra una
respuesta inmunológica de duración limitada y tampoco puede
establecer respuesta de memoria. Dados estos problemas,
el polisacárido se conjugó con una proteína, con lo que se
obtuvo respuesta protectora más duradera en el tiempo y con
memoria (Tabla 1).
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[REV. MED. CLIN. CONDES - 2020; 31(3-4) 256-269]
Tabla 1. Beneficios y limitaciones de distintos tipos de vacunas3
TIPO DE VACUNA
BENEFICIOS
LIMITACIONES
EJEMPLOS
Viva atenuada
-Similares a la infección
natural y su resp. inmune
- (+) resp.inmune humoral y
celular
- Posible inmunidad de por
vida con 1 o 2 dosis
-CI en
inmunocomprometidos y
embarazadas
- Menos estables en el
tiempo termolábiles
- Eventual reversibilidad a
forma natural
Trivírica
Rotarix
Polio oral
F.amarilla
V.inactivada
- Tecnología productiva
robusta
- Estabilidad alta
- Imposibilidad de
reactivación
-apta para
inmunocomprometidos y
embarazadas
- < inmunogenicidad
- Pueden requerir adyuvantes
- Necesitan dosis múltiples
Pertussis completa
Hep A (Havrix)
V. proteicas con split o
subunidades
- No infecciosas
- Baja reactogenicidad
- Pobre (+) inmunidad innata
- < inmunogenicidad
- Pueden requerir adyuvantes
Influenza, Hep B
Pert. acelular
Papilomavirus
Meningo B
Toxoides
- Tecnología con experiencia
- No infecciosos
- Usados como carriers por
su buena inmunogenicidad
- Sólo protegen contra la
toxina
- No hay inmunidad de
rebaño
- Requiere priming y booster
DTP
V. polisacáridas
- Target fáclimente
identificable
- Débilmente inmunogénica
- Respuesta humoral
transitoria
- Duración protectora
limitada
-< inmunogenicidad en
lactantes
Neumo 23 valente
Meningo
V.polisacáridas conjugadas
- Mejor resp. de memoria (T
y B)
- > protección lactantes
- > duración de protección
- Impacto en portación y
transmisión
- Pueden requerir boosters
para lograr inmunidad a largo
plazo
Meningo C,A,
ACWY
Neumo conj
Hemoph Infl B
Resp: respuesta; CI: contraindicada; F. amarilla: fiebre amarilla; Hep A: hepatitis A; Pert.acelular: pertussis acelular; DTP: difteria, tétano, pertussis
neumo23 valente: neumocóccica 23 valente; meningo: meningocóccica, neumo conj: neumocóccica conjugada, hemoph infl B: Hemophilus influenza B.
Adyuvantes
Son sustancias que se agregan a la formulación de las
vacunas para aumentar la inmunogenicidad de los antígenos.
En general no son necesarios para las vacunas vivas atenuadas.
Se usan frecuentemente en vacunas en base a subunidades,
puesto que contienen menos antígenos, por un lado, y por
otro, carecen de algunos de los componentes intrínsecos del
patógeno que estimulan la respuesta inmune innata y, por
ende, la respuesta adaptativa puede ser menor a la esperada.
Pueden actuar por diversos mecanismos: formación de depósitos, reclutamiento de células inmunológicas, activación del
inflamosoma, estimulación de la presentación antigénica por
las MHC e inmunomodulación6.
Al activar la respuesta inmune innata, contribuyen a aumentar
o extender la respuesta inmunológica y mejoran la respuesta
260
de memoria. Así, se puede reducir el número de dosis de
las vacunas o la cantidad de antígeno en cada una de ellas.
También contribuyen a mejorar la respuesta inmune en grupos
de población con menor respuesta: lactantes, adultos mayores
o inmunosuprimidos.
El adyuvante más antiguo y más comúnmente usado son las
sales de aluminio (alum). Su mecanismo de acción aún es
controversial, pero hay bastante información sobre su capacidad para aumentar la respuesta inmune humoral.
Se han licenciado algunos otros: MPL (lipopolisacárido bacteriano detoxificado, agonista del TLR4), emulsiones de aceite
en agua (MF-59), virosomas (membranas lipídicas esféricas
unidas in vitro con proteínas virales para simular membranas
lipídicas) y combinaciones AS (AS 01-04). La combinación AS
[Respuesta inmune y alergia a vacunas- Macarena Lagos y cols.]
04 (aluminio y MPL) por ejemplo, se ha usado en vacunas para
el virus papiloma, aumentando el nivel de respuesta de anticuerpos, pero aún no está clara la duración de este aumento.
Boosters
Finalmente, se requiere mantener el nivel de protección otorgado por la vacuna el mayor tiempo posible. En general, todas
las vacunas requieren boosters. Una de las razones es que, por
ej., las vacunas vivas atenuadas se seleccionan por su menor
eficiencia en replicar, lo que lleva a menor patogenicidad y
mejor perfil de seguridad. Pero la menor eficiencia de replicación va a llevar a una menor carga antigénica total, pudiendo
impactar en la mantención de la protección lograda.
No es lo mismo inmunidad a largo plazo que protección a largo
plazo. Una infección por agente natural o “salvaje”, estimula
una respuesta inmunológica con un peak cercano a la infección, que va disminuyendo a lo largo del tiempo hasta alcanzar
un plateau (fase de mantención). Una vacuna viva atenuada
logra curvas de protección similares a las de la infección
natural, pero en niveles menores. Puede ocurrir que en algún
momento, estos niveles caigan bajo el nivel considerado como
protector (a pesar que exista un nivel de respuesta medible).
El booster permite llevar nuevamente los niveles de respuesta
inmunológica a rangos de protección.
En general, el análisis de la eficacia de una vacuna y la duración
de su inmunidad protectora han contribuído a la comprensión
de los mecanismos subyacentes de su acción a corto, mediano
y largo plazo. En ausencia de ayuda de los linfocitos T helper,
las vacunas en base a polisacáridos logran sólo inmunidad de
corto plazo y no proveen respuesta de memoria. Las vacunas
con antígenos proteicos T dependientes logran producir
respuesta inmune de largo plazo, pero la mayoría de las veces
se rquiere de boosters para mantener niveles protectores en el
tiempo. Los antígenos particulados han demostrado ser más
inmunogénicos que los antígenos solubles. Los adyuvantes
contribuyen a la inmunogenicidad de las vacunas por mecanismos diversos.
Generalmente, la mayoría de las veces se requieren boosters,
para mantener los niveles de respuesta inmune dentro de los
rangos de protección.
INMUNOSENESCENCIA Y VACUNAS
Dado que las infecciones son una causa importante de morbimortalidad en la 3a edad, las vacunas parecen ser la herramienta
óptima para promover un envejecimiento saludable7. Actualmente se recomiendan cuatro vacunas para mayores de 60
años: vacuna anti-influenza, neumococo, tétano/coqueluche,
y una para prevenir la reactivación del herpes zoster.
Las cuatro están enfocadas en contra de antígenos para
los cuales ya existe memoria inmune. Tres de ellas inducen
respuestas de memoria, al menos en parte, mientras que la
vacuna neumocócica actual es una vacuna polisacárida que
induce principalmente una respuesta de linfocitos B (LB) independiente de los linfocitos T (LT). De estas cuatro vacunas, solo
la vacuna contra tétano/coqueluche acelular proporciona una
respuesta de anticuerpos protectores satisfactoria, pero, reducida en comparación con los adultos jóvenes8. Por el contrario,
las vacunas contra la gripe o la enfermedad neumocócica no
logran inducir inmunidad protectora en una gran proporción
de esta población, pero al menos parecen ser capaces de
mitigar la enfermedad en algún grado9,10. De manera similar,
la vacunación con la vacuna viva del virus de la varicela zoster
solamente previene parcialmente la reactivación del herpes
zoster o atenúa la gravedad de la neuralgia posherpética11,12.
Una mejor comprensión de los cambios que ocurre durante
el proceso de envejecimiento inmune es indispensable para
enfrentar de manera óptima los defectos relacionados con la
edad y restaurar las respuestas de las vacunas a un nivel en que
la vacunación se convierta en una herramienta efectiva para
promover el envejecimiento saludable.
El sistema inmune (SI) sufre profundas transformaciones con el
paso de los años y, por lo tanto, los patrones de respuestas a los
desafíos inmunológicos dependen en gran medida de la edad.
Dado lo anterior, se ha observado que en los adultos mayores, los
beneficios de la vacunación para prevenir enfermedades infecciosas son limitados, principalmente debido a la incapacidad del
sistema inmune adaptativo para generar inmunidad protectora.
La declinación de la función del SI relacionada con la edad,
denominada inmunosenescencia, sería secundario al deterioro
progresivo tanto de la respuesta inmune innata y adaptativa13.
En este proceso están involucrados la médula ósea, el timo y
su involución, los LT con deficiencias en su formación, maduración, homeostasis, migración y función, y acortamiento de sus
telómeros. Por su parte, la interacción de la inmunidad innata
con la respuesta adquirida se deteriora, la reparación del ADN
disminuye, además se alteran los mecanismos antioxidantes,
junto con la existencia de un estrés antigénico persistente. En
paralelo, también se altera la presentación y procesamiento de
los antígenos, la función de las citoquinas y de los LB14,15.
Cambios en la inmunidad innata
Se observan alteraciones en las células presentadoras de antígenos (CPAs), específicamente se produce una sobreestimulación por activación no específica, disminuyendo además la
capacidad de reconocimiento antigénico, así como la afinidad
por los antígenos. Sin embargo, los cambios producidos en la
inmunidad innata serían menores y poco relevantes16.
261
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2020; 31(3-4) 256-269]
Las células NK, si bien tienen alteraciones en su función, con
disminución de la lisis intracelular de células tumorales y
partículas virales, de la capacidad de unión al antígeno y su
respuesta a citoquinas, son capaces de compensar estos déficits con un aumento numérico, manteniendo su función15.
No se encontraron cambios importantes en los polimorfonucleares, salvo una disminución de su llegada a las abrasiones
de la piel y un aumento de la sensibilidad a las citoquinas
pro-apoptóticas. Estos procesos son aún más evidentes en
pacientes con diabetes, bronquitis crónica, dislipemias o con
enfermedad vascular16.
Los macrófagos sufren una baja en la producción de
Interferón-Ȗ, menor citotoxicidad tumoral y menor síntesis de
óxido nítrico luego de su activación17.
Las citoquinas pro-inflamatorias en reglas generales aumentan
en forma no específica en los pacientes ancianos, si bien
algunas como la IL-1, están disminuidas17 (Tabla 2).
Cambios en la inmunidad adquirida
Como se mencionó, los principales protagonistas de la inmunidad adquirida son los LT y LB.
A medida que se envejece, se produce la involución del timo. Se
estima que, a los 45 años, el timo ha involucionado en casi un
90% de su volumen original. La producción de LT naive disminuye a medida que aumenta la edad y la producción tímica es
mínima a partir de los 55 años18.
Linfoctios T: Tanto la involución tímica, como los cambios en la
médula ósea resultan en cambios fenotípicos en los LT circulantes, con una disminución en el número de LT naive y una
acumulación relativa de LT de memoria, no todos los cuales son
normo funcionantes.
Un repertorio diverso de células T naive es esencial para una
respuesta vigorosa a infecciones y vacunas. Sin embargo, el
envejecimiento interfiere de distintas maneras en los repertorios de LT19:
- Disminución del número, reserva y diversidad de LT naive,
responsables de la respuesta a nuevos antígenos. Por lo
tanto, son principalmente los LT de memoria quienes se
encargan de la respuesta inmune en el adulto mayor.
- Reconocimiento de antígenos con reactividad cruzada
por parte de los LT memoria.
- Aumento relativo de la proliferación de los LT memoria. Al
disminuir el aporte de LT naive, la proliferación es mayor
en los LT memoria, lo que ofrece menos LT capaces de
responder a nuevos antígenos.
Linfocitos B: Los LB naive disminuyen en número y los LB efectores se acumulan, lo que determina una reducción en la diversidad de respuesta a los antígenos. Se observa también una
disminución de la producción de LB a nivel medular, por consiguiente, la población B está formada por más células experimentadas (en cuanto a su reconocimiento de antígenos) que
por células naive. Por otro lado, hay una alteración en la maduración de la afinidad de los antígenos, proceso que ocurre en el
centro germinal del tejido linfoide secundario.
En los ancianos, además está afectada la calidad de los anticuerpos. Esta alteración de la calidad asociada al envejecimiento, con aumento de anticuerpos no específicos y baja de
los específicos de alta afinidad, se asocian directamente a una
alteración de la respuesta inmunológica a la vacunación20,21.
Otros cambios en la inmunidad adquirida
La médula ósea envejecida no apoya la supervivencia de
las células plasmáticas de larga vida media, esenciales en la
respuesta a la vacunación22.
Todas estas modificaciones asociadas al envejecimiento,
aumentan la susceptibilidad a las infecciones bacterianas,
afectan la respuesta a la vacunación y probablemente se
asocian fuertemente a la fragilidad inmunológica de los
ancianos (Tabla 3).
Tabla 2. Cambios en la respuesta inmune innata durante la inmunosenescencia
COMPONENTE
CAMBIOS DURANTE EL ENVEJECIMIENTO
Células presentadoras de antígenos
Alteración en el reconocimiento como en la presentación de los antígenos
Natural Killers
Aumento del número para compensar pérdida de función; disminución de la afinidad y
unión a los antígenos
Polimorfos nucleares
Se observa menor penetración en los tejidos, asociado a un aumento de la sensibilidad a
citoquinas apoptóticas y un aumento de los radicales libres intracelulares pero con menor
actividad lítica
Macrófagos
Disminución de lisis tumoral asociada a una menor respuesta a INF-Ȗ o LPS, con una
reducción cercana al 50% en la producción de óxido nítrico
Citoquinas
Menor producción de IL-1, INF- Ȗ, con aumento de PGE2 e IL-10
INF-Ȗ: interferón gamma; LPS: lipopolisacárido; IL: interleuquina; PGE2: prostaglandina E2.
262
[Respuesta inmune y alergia a vacunas- Macarena Lagos y cols.]
Tabla 3. Cambios en la respuesta inmune adquirida durante la inmunosenescencia
COMPONENTE
CAMBIOS DURANTE EL ENVEJECIMIENTO
Linfocitos T
Disminución de las células tímicas.
Reconocimiento de antígenos con reactividad cruzada por parte de los LT memoria,
asociado a la disminución de la diversidad de los LT naive y aumento de la proliferación
de los LT de memoria.
Disminución de la diversidad de los LT naive.
Mayor % de LT hipofuncionantes con la edad
Involución tímica y stem cells en
médula ósea
Menor producción de stem cells y cambios fenotípico de los LT circulantes. Disminución
del Nº LT naive y aumento relativo de los de memoria.
Citoquinas. Respuesta Th1
Disminución de IL-2, IFN- γ variable.
Disminución de la expresión de citoquinas proinflamatorias con menor activación y
fosforilación.
Citoquinas. Respuesta Th2
Aumento PGE2 e IL-10, variable IL-4. Aumento de la función pro-apoptótica.
Linfocitos B
Cambios similares a LT con menor activación y proliferación. Menos células productoras
de anticuerpos y menor producción de anticuerpos. Por cada LB, los que además son
menos eficaces. Menor efecto booster.
Alteración de precursores B
Menos cél. Plasmáticas de larga vida media en médula ósea.
Menos LB naive y, proporcionalmente, más LB antigénicamente experimentados.
Aumento de auto-anticuerpos.
INF-Ȗ: interferón gamma; IL: interleuquina; PGE2: prostaglandina E2; LT: linfocito T; LB: linfocito B.
Dado el profundo cambio demográfico a nivel mundial, es
perentorio mejorar las respuestas a las vacunas en los pacientes
mayores. Durante la última década, el progreso en la optimización del éxito de la vacuna ha sido modesto, sin embargo,
lograr desentrañar cómo envejece el SI en los humanos e identificar las vías moleculares que pueden ser dirigidas a mejorar
específicamente la respuesta a la vacuna en los ancianos,
resulta auspicioso.
Las características cardinales de la inmunosenescencia se
pueden resumir en13:
- Incapacidad para responder a nuevos antígenos.
- Respuestas de memoria no sostenidas
- Mayor propensión a respuestas autoinmunes.
- Inflamación persistente de bajo grado, ciertamente contribuyen a respuestas defectuosas de la vacuna.
Las respuestas a las vacunas en el adulto mayor dependen
inevitablemente de los recursos disponibles en términos de LT
y B, sin embargo, el mantenimiento del repertorio en el adulto
parece mantenerse relativamente robusto y no depende en
gran medida de la generación de novo de LB y T. La restauración de la generación de células precursoras B y T en la
médula ósea o la función tímica rejuvenecedora son objetivos
desafiantes y ciertamente no son fácilmente aplicables, pero
pueden no ser una necesidad primaria para un envejecimiento
inmune saludable. Los cambios intrínsecos en las células que
deterioran la activación y diferenciación de las células T y B son
bastante sutiles y pueden superarse mediante intervenciones
limitadas temporalmente en el momento de la vacunación.
Los circuitos de retroalimentación negativa en la señalización
y el metabolismo celular emergen como vías importantes para
comprender y potencialmente modular el comportamiento
del envejecimiento de las células T.
ALERGIA A VACUNAS
Generalidades
Cualquier vacuna, como cualquier antígeno que toma contacto
con nuestro sistema inmune, puede teóricamente causar una
eventual reacción alérgica. Si bien las reacciones adversas
asociadas a vacunas no son raras, las reacciones alérgicas sí
son muy infrecuentes. La mayoría de las reacciones adversas
son leves y no mediadas inmunológicamente, e incluso no
reproducibles con una nueva vacunación. Existen varios tipos
de reacciones a vacunas, y debemos distinguir las alérgicas de
otro tipo de manifestaciones, como respuestas vaso-vagales,
reacciones ansiosas, reacciones locales en el sitio de punción
inmediatas o retardadas.
Las reacciones de hipersensibilidad, (alérgicas), se han estimado entre 1 en 50.000 y 1 en 1.000.000 de dosis. Entre
ellas las anafilaxias, las más graves, se han cifrado entre 1 en
100.000 y 1 en 1.000.000 de dosis para las vacunas administradas más frecuentemente23. Aunque su frecuencia sea muy
baja, estas reacciones son súbitas, impredecibles y no prevenibles, además de eventualmente con riesgo vital, por lo que es
de crucial importancia que todos los lugares que aplican inmunizaciones estén debidamente preparados para enfrentarlas,
en todo momento. Esto implica contar con el equipamiento y
medicamentos necesarios para tratarlas, además de personal
entrenado para su manejo.
263
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2020; 31(3-4) 256-269]
Reacciones adversas y reacciones alérgicas a vacunas
La mayoría de las reacciones adversas a vacunas, corresponden a
reacciones no mediadas por un mecanismo de hipersensibilidad,
es decir no alérgicas. Las más comunes son reacciones locales,
que incluyen dolor, eritema, tumefacción en el sitio de inyección, atribuidas a la inflamación por la inyección misma, y por
la introducción de elementos externos. También pueden existir
reacciones adversas no alérgicas sistémicas, como fiebre, decaimiento, irritabilidad, cefalea, diarrea, rash inespecíficos, mialgias
y síncope se encuentran entre los más comunes, (Tabla 4)24.
síntomas gastrointestinales, urticaria, angioedema, hasta
anafilaxia, que puede incluir dificultad respiratoria alta por
cierre laríngeo, dificultad respiratoria baja con bronco-constricción, taquicardia e hipotensión. Las anafilaxias en general
comprometen a más de un sistema y presentan en un 80-90%
asociación a síntomas cutáneos. La importancia de distinguir
reacciones IgE mediadas es que se pueden manifestar como
reacciones severas con compromiso vital, por lo que el paciente
requerirá de una evaluación más detallada (Tabla 5)25.
Las reacciones alérgicas podemos clasificarlas en inmediatas
(Hipersensibilidad tipo I, IgE mediada), y retardadas (Hipersensibilidad tipo IV), basándonos en el tiempo transcurrido entre
la vacunación y la reacción.
Las reacciones alérgicas retardadas ocurren varias horas o días
posterior a la exposición. Las manifestaciones más habituales
son rash maculopapulares, dermatitis de contacto o desarrollo
de nódulos subcutáneos pruriginosos. Generalmente son fenómenos autolimitados, que no contraindican una dosis posterior.
Generalmente denominamos una reacción alérgica inmediata aquella producida hasta 2 horas posteriores al contacto
con el alérgeno, (aunque se han descrito infrecuentemente
latencias mayores, de hasta 4 horas). En las vacunas generalmente las reacciones de tipo inmediato se dan en minutos,
antes de la primera hora23. Éstas se caracterizan por síntomas
que pueden comprender eritema, prurito, rino-conjuntivitis,
Las reacciones locales raramente pueden estar producidas
también por una reacción de Arthus, por un mecanismo
de hipersensibilidad tipo III, (mediada por la formación de
complejos inmunes) que induce una vasculitis local transitoria.
Se presenta 4-12 horas post vacunación y se caracteriza por
dolor local, induración, edema y eritema, ocasionalmente con
hemorragia y necrosis25.
Tabla 4. Diferenciación entre anafilaxia y reacción vaso-vagal24
SÍNTOMAS
Tiempo de inicio desde la inmunización
Respiratorio
Cardiovascular
Piel
Gastrointestinal
Neurológico
ANAFILAXIA
REACCIÓN VASO-VAGAL
Pocos minutos, habitualmente 30 min
Durante la inyección o segundos después
Sibilancias, estridor
Normal o hiperventilación
Taquicardia, hipotensión
Bradicardia, hipotensión
Eritema, urticaria, angioedema
Palidez, sudoración, frialdad distal
Dolor abdominal cólico
Náuseas, vómitos
Alteración o pérdida de conciencia, poca
respuesta al poner en prono
Pérdida de conciencia autolimitada,
buena respuesta al poner en prono
Tabla 5. Incidencia de reacciones anafilácticas gatilladas por vacunas25
VACUNA
264
TASA / MILLÓN DE DOSIS
TOTAL DE DOSIS ADMINISTRADAS
(MILLONES)
Hepatitis B
0
1.29
DTaP
2.07
1.45
Tdap
2.89
3.12
HIB
0
1.14
IPV
1.65
1.22
Influenza trivalente
1.59
8.83
Trivírica
5.14
0.58
HPV4
1.29
0,77
Varicela
6.93
0.86
Todas las vacunas
1.31
25.17
[Respuesta inmune y alergia a vacunas- Macarena Lagos y cols.]
Para disminuir reacciones locales la técnica de vacunación es
muy importante, ya que inyecciones más profundas se asocian
a una menor incidencia de ellas, especialmente en menores de
3 años. Así mismo, la aplicación en los brazos se asocia a mayor
reacción que en los muslos.
Componentes de vacunas que pueden provocar reacciones
alérgicas
Las reacciones alérgicas a las vacunas están dirigidas en su gran
mayoría a compuestos adicionados en el proceso de manufactura. El conocimiento de los ingredientes de la vacuna es
importante al momento de valorar una reacción alérgica.
Además de los antígenos microbianos, las vacunas pueden
incluir estabilizadores, antibióticos, adyuvantes, preservantes y
contaminantes residuales del proceso de producción. Muchos
de estos componentes están presentes en cantidades muy
pequeñas, generalmente insuficientes para gatillar reacciones
alérgicas en la mayoría de los individuos con una posible hipersensibilidad al componente. Sin embargo, en aquellos inusualmente sensibles, se podría llegar a gatillar una reacción26. A
continuación, se describen los principales componentes que
han sido asociados a respuestas alérgicas.
Huevo: La alergia al huevo es una de las alergias alimentarias
más frecuentes en la infancia, y la sensibilización ocurre principalmente antes de los 5 años. Algunas vacunas contienen
cantidades muy pequeñas, residuales, de ovoalbúmina, dado
que su cultivo se produce en fibroblastos de embriones de
pollo (trivírica) o en huevos embrionados de pollo (influenza,
fiebre amarilla). Si bien las concentraciones de ovoalbúmina
generalmente no son reportadas, y varían entre marcas y
lotes de vacuna27, en ambos casos son extremadamente bajas
(nanogramos - picogramos), por lo que varios estudios han
ido comprobando la seguridad del uso de estas vacunas en
pacientes alérgicos al huevo, como veremos a continuación en
cada vacuna.
Leche: La alergia a las proteínas de la leche de vaca es la alergia
alimentaria más común de la infancia. Se han publicado algunas
series de casos de pacientes con alergia severa a la leche que
han presentado reacciones a vacunas DTaP y Tdap28. En algunas
marcas de estas vacunas se usan proteínas de la leche como
estabilizadores de los medios de cultivo, habiéndose descrito
nanogramos de caseína. También hay reportes de casos con
vacuna trivírica30 y polio oral que contiene alfalactoalbúmina29.
En el caso de la vacuna trivírica, se han reportado en Chile y
Brasil. Este hallazgo varía entre marcas y lotes de una misma
vacuna. Dado que la anafilaxia es muy rara, y la abismante
mayoría de los niños alérgicos a la leche reciben estas vacunas
sin eventos adversos, se recomienda continuar con las precauciones estándar en su administración. En caso de pacientes
muy alérgicos a la leche que reaccionen a estas vacunas, se
debe considerar como etiología posible y referir a especialista
inmunólogo, además ser reportado y derivado a evaluación por
especialista en inmunología y alergias23.
Gelatina: Esta proteína animal se usa ampliamente en
alimentos y medicamentos, pudiendo ser de origen bovino o
porcino. En las vacunas se usa como agente estabilizador, principalmente de vacunas de virus vivos. El primer caso confirmado de reacción por alergia a la gelatina fue un reporte de
anafilaxia a vacuna trivírica, en un paciente que tenía síntomas
alérgicos frente al consumo alimentario de gelatina, y en el cual
se demostró presencia de IgE específica a esta proteína con
reactividad cruzada entre la proteína de origen farmacéutico y
la alimentaria31. Subsecuentes estudios demostraron también
gelatina como etiología de reacciones anafilácticas en vacunas
trivírica, varicela y encefalitis japonesa23, 26. Muchos pacientes
que han presentado anafilaxia a una vacuna que contiene gelatina toleran su ingesta, por lo que este antecedente no descarta
la alergia a la gelatina al momento de evaluar un paciente con
una reacción. Presumiblemente esto se debe a que la ingesta
permite la digestión de la proteína en péptidos más pequeños,
menos alergénicos. En un paciente con antecedente de alergia
a una vacuna con gelatina, que requiere nuevas dosis, debe
estudiarse con test cutáneos a gelatina y la vacuna. La solución
para prick test se puede preparar disolviendo 1 cucharada de
té de gelatina en 5 ml de solución salina, siendo importante
testear proteína de origen bovino y porcino23. Si estos son positivos, realizar una vacunación graduada, en dosis crecientes,
como se verá más adelante.
Adyuvantes: Los adyuvantes son elementos incorporados en
las vacunas para potenciar la respuesta inmune del receptor,
específicamente la respuesta específica de linfocitos T CD4.
Los más comunes han sido hidróxido y fosfato de aluminio. No
se han documentado reacciones anafilácticas ni otras alergias
inmediatas contra estos componentes, pero sí se ha reportado como causa de reacciones locales, tipo hipersensibilidad
retardada, como dermatitis de contacto, rash maculopapular
o de tipo nodular granulomatosa26. En general, los pacientes
con antecedente previo de alergia al aluminio pueden recibir
vacunas que lo contengan sin inducir reacciones severas,
aunque sí se puede gatillar una reacción cutánea retardada.
Actualmente este adyuvante se ha ido retirando de la formulación de las vacunas.
Preservantes: Las vacunas en viales multidosis contienen
preservantes para evitar el crecimiento bacteriano. Dentro
de ellos están el tiomersal o timerosal, el 2-fenoxietanol y
fenol. El timerosal ha sido asociado a reacciones alérgicas de
contacto, pero no sistémicas inmediatas. Una reacción local
por timerosal no contraindica una nueva dosis de la vacuna26.
265
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2020; 31(3-4) 256-269]
El 2-fenoxietanol y fenol se usan ampliamente en cosméticos,
colirios y antisépticos. El primero ha sido reportado como etiología de algunos casos de dermatitis de contacto, y para el
segundo no hay reportes de hipersensibilidad.
Antimicrobianos: Algunos antibióticos se usan durante el
proceso de producción de las vacunas, para prevenir la contaminación con microrganismos. Entre ellos están la neomicina,
gentamicina, tetraciclina, estreptomicina y polimixina B. Dado
que son removidos durante el proceso de purificación, lo que
puede estar presente en una vacuna son trazas. Si bien estos
antobióticos son capaces de producir reacciones alérgicas en su
uso como tratamientos, no se ha documentado adecuadamente
que estas trazas puedan ser etiología de una reacción de hipersensibilidad a vacunas. Dicho esto, dado que no hay estudios
al respecto, sigue siendo una posibilidad teórica y una historia
de anafilaxia a la neomicina contraindica la inmunización con
vacunas que la contengan en sus ingredientes declarados32.
Látex: El látex natural puede estar presente en los tapones
de los viales o jeringas pre llenadas, con el riesgo teórico de
producir una reacción en pacientes alérgicos severos al látex.
Hay comunicaciones de casos de anafilaxias atribuidas al látex,
pero ninguna con los estudios causales que comprobaran éste
como etiología. Una revisión de reportes de eventos adversos
a vacunas, determinó que el riego de una reacción alérgica
causada por el látex del envasado de las vacunas sería extremadamente raro33. Por lo tanto, no se recomiendan mayores
medidas preventivas aparte de usar guantes sin látex. En
muchas vacunas el látex natural ha sido remplazado por látex
sintético, no alergénico, por lo que a los pacientes con antecedentes de alergias severas al látex (anafilaxias), se podría recomendar, si es posible, evitar vacunas que lo contengan26.
Otros: En las vacunas se pueden encontrar cantidades residuales de los medios usados para cultivar microrganismos.
La purificación posterior remueve la mayoría de los restos
celulares, pero pueden quedar trazas. Uno de estos medios
son células de levaduras (Saccharomyces cerevisiae), donde se
expresan las proteínas recombinantes. Las vacunas HPV cuadrivalente y nonavalente, hepatitis B y una meningocócica conjugada usan este medio, y podrían contener proteínas residuales
de esta levadura. Se han reportado algunos casos de posibles
anafilaxias luego de vacunación en pacientes con historia de
alergia severa a levaduras, aunque sin estudio de confirmación
etiológica26. La recomendación en pacientes con antecedente
de alergia severa a levadura, es testear IgE específica a S. cereviciae, y en aquellos con sensibilización, derivar a evaluación a
especialista inmunólogo para realizar test cutáneos previos a
las vacunas. Si estos son positivos, en caso de no existir vacuna
alternativa, el especialista puede evaluar realizar una vacunación graduada, en dosis crecientes23.
266
Algunas vacunas específicas y alergia
Difteria- Tétano-Pertusis acelular (DTaP): La hipersensibilidad a
DTaP es muy rara. La mayoría de los reportes consignan reacciones en el sitio de inyección, y entre ellas está hipersensibilidad retardada a aluminio que contiene como adyuvante.
Las reacciones de hipersensibilidad se estiman en 2 por millón
de dosis25. Hasta 1997 DTaP contenía gelatina. En Japón se
reportó entre 1994 y 2000 una incidencia de anafilaxia de
0,95 por millón, pero no se pudo establecer causalidad con
ningún componente en particular34. Como ya se mencionó,
algunas marcas de DTaP puede contener trazas de una proteína
de la leche de vaca, caseína, dado que se preparan en un medio
que la contiene. Ha sido implicada como causa de anafilaxia en
niños con alergia severa a la leche y niveles muy altos de IgE
específica, pero dado que es tolerada por la gran mayoría de los
niños alérgicos, incluso severos, a partir de estos reportes no se
han recomendado cambios en las precauciones estándar en su
aplicación, sí vigilancia.
Sarampión-Paperas-Rubéola (Trivírica): La mayoría de los casos de
hipersensibilidad a vacuna trivírica reportados han sido asociados
a la gelatina, pero la tasa más alta reportada es previa a 1998,
dado que hasta ese momento contenía una concentración mayor
de gelatina que la actual. Desde la disminución de la concentración y el uso de una forma de gelatina hipo alergénica, los reportes
de anafilaxia han disminuido dramáticamente34, 35. Por otra parte,
históricamente en esta vacuna ha habido una preocupación
respecto del riesgo en pacientes alérgicos al huevo, dado que se
cultiva en fibroblastos de embriones de pollo. Se han determinado
cantidades ínfimas que llegan a picogramos de proteína de huevo,
insuficiente para causar una reacción alérgica. Además, múltiples
estudios clínicos en pacientes con alergia al huevo, incluso con
antecedente de anafilaxia, han demostrado una tasa de reacciones similar al grupo control, por lo que actualmente no es una
contraindicación, ni tampoco se recomienda ninguna precaución
especial al momento de vacunar a estos pacientes, más que las
precauciones estándar23, 36, 37.
Influenza: La vacuna influenza es preparada en huevos embrionados, conteniendo escasa cantidad residual de ovoalbúmina,
por lo que la alergia al huevo ha sido una preocupación de larga
data. Los estudios a la fecha indican que las reacciones alérgicas severas con las vacunas anti influenza actuales son raras,
con una incidencia de anafilaxia de 1,5 en 1 millón de dosis25. El
contenido de ovoalbúmina es menor de 0,12 microgramos/ml,
variando entre distintas marcas y lotes. Se han llevado a cabo más
de 25 estudios específicamente diseñados para evaluar la seguridad de la vacuna influenza en alérgicos al huevo, reclutando
más de 4.300 pacientes, incluyendo más de 650 con antecedente de anafilaxia. Se demostró que la incidencia de anafilaxia
en pacientes con alergia al huevo no es mayor a aquéllos sin
alergia, ni a la de otras vacunas que no lo contienen38,39. Actual-
[Respuesta inmune y alergia a vacunas- Macarena Lagos y cols.]
mente la recomendación es que todos los pacientes alérgicos
al huevo pueden recibir la vacuna sin contraindicación. Si bien
algunas sociedades científicas recomiendan en pacientes con
antecedente de alergia severa al huevo (anafilaxia) un período
de observación posterior de 30-60 minutos, otras han declarado que la vacuna puede ser administrada con las precauciones
estándar en todos los niños alérgicos al huevo, independiente
de su severidad38, 23, 24. También se debe considerar que algunas
marcas de esta vacuna contienen gelatina.
Varicela: Algunas marcas de vacuna varicela y de vacuna zoster
contienen gelatina, y ésta ha sido asociada los escasos reportes
de anafilaxia a esta vacuna23.
Polio: La anafilaxia es extremadamente rara, reportándose una
tasa, indicándose una tasa 0,65-3 casos por millón de dosis.
Existe un riesgo teórico de reacciones de hipersensibilidad a
trazas de neomicina, estreptomicina y polimixina B tanto en
la forma inyectable como la oral. Como se mencionó previamente, en polio oral también se han descrito la presencia de
proteínas de leche (alfalactoalbúmina)24.
Pneumococo y meningococo: No hay contraindicaciones de
estas vacunas en pacientes alérgicos, excepto a aquellos que
tengan una hipersensibilidad conocida a sus componentes o a
una dosis previa24.
Hepatitis B: Los reportes de anafilaxia son muy raros y han
estado asociados a hipersensibilidad a levadura o a látex24.
Fiebre amarilla: La vacuna de la fiebre amarilla, producida en
huevos embrionados de pollo, tiene un contenido de ovoalbúmina que se ha estimado en menos de 16 microgramos /
dosis. Algunas marcas contienen cantidades similares a la
vacuna influenza. Dado lo anterior, se podría suponer segura, sin
embargo, no existen estudios grandes de seguridad en pacientes
alérgicos al huevo. La recomendación en pacientes alérgicos al
huevo que la necesiten, es realizar test cutáneos con la vacuna,
y una administración graduada en dosis crecientes24. Una marca
de vacuna fiebre amarilla contiene gelatina.
Enfrentamiento diagnóstico en reacciones alérgicas a
vacunas
Para establecer el diagnóstico de alergia a una vacuna, lo
primero es una historia clínica detallada, que sea sugerente
de una posible reacción alérgica. No es infrecuente que los
pacientes frente a reacciones inespecíficas queden falsamente catalogados de alérgicos, en los cuales la administración de una siguiente dosis es bien tolerada. El antecedente
de enfermedades alérgicas o una historia familiar de alergia no
son contraindicación alguna para ser inmunizados, así como
también una historia de sensibilización a algún componente,
pero sin síntomas clínicos asociados (Figura 3).
Figura 3. Flujograma estudio alergia a vacunas23
HISTORIA DE REACCIÓN
ALÉRGICA POST VACUNA
Inmediata
No inmediata
-Prick test / IgE específas
- Deben ser testeados vacunas y/o sus componentes
- Si prick test con vacuna es negativo continuar con
Intradermorreacción
Positivo
Negativo
Si se requiere dosis adicional,
puede ser administrada en
varias dosis con incremento
gradual o administrar
vacuna alternativa sin el
componente sospechoso
Si se requiere dosis
adicional, puede
administrarse en dosis
normal o dividida en caso de
anafilaxia
- En la mayoría de los casos no es
necesario mayor estudio
- En caso de dermatitis de contacto
o nódulos subcutáneos hacer test de
parche
En casi todos los casos la vacuna
se puede administrar según las
recomendaciones generales
Debe ser llevado a cabo por especialista en inmunología y alergias. Ref 23.
267
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2020; 31(3-4) 256-269]
Por otro lado, los pacientes que tengan una historia compatible
con una reacción alérgica severa posterior a una inmunización,
son considerados de alto riesgo, y no deben ser re inmunizados
con la misma vacuna hasta que se haga el estudio alergológico
correspondiente. Si se sospecha en un paciente una reacción
alérgica a una vacuna, la confirmación y eventual identificación
del alérgeno causal es importante para indicaciones posteriores de inmunización.
Luego de una reacción de tipo inmediata, se debe estudiar la
sensibilización para componentes de la vacuna con IgE específicas (huevo, proteínas de la leche, gelatina, látex, levaduras)
y realizar test cutáneos. Sin embargo, es importante tener en
cuenta que no existen publicados datos de especificidad y
sensibilidad de los test cutáneos en diferentes concentraciones, por lo que no hay valores predictivos de anafilaxia23.
La aproximación general en la literatura es iniciar con prick
test con la vacuna sin diluir. Si éste es negativo, continuar con
intradermorreacción (IDR), primero en dilución 1:100, y si esta
es negativa, pasar a dilución 1:10. No se recomiendan IDR sin
diluir, por la alta tasa de reacciones irritativas. En vacunas como
influenza, trivírica y varicela se han descrito reacciones irritativas
en concentración 1/1024.
En los pacientes con antecedente de anafilaxia, en que se
demuestra sensibilización a una vacuna o uno de sus componentes, deben evitar ser re vacunados, y si es posible, elegir una
vacuna que no contenga el alérgeno identificado. Cuando existe
un escenario de necesidad absoluta de recibir inmunización y no
es posible una vacuna alternativa hay dos aproximaciones posibles24:
- Con antecedente de anafilaxia con test cutáneos negativos,
vacunar con dosis divididas: primero 10% de la dosis, luego
de 30 minutos de observación, si no hay reacción, proceder a
aplicar el 90% restante.
- Con antecedente de anafilaxia y test cutáneos positivos,
hacer una desensibilización rápida, administrando dosis
gradualmente con un incremento progresivo: cada 15-30
minutos según tolerancia (0,05 ml de una dilución 1:10, luego
0,05 ml, luego 0,1 ml, 0,15ml, 0,2ml, de una vacuna completa
de 0,5ml). Es importante conocer que este protocolo solo lleva
a la desensibilización transitoria, y el paciente debe seguir
siendo considerado alérgico a la vacuna.
En caso de que el paciente haya presentado una reacción de
tipo retardada, esto no es considerado necesariamente contraindicación para una siguiente vacunación, dado que el riesgo de
no estar inmunizado supera el de una eventual reacción local. Se
puede investigar sensibilización de tipo retardada con test epicutáneos (test de parche) a aluminio, antibióticos u otros componentes. Si bien no es esencial para las decisiones terapéuticas,
podría ayudar a afinar el diagnóstico y elegir vacunas alternativas
si hay disponibles. En estudios en niños con reacciones nodulares
posterior a vacunas, se demostró con test de parche significativa
mayor sensibilización al aluminio versus sus hermanos asintomáticos (77% v/s 8%). El aluminio se testea en el parche al 2% y 10%,
y su lectura debe hacerse al 3º o 4º día y luego a la semana24.
No se recomiendan hacer estudios pre inmunización, dado que
no son predictivos ni excluyen eventuales reacciones futuras.
Por último, es necesario subrayar que todos éstos procedimientos y protocolos deben ser llevados a cabo por especialistas en inmunología y alergias.
CONCLUSIONES
La interacción de los antígenos de una vacuna con el sistema
inmune es compleja y avances en la tecnología de las vacunas
han permitido mejorar la inmunogenicidad de ellas. Dado el
progresivo envejecimiento y mayor expectativa de vida de la
población, se hace más necesario el desarrollo de estrategias
que permitan optimizar la respuesta a las inmunizaciones de
los adultos mayores. Las reacciones alérgicas a las vacunas son
eventos raros, pero potencialmente severos y fatales. La identificación del posible alérgeno causal y estudio con la vacuna
implicada es muy importante para poder dar recomendaciones
futuras al paciente.
Declaración de conflicto de interés
Los autores no tenemos conflictos de interés relacionados con esta publicación que declarar.
268
[Respuesta inmune y alergia a vacunas- Macarena Lagos y cols.]
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