У С П Е Х И
Т. LIII
Х И М И И
Вып. 6
1984
УДК 542.91+547.235 + 547.284
УСПЕХИ В ХИМИИ β-АМИНОКЕТОНОВ
Геворгян
Г. Α., Агабабян
А. Г., Мнджоян О. Л.
Рассмотрены и систематизированы данные по реакции аминометюшрования (реакции Манниха) за период 1970—1980 гг. Обсужден синтез
β-аминокетонов из различных кетопов (диалкпл-, арплалкил-, алкилгетероциклических, циклических и дикетонов).
Библиография — 229 ссылок.
ОГЛАВЛЕНИЕ
Ί. Введение
II. Аминометилирование кетонов
ТН. Реакция Манниха с альдегидами
971
971
1007
I. ВВЕДЕНИЕ
Интерес к β-аминокетонам (основаниям Манниха) в последнее время
стимулируется следующими факторами: а) β-аминокетоны — промежуточные соединения для получения α,β-ненасыщенных кетонов, β-аминоспиртов, гетероциклических соединений; б) β-аминокетоны — потенциальные биологически активные соединения.
Основным путем синтеза β-аминокетонов является реакция аминометилирования кетонов.
Обширная литература по реакции аминометилирования, названной
реакцией Манниха, в течение всего времени находила систематическое
отражение в обзорных статьях [1—13], монографиях [14, 15]. Успехам
в исследовании реакции Манниха за период 1960—1970 гг. посвящен
обзор [16].
В обзорной статье [17] мы рассмотрели реакцию аминометилирования с использованием α-аминокислот в качестве аминного компонента.
Известно, что β-аминокислоты обладают широким спектром биологического воздействия. Многие из них нашли применение в медицинской
практике. Так, гидрохлориды 4-(и-пропокси-)- и 4-(н-бутокси)-р-пиперидинопропиофенонов (фаликаин и диклонин), а также гидрохлорид 4-(нпропокси) -β-гексаметилениминопропиофенона (гексакаин) применяются
в медицинской практике в качестве местных анестетиков [18—21], гидрохлорид 4-метил-а-метил-р-пиперидинопропиофенона
(мидокалм) —
как противосудорожное средство [22], гидрохлорид 6-[р-(3-фенилпирролидил-1)пропионил]Л,4-бензодиоксана (пирроксан) является а-адреноблокатором [23, 24].
Кроме того, у большого числа β-аминокетонов обнаружены антибактериальные [25—29], противовоспалительные [30, 31], противоопухолевые [26, 32—37], анальгезирующие [37, 38], психотропные [39] и
другие свойства [40—47].
Предлагаемый обзор посвящен имеющемуся литературному материалу по реакции аминометилирования различных кетонов за 1970—·
1980 гг. (для дикетонов также до 1970 г.).
Для наглядности, а также для краткости изложения мы сочли целесообразным привести биологическую активность β-аминокетонов в
отдельной графе таблиц.
II. АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ КЕТОНОВ
Одним из удобных способов получения β-аминокетонов является реакция Манниха, заключающаяся в конденсации кетона, содержащего по
крайней мере один атом водорода в а-положшии, с альдегидом (чаще
; 971
с формальдегидом) и амином
ι ι
— С — С — Η + — С—Η -|- ΗΝ(
-* —С—С—СН—N<
II I I
о
о
Изучению механизма этой реакции посвящено большое число сообщений
[1,6-8,10,38,48].
1. Диалкилкетоны
о
Аминометилированию несимметричных диалкилкетонов посвящены
работы [49—63]. Несмотря на то что реакция Манниха изучается давно, проблема избирательности для несимметричных кетонов до сих пор
полностью не решена. Некоторые данные [49] в настоящее время признаны ошибочными.
В а- и а'-положениях молекулы диалкилкетонов типа (I) имеются
подвижные атомы водорода, что позволяет предположить различное
направление аминометилирования
I
I
н—с—с-с—н
I
При аминометилировании
трех аминокетонов (III) — (V)
II I
о
0)
метилэтилкетона (II) образуется
[51]
> Н 3 С-С-СН-СН 2 Ат
смесь
О СН 3
(III)
Н 3 С—С—СН 2 + СН 2 О + Н А т —
II I
О СНз
(II)
• Н 3 С-СН 2 —С—СН 2 СН 2 Ага
(IV)
<«
—. Н 3 С—С—С(СН 2 Ат) 2
II
I
О СН3
(V)
Am = N(C 2 H 5 ) 2 , NC 5 H 1 0
Показано, что с уменьшением рН среды выходы возрастают: при нагревании в течение 6 ч метилэтилкетона, параформальдегида и диэтиламина в этаноле при рН 8—9 общий выход смеси аминокетонов составляет
28,6, при рН 1—43%. Образование (IV) доказано встречным синтезом,
а также масс-спектрометрическими исследованиями [52].
В работе [53] также рассматривается взаимосвязь выходов конечных продуктов от рН среды.
Аминометилирование 4-метилпентанона-2 (VI) в этаноле в кислой
среде приводит к смеси 1-Ы-морфолино-5-метилгексанона (VII) и 1-Nморфолино-2-ызо-пропил-З-бутанона (VIII) (в соотношении 69:31) с
общим выходом 81%, а в основной среде — к смеси (VII) и (VIII) с
преобладанием последнего ((VII): (VIII) = 8 : 92); общий выход 43%
н+
* Н 3 С—СН—СН а —С—CH 2 CH 2 NC 4 H 8 C»
Ι
Н 3 С—СН—СН 2 ССН 3 + СН 2 О + HNC 4 H 8 O—
I
II
СНз
О
(VI)
ΠΠ
Ι
сн
3
о
(VII)
он-
Н 3 С—СН—CH—CH 2 NC 4 H 8
сн3 с=о
I
СН 3
(VIII)
В настоящее время появилась возможность направлять аминометилирование на тот или иной α-углеродный атом несимметричного кето972 -
на, используя в качестве реагентов соли иммония. Так, аминометилирование кетона (IX) [54—57] с использованием соли иммония
(CH 3 ),N = CH,X- (0,05 Μ, X = CF 3 CO 2 , С1О4) в среде трифторуксусной
кислоты при 72° С приводит к избирательной атаке на более замещенный α-углеродный атом с образованием (X) [56].
R1
—>- (H3C)2NCH2-C-C-CH3R3
! II
R2 О
(X)
CH-C-CH-CH 2 N(CH 3 ) 2
>сн-с-сн2
II I 3
О R
(IX)
3
О R
>
R1
R
(XI)
\ г>СН—С—С—CH a N(CH 8 ) 2
2 /
II ίί
О СН2
(XII)
R 1 ^ R 3 ==H, C H 3 ; R 2 = C H 3 , C 3 H 3 , н-С 4 Н„
R 1 + R 2 = (СН 2 )„, η = 3 - 5
При увеличении концентрации иммониевого иона до 2М продуктом
реакции является соединение (XI), образовавшееся, по мнению авторов, в результате изомеризации аминокетона (X) \ В среде ацетонитрила
при 72° С и 1М иммониевого иона продуктом реакции является соединение (XI), наряду с которым образуется и аминокетон (XII), содержащий винильную группу. Стерически-затрудненные дипропил (метилен) аммониевые соли специфически реагируют с метальной группой
алкилметилкетонов в ацетонитриле (табл. 1).
ТАБЛИЦА 1
Региоселективный синтез β-аминокетонов (Х), (XI) из несимметричных кетонов
R—СО—СН 3 и иммониевых солей [55]
Соль иммония
Общий выход, %
Растворитель F 3 C — C O O H
(CH 3 ) 2 N=CH 2 CF 3 COOТо ж е
С6Н5СН2
СН3СН2
(СН3)2СН
циклопентил
циклогексил
95
85
90
90
70
85:15
80:20
85:15
95:5
69:31
80
95
90
0:Ю0
0:100
0:100
Растворитель CH3CN
(C 3 H 7 ) 2 N=CH 2 C1O 4
То ж е
циклопентил
(СН3)2СН
циклогексил
На основании экспериментальных данных авторы делают вывод,
что на региоселективность сильно влияют: размер радикала при атоме
азота, растворитель, концентрация соли иммония и противоион.
Енолборианты также региоспецифично реагируют с иодидом диметил(метилен)аммония в ДМСО [54]. Реакция представляет собой эф1
На наш взгляд, не исключено и непосредственное образование соединения (XI).
973
фективный способ получения оснований Манниха из а-диазокетонов,
или а, β-непредельных кетонов или альдегидов
1
R3B + Ri-C-CHuNa -* R2BOC = CHR
I!
I
О
Ri
' " ^ д м с о " ' ' " * R -C-CH-CH2N(CH3)2
li I
OR
Η
I
R 3 B + RJ— C — C = C H 2 -» R 2 B O C = C - C H 2 R -»
II I
!
1
OH
R
Η
!
R -C-C-CH2N(CH3)2
О
CH 2 R
1
R = C 2 H 5 , C 6 H 1 3 , C 7 H 1 5 ; R = C 6 H 5 (CH 3 ) 2 CH
Несмотря на возможность аминометилирования по обеим метиленовым группам молекулы замещенного ацетона [58—63], авторами работы [58] охарактеризованы продукты аминометилирования по метпльной группе (ХШа), с авторами работ [59—61]—продукты аминометилирования по метиленовой группе (ХШб)
• R—СН 2 —С—СН 2 СН 2 Ат
О
(XIII)
R—СН 2 —С—СНз + СН2О + НАтО
О
» R—СН—С—СНз
]
СН 2 Ат
(ХШб)
a) R = СН2СН2СООС2Н5, CH2CH2CN, C H 2 C H - C - C H 3 , СН 2 СН 2 С 6 Н 4 ОСН 3 -т;
CH 2 CH 2 -C(C ; i H 4 —ОН-о),СН 3 ; Am - N(C 2 H 5 ) 2 , NC 5 H 1 0 , N(C 3 H 7 ) 2
6) R = Q H 5 ,
II
; Am = N(CH 3 ) 2 , N(C 2 H 5 ) 2 NC 4 H 8 O
Оптически активные основания Манниха (XIV) получены взаимодействием ( + )-этил-2-метилбутилаиетата с параформальдегидом и
вторичными аминами [62] с выходом 36—50%·
СН 2 Ат
I
СН 3 —С—СН—СООС 2 Н 5 + СН 2 О + Н А т ^ СН 3 С—С—СООС 2 Н 5
II I
II I
О C5HU
О C5HU
(XIV)
A m = N ( C H 3 ) 2 ) N(C 2 H 5 ) 2 , N(C 3 H,) 2 , N(«-C 5 H U ) 2 , NC 5 H 1 0 >
NC 4 H 8 O, N(CH 2 CH 2 OH) 2
Вышеизложенное дает нам право заключить, что независимо от рН
среды при реакции аминометилирования несимметричных диалкилкетонов образуются их а- и а'-аминометильные производные, причем в
кислой среде реакция преимущественно протекает по менее замещенному, а в щелочной среде — по более замещенному α-углеродному атому.
Предполагается, что найденная зависимость региоселективности аминометилирования от условий реакции отражает изменение относительных скоростей стадий енолизации и присоединения.
974
2. Изонитрозокетоны
Аминометилированию
α-изонитрозокетонов
посвящены
работы
[ 6 4 — 6 7 ] . Показано, что продуктами реакции аминометилирования аизонитрозокетонов (XV) являются моно-, ди- и тризамещенные производные (табл. 2).
ТАБЛИЦА к
Реакция Манниха с замещенными изонитрозокетонами
Выход,
Ссылки
%
Продукт аминометилирования
Исходный кетон
о
CH 1 CH 2 -C-C=NOH
II
О СН3
CHj-CH-C-C^N-OH
1
1
СН 2 Ат СН3
Am--N(CH3)2> NC4H8, N Q H W
СН 3 —С—C=NOH
АтСН 2
О R*
47—75 [64]
СН—С—С—NOH
11
АтСН а
О R1
Am-N(CH 3 ),, N(QH 5 ) 2 , NC4H8,
NC4H8O, NC 5 H 10
31—90 [64]
AmCH2
26—70 [65]
/
R ^ C H s , C 6 H 5> СООС2Н5
СН 3 —С—CH=NOH
II
О
C6H10NCH2
\
/
QH 10 NCH,
CH-C-CH=NOH
/
II
AmCH2
ϋ
Am=N(C2H5)2, NC4H8O, NC6H10
35, 51 [65]
QH 10 NCH 2
CH-C-CH=NOH
II
О
/
C6H10NCH2
СН—С—C----NOH
II i
ϋ CH2
Am
Am=N(C 2 H 5 ) 2) NC 5 H 10
Авторами [64] предложен вероятный механизм реакции, состоящий
из следующих стадий: 1) конденсация формальдегида с СН-кислым
компонентом, в которой амин выступает как основной катализатор;
Η
.••\
ο ο
2
R
I
R —СН 2 —С—C=NOH
II
1
сн.о
Н2С
о
(XV)
_
СН
I
Rl
Η
R2
н—о' о
о
II
-» НОСН 2 СН—С—C=NOH
R1
С—C=NOH
I
Н2С
\
R2
I
С—C=NOH
S
!
С
R2
R1
О
II
СН3=С-С—C=NOH
I
I
R1
R2
О
HNR 2
R 2 NCH a —CH-C—C=NOH
R1
R2
975
2) дегидратация образовавшегося оксимстильного производного; 3) нуклеофильное присоединение амина к двойной связи, облегченное соседством карбонильной группы.
Исследовано направление реакции диизонитрозоацетона (XVI) с
формальдегидом и первичными и вторичными аминами. Продуктами
реакции являются соответственно производные 3-1М-окси-5-(г\1-оксиазаметин)имидазола (XVII) и оксима аминопировиноградной кислоты
(XVIII) [67].
О
ΐ
/Ν
H a CO,H a NR
HON=HC
R
(XVII)
,CH=NOH
.•C\-—Q/
4
~ " 0Η=ΝΟΗ
(XVI)
о
H2CO,HAm
II
HON=C—С—CH=NOH
I
CH2Am
HON=C~COOH
CH2Am
(XVIII)
R = CH 3 C 2 H 5 , C 6 H U , C 8 H 5 CH 2 , n-CH:jOC5H4> п-С2НйОСвН4
Am = NC 4 H 8 O, NC 5 H 1 0
Образование соединения (XVII) авторы объясняют следующим образом:
О
О
ί
Τ
HC=NOH
ГСН2О + H2NR 1 HC
CH2
(XVII)
I
+
~ *°1 + TH O
I
NH
C=O
L C H 2 = N —R 1 c=o
—N—R
1
HON=CH
R
СН
HC
1
н
2
r
t
HON
ΗΟΝ
Это согласуется с данными, полученными Лэттау [68—72] при конденсации изонитрозокетонов с альдегидами и первичными аминами.
3. Арилалкилкетоны
С целью изучения проблемы структура·—активность реакцией Манниха из замещенных фенилбензил- и фенилциклогексилметилкетонов
(XIX) синтезирована большая группа β-аминокетонов (XX) (табл. 3)
[38, 73—80].
R1—f
Ч — С—СН2 + Н2СО + HAm -* R1— {
ч =
=
II I
(XIX)
OR2
a) R2 = С6Н6> б) R2 = С 6 Н„, в) R2 = -(
Χ
κ
Ч—С—СН—СН2Ат
II I
OR2
(XX)
Ч—OAlk
= /
Известно, что на протекание реакции Манниха и выходы продуктов
существенное влияние оказывает рН среды [3, 81]. Результаты исследований последних лет полностью подтверждают это положение [38,
51, 73—77]. Так, при конденсации кетона (Х1Ха), параформа и пирролидина в кислой среде (рН 1—2) при нагревании в течение 30 ч выход не превышает 2 8 % . В основной же среде (рН 8—9) нагревание в
течение 4 ч обеспечивает 70—90% выход аминокетона (XX).
R2NH +· СН2О -> R2NCH2OH
R—
;—с—сн 2 о
(XIX)
976
+ОН-
-н г о
О
(XXI)
-/
(ХХ1)+Н а С—
Х
OH
=
Х
Υ-с—сн ...с... он.
II
I
I I
R—f
I
N
О / \
Η
-он
/\
Η
*S—C—CH—CH2NR2
\=/
i
ι
О
(XX)
4/
По всей вероятности, реакция протекает по механизму SN2 [38].
Можно предположить, что с повышением рН среды концентрация карбаниона (XXI) увеличивается, что способствует возрастанию скорости
реакции.
При аминометилировании кетонов (XIX6) наблюдается обратная
зависимость [77]. Так, при нагревании реакционной смеси, состоящей
из эквимолярных количеств фенилциклогексилметилкетона, параформальдегида и гексаметиленимина, в течение 15 ч при рН 1,0 в среде диоксана выход составляет 83%, в то время как при рН 7,0—8,0 не превышает 25—30%. В этом случае реакция, по-видимому, протекает по
механизму электрофильного замещения (SE).
ТАБЛИЦА 3
Аминометилирование фенилбензил- и фенилциклогексилметилкетонов
—С—СНСН,Ат Выход,
II
О R2
о
R1
R^
СН,
NCH10
Н, НО, к-алкокси(Cj—С 5 ), ыэо-С 5 Н п О
с6н5
с6н5
Η
Ссылки
Am
Η, НО, «-алкокси(С х —С 7 ), нзо-С3Н,О,
изо-СьНцО
Н, НО, н-алкокси(Cj—C 7 ), ызо-С3Н7О
«зо-С 5 Н п О
Биологическая
активность
38—92 анальгезирующая,
анестезирующая
[73]
NC 4 H 8 O
46—89
[73]
NC 4 H 8
28-91 ана л ьгезирующая
[74]
NC 4 H 8
32—62
[75]
—
то же
Д 3 =Н,НО,к-алкокси-(С 1 —С 5 ), изоС 3 Н 7 О, «зо-С4Н„О,
изо-С 5 Н и О
Η, я-алкокси-(С1—С6)
с6н5
NQH12
61—75 противовоспалительная, жаропонижающая
[76]
Н, НО, F, С 4 Н 9 О,
изо-С3Н7О
NC 5 H 1 0 ,
NC 6 H 1 2 ,
HN—
CH(CH 3 ) 2
43—91
[77]
У\
HNCH 3 ,
HNC 4 H 9
47—80 потеря анальгезирующей активности
\/
иэо-С3Н7О, изо-С^НцО
6 Успехи химии, № 6
QH5
то же
[78]
977
При использовании первичных аминов наряду с монозамещенными
продуктами (XXII) образуются и бис-производные (XXIII) [75]
—С—СН—CH2Am
II I
С Н а 0
+ НАт—
ч/
(XXIII)
Известно, что на биологическую активность β-аминокетонов существенное влияние оказывают наличие и положение алкоксильной группы
в бензольном ядре, строение аминогруппы, а также заместитель в аположении [18].
Фармакологические исследования солей аминокетонов (ХХа) (Ат =
= NC5Hj0) показали, что метокси- и этоксипроизводные полностью лишены поверхностно-анестезирующей активности. Удлинение алкоксигруппы до четырех атомов углерода приводит к появлению умеренной
активности, которая ослабевает при дальнейшем удлинении углеводородной цепи до шести атомов [45]. Гипотензивная активность этих
соединений нарастает при увеличении длины алкоксигруппы от метокси- до амилокси-, после чего снижается. Замена пиперидина на пирролидин в молекуле (ХХа) приводит к появлению как терминальной,
так и проводниковой анестезии. Некоторые из них по анестезирующей
активности приближаются к дикаину, а по анальгезирующей — к морфину [73].
Изучена противовоспалительная активность аминокетонов (XX) в
зависимости от их способности задерживать гемолиз эритроцитов крыс.
Показано, что все они in vitro подавляют гемолиз эритроцитов в концентрации 10~3—10"4 М, а с удлинением цепи алкоксигруппы — при
Ю-3—Ю-9 Μ [31].
Изменение положения алкоксигруппы (ХХв) (Ат = пирролидин),
а также замена циклического амина на первичный (метиламин, бутиламин) приводят к потере анальгезирующей активности [75, 78]. Замена
фенильного радикала в α-положении на циклогексильный (ХХб) не
отражается на их противовоспалительной активности, но некоторые из
них приобретают жаропонижающие свойства [77].
С целью изучения взаимосвязи между химическим строением и биологической активностью Шреттером с сотр. также синтезирована большая группа β-аминокетонов (XXIV) (табл. 4) [82—87].
С—СН2—СН2Ащ
о
(XXIV)
В ряду аминокетонов (XXIV) (R' = H, К2 = 4-алкокси, R8 = C2H5)
наиболее активны пиперидинопроизводные, причем сила анестезии возрастает до R2 = «-C3H,O и остается постоянной до R 2 = H - C 6 H 1 3 O , затем
падает [83]. В то же время максимум продолжительности действия отмечается у м-гептилоксипроизводного. Соединения с изорадикалами уступают н-алкоксипроизводным как по силе анестезии, так и по продолжительности действия. Отмечается, что при введении в положение 4
пиперидинового остатка метильной или этильной групп сила и продолжительность действия возрастают. Замена 4-алкоксигруппы в амино978
ТАБЛИЦА 4
Аминометилирование ацетофенонов
Исходный кетон
О-^-
Продукт аминомегилирования
сНз
Ъ— С—СН2СН2Ат
^
||
О
Am=N(CH 3 ) 2 , NC4H8O, NC 6 H 10 ,
έ
\
О
ΗΝ—-ζ
RO—ζ \-С-СН 3
^ — ^ \\
О
R = C H S C O , C4H9CO, н-шкш-{Сх—С10),
изо-С3Н7<
изо-С 4 Н 9 ) и з о - С 5 Н п , С 4 Н 9 О ( С Н 2 ) 2 , С 5 Н П О ( С Н 2 ) 2
СвН13О(СН2)2, С2Н5О(СН2)4, С3Н7О(СН2)4;
С4НвО(СН2)4
R—(г-
/ ) — с — с н3,
y^Ztt
/
О
с2н5
R=2(6)-C3H7O, C4H9O,
НтСзО-^
\-С-СН3
/ — ^
II
Выход, %
Биологическая активность
31—88
Ссылки
[88-90, 111]
^)—SO2NHR (R=H,HNC 6 H 5 > —C(=S)NH2)
RO— /
\—C-CH 2 CH 2 Am
29—63
о
местноанестезирующая,
бактериостатическая
[82,87]
Am-=N(CH,) 2 , N(C 4 H 9 ) 2 , N C 6 H 1 0 ) N C 4 H 8 , N C 6 H 1 2 , NC 4 H 8 O
N
>-CH3(C2H5)
\
1 \-jj~ ( : H i~ C H 2 N C 5 H 10
/Τ
H5C2
ο
R
H7C3O-(/==='>-C(CH2)2N
c-(~>- 0 C ^ H '
N(CH2)2
41-63
То ж е
[83—85,94]
ТАБЛИЦА 4 (.окончание)
Продукт аминомет илирования
Исходный кетон
\
^А-
υ
R^Cl.Br N 0 2 изо-С,Н ,ОН; R2 = Н
7
C 4 H 9 O(CH 2 ) 4 0;
RV /==\
R2-£
\
,но .сн„
R 3 = H ! C H 3 , C H 3 O ,Вг, N O 2
(СН 2 ) 4 О,
/)—С—СНоСН 2 Ат
Г\
.Выход, %
55-89
Биологическая активность
местноанестезирующая
С4Н9]
C3H7, C 4 H э
II
яΗ; R 2 = H , C 3 H,
* Выходь! даны в г.
Н„;
R3=H,
[86,87,98,99,112]
Am=N(CH 3 ) 2 N ( C 2 H 5 ) 2 ,N(C 4 H 9 ) S ,NC 4 H 8 ,NC4H,A
NC 5 H 10 , NQH 12
То же
R
Ссылки
-2
*
[87]
ТАБЛИЦА 5
Аминометилирование α-замещенных ацетофенонов
R1
~~\
О
1
R
Η
Η, C H 3 ,
Фенокси, замещеннный фенокси,
цз
'/—X
/
</
ч. ОСН С Н '
\=/
0
Η
Н
νΗ 2 ο—
( R 3 = H , C1, СНз)
4-F, 4-C1, 4-Br, 2-(4)-бензилокси, 4-фторбензилокси, 2,2-Диметиламинометокси
Hal, NO 2 ,
Продукт реакции
R»
/
—С—СН—СН2Ат
II 1
О R2
A m = N ( C H 3 ) 2 , N(C 2 H 6 ) 2
54—89
R1—^
^—С—CH2CH2Am
\=/
Ц
0
A m = N ( C 2 H 6 ) 2 , N(C 4 H 8 ) 2 , NC 4 H e O, NC 6 H 1 0
42—72
Η, СН 3 , С2Н5, С3Н7
Η,
Выход, % Биологическая активность
Rl— (
С—СН—CH2Am
II 1
0 R2
A m = N ( C H 2 ) 2 , NC 6 H 1 0 , NC e H l 9
Ссылки
антимикробная
[30]
местноанестезирующая
[1001
противокашлевая
[101]
гипотензивная
[91,102]
ТАБЛИЦА 6 {окончание)
R1
н,
Ν 0 2 , Hal, ОН
Продукт реакции
Ra
Η, низший алкил
R
S
^T\_c—СН—CH2NHAd
^ ^
Η, СНз HO, F, F 3 C, C 4 H e , NO 2 ) CH3, C 2 H 5 ,
CH 3 SO 2
сн 3 so,
ΓΙ, СНз> С3Н7, С-<4Н9
R1—/
антимикробная
20—76
стимуляторы ЦНС
[103, 104]
О R2
^—С—СН—СНгАт
[Ю6]
О R
Am=N(CH 3 ) 2 , NC 4 H 8 , NC 4 H 8 O, NC 5 H 1 0 ,
—
R 1 —P
^
Ν—СНз
у— С— СН—СН2Ат
2
=/
о I
/
Аш= | j f J, N "-Y
R= 2(3,4)-CH3, 4-C 6 H 5
• Выходы даны в г.
20—40
Ссылки
2
Ν
Η, F
Выход, % Биологическая активность
55—85
то же
[40, 106]
ТАЬЛИЦА 6
Аминометилирование замещенных ацетофенонов
CCHRJ
II
о
R\ R2
Cl, СНз, СН3О, С 2 Н 5 О
Продукт реакции
R3, R 4
Η, CH 3
\_С
^?£
С—СН 2 Аш
Выход, %
Биологическая активность
Ссылки
42—59
стимуляторы ЦНС
[40]
22—93
диуретическая
[43]
62—91
—
[НО]
Am=N<yt 1 0 : NC,H8O
/R2
R\
Η, Cl
н, сн,
to
00
Η, СН 3 , С 2 Н 5
Η, СН 3 ) ОСН2
CH2O—{
1
COOH
{
χ
=
κ
4
=
R3
1
4—С—С—CH 2 N(CH 3 ) 2
/
II 1
0 R4
^—С—С—CH2Am
II
/3 \
4
0 R R
Am=NC 4 H 8 , NC 6 H 1 0
ТАБЛИЦА 6 (окончание)
R«, R
2
Продукт реакции
R3, R 4
О.
II
н1хЛ=/д2А=/
R' = H, Cl, N0 2 , СН3О; R 2 =H,HO 2 ,CH 3 i R* = H, GH 3 , С6Н„
^
R
(/,
Выход, %
^—С—CHCH2Am
^
1 II
\/\У\с_сн,
II
II
0
[97]
9—81
Am - N(GHj)2) NC5H1Q
Ч /
*
\ ^ \ с - CHaCHaAm
II
II
0
Am=NC5H10> H N — ( , Ν
N
ч
Ν—Χ, Х = С 6 Н 6 ,
/
o-(Cl, F , C H 3 , CH 3 O)C e H 4 , л-^С1СвН4, n-(Cl, F ) C e H 4 , C H 3 ,
С Н а С Н 2 О Н , СООС 2 Н 6 , CHoCeHs,
• Выход дан в г.
Ссылки
O R
-η
/ \
Биологическая активность
—4
/
\Ν=/
седативная
[108]
кетонах (XXIV) на алкоксиалкокси (R 2 = 4-Alko-(CH 2 ) n O; n = 2,4) позволила получить вещества с такой же активностью, но с большей продолжительностью действия [84]. Обнаружены также противоглистные
и антибактериальные свойства некоторых аминокетонов ряда (XXIV)
[85,87].
Аминометилированию замещенных ацетофенонов посвящены также
работы [43, 88—116] (табл. 4—6). Показано, что при взаимодействии
2-нитро-5-метоксиацетофенона с формальдегидом и гидрохлоридом диметиламина в среде н-бутанола образуется 2-нитро-5-метокси-р-диметиламинометилпропиофенон (XXV) [95, 96]
Н3СО
0
{
=\Шг
у—С—CH2-CH2N(CH3)2
(XXV)
Впоследствие Баком установлено, кто аминометилирование 2-нитрои 2-карбэтоксиаминоацетофенона приводит, кроме ожидаемых производных пропиофенона, к 2-нитро- и 2-карбэтоксиамино-а-диметиламинометилакрилофенонам (XXVI) [92, 94]
Н3СО
о
II
//—ч
<^
^>-C-C-CH 2 N(CH 3 ) 2
^NO 2 CH2 (XXVI)
Образование соединения (XXVIJ авторы объясняют тем, что в условиях
реакции Манниха из (XXV) образуется С-оксиметильное соединение
(XXVII), дегидратация которого приводит к (XXVI)
Н3СО
0
(XXV)—^^^
<^
^>-C-CH-CH 2 N(CH 3 ) 2 — ^ ^
X
(XXVI)
N O 2 CH2OH
(XXVII)
Это подтверждено как физико-химическими методами анализа, так и
различными превращениями (XXVI) [92, 94]. Так, каталитическое гидрирование (XXVI) и ацетилирование продукта восстановления (XXVIII)
приводят к получению 2-ацетамино-5-метокси-а-метил-р-диметиламинопропиофенона (XXIX).
Н
»С?
У—v
О СН2
II II
C-C-CH 2 N(CH 8 ) 2
НзС
?
)
^__^
Ог
(XXVI)
НзС
О СН3
I
\ N H 2 (XXVIII)
?
> I I
о сн 3
I
NHC-CH 3
II
О (XXIX)
Образование производного акрилофенона на примере (XXX) описано и в работе [97].
-C-C-CH2N(CH3)2
(XXX)
О СН 2
3, 4, 5-Тризамещенные ацетофеноны, содержащие нитрогруппы в
положениях 3 и 5, аминометилируются с трудом (с выходом 8—12%)
[98].
985
В случае резацетофенона аминометильная группа вступает в кольцо
(XXXI) [109]
ОН
НО-^
OH 8 C 4 N-H 2 C
Ч
_J
/
^-С-СНз + СНаО + HNC4H8O -* Н О - ^
ОН
^
о
С-СН3
о
(XXXI)
Аминокетоны (XXXII) получены конденсацией замещенных стирилкетонов, параформальдегида и гидрохлоридов аминов [26, 34, 36, 60,
107, 117—128] (табл. 7).
п.
Н = С Н — С — С Н — СНоАш.
(200111)
По данным ИК-спектроскопии, 4-диметиламинометил-1-фенил-1ионен-3-оны (XXXII) (R3 = C 5 H U ) существуют в S-цис- и S-транс-формах [118].
/
\
ь—ии—к"
Η
0
м
"(j
НС—R 3
GH2N(CH3)2 · НС1
CH2N(GH3)2.HC1
5 - транс- (XXXII)
S-ifue-(XXXII)
Соединения (XXXII) обладают различными биологическими свойствами [26, 34, 36, 60, 107, 120, 122, 123]. В частности, ряд гидрохлоридов
производных
5-диметиламино-1-замещенных
фенил-1-пептен-З-онов
(XXXII) ( R ^ H , 2(3)-С1; R2 = H, 4(6)-С1; R 3 = (СН 2 ) 4 СН 3 ) проявляют
выраженные цитотоксические свойства [34,36, 122].
Изучены их антимитохондриальные свойства [120, 122]. Показано,
что гидрохлориды проявляют высокую ингибирующую активность, в то
время как иодметилаты лишены этих свойств. Исследованы также антимитохондриальные свойства продуктов дезаминирования аминокетонов (XXXII) и показано, что непредельные кетоны в этом отношении
неактивны [120].
4. Метилгетероциклические кетоны
Аминометилированию метилгетероциклических кетонов посвящены
работы [41, 101, 129—134].
Авторами [130] показано, что 2-замещенные 4-метил-5-ацетилтиазолы (XXXIII) удается аминометилировать в среде концентрированной
соляной кислоты или в смеси уксусная кислота — диоксан ( 2 : 1 ) с выходом 40—90%. Безуспешным оказалось аминометилирование в среде
этанола, уксусной кислоты, диметилформамида.
/СН3
N
(
'
о
(XXXIII)
986
+ СН»О + HAm
я+
N-
о
I
|
|
j
1
j
|
|
j
j
j
I
|
j
ΐ
j
!
j
R = H, C H 3 C — , С 6 Н 5 С—, . « - N O A H j C - ,
II
II
II
0
0
0
C1CH2C-,
II
0
С 1 2 С Н - С — , C H 3 C H = C H - ; Am = N(CH 3 ) 2 , N(C a H,) 2 , N(H3o-C 3 H 7 ) 2 ,
О
NC 4 H 8 O, N Q H l 0
ТАБЛИЦА 7
Лминометилирование стирилсодержащих кетонов
Исходный кетон
Продукт аминометилирования
Rl-/'
^-CH=CH-C-CH a R 2
\=/
||
0
Ri=H, НО, 2-Cl, 4-Cl, R 2 = C H 3 )
н-С 5 Н п
^
\—сн=сн—с—сн—R 3
R 1 —{
\
^—СН=СН-С—
||
0
—CHCH 2 N(CH 3 ) 2
R2
и'
=
/
И 1 * ! ! , 2-(3,4-)С1, N(CH 3 ) 2 ;
R 2 = H , 4(6)Cli R 3 = H, н - С 5 Н и ;
B 4 = H, CH 3
R\
1
a
R —\
(Q,
/—с=сн-с—CH 3
X
R!
0
Ri=H, CH3; R 2 =CH 3 O, C 2 H 6 O;
R 3 = H , «эо-С3Н,
R0 — ^
29—56 [36,107,
118-123]
R > : R 2 : H : R 3 = K - C 5 H , I ; R 4 = CM3
CH,,
4_c=CH-C-CH2CH2Am
II
XR 1
0
Am=N(CH,) a . N(C 3 H 5 ) 2 , NC 4 H 8 ,
NC4H8O, NC 5 H 1 0
ψ—{
X
= <
R—CH=CH-C—CH—CH 2 Am *
R—CH=CH-C—CH a Ar
II
II 1
0 Ar
0
R=apiM, алкил, арилалкил,
ΑΓη=β/πορ- или ягргт-аминогруппа,
аралкенил
гетероцикл
Аг=арил с 'различными заместителями
н3соч
37-43 [26, 36,
120]
у - ( ; ц = С Н — С — С — CH2(NCH3)2
R34
CH3
Ссылки
R 4
N£ ^
jj 14
tfX=/
Выход.
%
43—50 [124, 125]
»«
[126]
**
[127]
24—62
[128]
н3соч
^ - С Н --СН - С - С Н 3 RO— {
\
/
Π
о
0
R=H, Ac
СН2=СН-^
^ — C H =CH—С—
—CH 2 CH 2 NC 4 H 8 O
Ч_С—СНз
0
СН2=СН-^
-О»
" ) — С ( С Н 2) 2 N H 0
R=H, ОН, СНз, СН3О, СООН, NO a
Обладают антимикробной, антимитогической активностью.
' Выходы даны в г.
:
Аминометилированием
4-ацетил-3-метил-1-фенил-2-пиразолил-5-она
(XXXIV) в среде этанола в присутствии соляной кислоты с выходом
987
60% получены аминокетоны (XXXV) [131].
о
О
Ι
Η
; - С Н 3 + СН2О + HAm н+
II
-С-СН2СН2Ат
V
I
I
с„н 5
с6н5
(XXXIV)
= N(C 2 H 5 ) 2 , N(C 6 H S ) 2 )
(XXXV)
NC 4 H,0
Запатентован способ получения фармакологически активных аминометильных производных 3-ацетилбензофурана (XXXVI) [132].
СН 2 Ат
(XXXVI)
1
2
R = H, Hal, низшие алкилы; R = H, Hal, низшие алкилы, алкокси, Am-низшие алкиламины, пирролидин, морфолин, пиперидин, гексаметиленимин, пиперазин, N-метилпиперазин
Конденсацией замещенных 2-ацетилбензофуранов с формальдегидом и аминами синтезированы аминокетоны (XXXVII) [134].
υ
С-СН-СН2Ат
II I
О R2
(XXXVII)
R = C1, Br, CH 3 O; R 1 = Н, СН 3 ; R 2 = H, CH 3 ) C S H 5 ;
Am = N(CH 3 ) 2 ( N(C 2 H 6 ) 2 , N C 5 H U
С выходом 60—80% получены ^-аминокетоны ряда бензоксазолинона
(XXXVIII), обладающие анальгезирующей активностью [41].
НаС—N—,f^—С—СН8СНаАш
(XXXVIII)
Am = N(CH 3 ) 2 > NC 4 H 8 O, NC 5 Hi 0 , - N ^ "
^N-CH3
Из замещенных ацетилтиоинданонов получены аминокетоны — производные цитизина (XXXIX); холинолитическая активность последних
превышает активность цитизина [133].
сн^н-с-^
— XXf
VJJCIO
Противокашлевой активностью обладают аминокетоны (XL), полученные взаимодействием замещенных ацетофенонов или пропиофенонов
с параформом и гидрохлоридом 3-азабицикло[3, 2, 2]нонана в среде
988
этанола с добавлением соляной кислоты [101].
Ar—G—CH 2 R + GII2O
+
HN
|
| - ^
Ar—С—СН—CH 2
0
Аг = 3-пиридил, 2-тиенил, 3-индолил, 1-(Ы-метил-4-пиперидил)-5-метил4-пиразолил; R = H, CH3.
Описано аминометилирование некоторых ацетильных производных
стероидов [135—137].
5. Циклические кетоны
Большое число публикаций посвящено аминометилированию как
циклоалканонов и их различных производных [30, 56, 138—164], так и
гетероциклических кетонов [167—204].
В табл. 8 представлены замещенные циклопентаноны и соответствующие основания Манниха.
Рот и Ташлер показали, что при аминометилировании 2-циклопентил- и 2-циклопентилиденциклопентанона (XLIa, б) в среде изопропанола единственными продуктами являются аминокетоны (XLIIa, б)
[138].
ΙΑΛ-ЧА;
о
о
π
-α - υ(XLI a)
(XLII a)
II
О
||
О
(XLI б)
2
Ат
(XLII б)
Am = N(CH 3 ) 2 , NC 4 H 8 , NC 4 H 8 O, NC 5 H 1 0 > N H C 6 H U ,
NHCH 2 C 6 H 5
В табл. 9 приведены производные циклогексанона и продукты их
аминометилирования.
Изучена реакция аминометилирования циклогексанона и циклопентанона с непосредственным использованием иммониевого иона [143,
144], генерируемого в реакционной смеси.
О
II
О
II
\/
/\/CH2N(CH3)2
I
\| /
(СН2)„
л=0,1
i 3 ) 2 NH
(СН 2 )„
+ СН О
2
О
\
Η
1;
ί ί (CH 3 ) 2 N-CH 2 OH г2 (CH3)2>
О
\ + (CH ) N=CH
R
3 2
2
-> \ / ^\
I
(1)
R
CH 2 N(CH 3 ) 2
По мнению авторов, этот способ имеет следующие преимущества:
1) концентрация иммониевого иона выше, чем при образовании в результате равновесия (1), и реакция, таким образом, протекает быстрее;
2) возможны более низкие температуры; 3) можно использовать апротонную среду.
989
Аминометилирование цюитопентенонов и цияхопентакснов
Продукт а(линометилирования
Исходный кетон
R\
R\
\ / \
Π
γ
ТАВЛИЦА В
Выход, % Ссылки
/R2*
[30]
γ
0
R J = C H S , C e H s , 4-FC e H 4 , С 6 Н 6 С Н 2
CHiCO a C^H5, Ν,Ν-диэтилацетамид,
ацетоморфолид
CH 2 Am
A m = N ( C 2 H 5 ) 2 > NC 4 H 8 O, NC 4 H 8 ,
HNC3H7, HNC0H6, Ν
Ν—CH8
,R2'
\/4
CeH5; R2=aлкил
x
[301
Y
—C8)
CH 2 Am
A m = N ( C H 3 ) 2 , HNC 4 H 8 , NC 4 H 8 O,
NC5H10
/CHoAm
О
Am
AmCH2
/ N
jj
/ 4
61-73
[139]
31,0
[140]
60—75
[151]
0H
О
Am=NC 4 H 8 , NC4H8O, NC 5 H 10
н3сч
H3CX
γ
4
о
,ci, Br, сн 3 о
CH2N
\
О
/
Am:N(CH 3 ) 2 , NC 4 H 8 , SC 5 H, 0 , NC 4 H 8 O
• Проявляют анальгегирукщую и противовоспалительную активность.
** Выход дан в г.
Конденсация циклогексанона с параформальдегидом и вторичными
аминами в присутствии минеральной кислоты в бутаноле-1 приводит к
четвертичным солям замещенного тетрагидрофенантридиния (XLIII)
[145, 146].
R'
Ai
сю:
(XLIII)
R ^ C H g ; C 2 H 5 , C 6 H 5 , G 6 H 5 CH 2 ; R 2 =
R2 + R 3 = G 6 H 5
990
ТАБЛИЦА 9
Аминометилирование цнклогексанона и его производных
Продукт реакции
Исходный кетон
Выход,
Ссылки
О
о
II
CH2Am
CeH5> О,Н5СНа,' COOCHj
40—98
[56, 117,
147—149]
Am=N(CH 3 ) 2 , N(C 2 H 5 ) a )
HNCeH5, NC4H8O, NC 5 H 10>
Ν
ΝΗ
О
О
CH2Am
R=H, CH3, CHC!2
»
Биологическая
активность
Ri
О
I
II
спазмолитическая
[151]
анальгезирующая,
транквилизирующая
[42]
\ /
CH3/4R
Am=NC 4 H 8 , NC4H8O,
/
\
HC 6 H 1 0 , N
NCH3
P5
\y\/\/
CH2Am
3
R R
4
5-81
R'=H, Cl, F, CH3, CH 0.
R 2 = H , Cl; R 3 = H , CH3O; Am=HNCH3, HNC2H5,
N(CH3)2, HNQHn,
R4, Rs=H, CH3
N(C2Ha)2, NC4H8> NCjH10,
NC 6 H 12 , NHCH 2 CH=CH 2 ,
y—\
N
N-C6H6,
/ — \
N
V
Л
;
X-,0H, OC 2 H 5) OAc,
OCOC2H5> OCOC3H7
XH 2 Am
30—67 действие на ЦНС
[165]
У\/
R=F, Cl, CH Sl CH3O
Am=HNNH2CH(CH;))C(iH5)
HNCH(CH3)CH2C6H5
* Выходы даны а г.
99f
Хотя в молекуле 2-циклогекс-1-енилциклогексанона (XLIV) аминометилирование возможно как в положении 2, так и 6, авторы [147]
показали, что в среде бензола единственным продуктом является аминокетон (XLV).
\ /
/ \
/Ч
\ .О
>-сн2^
/Ч
'No
/\
I + сн2о +
\/
(XLIV)
(XLV)
\
\ /
/ \
О
/
\
N-CH.
\.
ΥΪ
Аминометилирование 2-карбметоксициклогексанона (XLVI) в зависимости от температуры и времени нагревания протекает по двум различным направлениям [148].
0
0
нАт
,сн г о
/
и
ч /
СООСН,
СНО.НАт
О
АтСН а ||
\ / \ /
СООСН3
1
(XLVIIa)
(XLVII6)
(XLVI)
80 е | С Н 2 О
-НАт
UJA™
диоксанг | НАщ
СН2
-I
ОН
|
СООСНз
н,с
ч/ч/
\/
СООСНз
\/
(XLVIIIa)
(XLVIII6)
Am = N(CH 3 ) 2 , N(C 2 H 5 ) 2
Как видно из схемы, при комнатной температуре в среде дио'ксана
образуется смесь (XLVIIa) и (XLVII6) в соотношении 55:45, а при
80° в диоксане—(XLVIIIa), являющийся енольной формой продукта
дезаминирования основания Манниха (XLVIII6).
Синтезу симметричных б«с-оснований Манниха (XLIX) посвящена
работа [149].
C H
2
t /
N C H ,
(XLIX)
О^
η -= О, 1
Приведены также данные о получении несимметричных б«с-оснований Манниха. Предварительно защитив один атом азота в молекуле
пиперазина бензильной группой, авторы получили монозамещенный
992
продукт.
/
—CH 2 -N
\
\
NH + СН2О
Ν—
О
я = 0, 1
Удалив затем защитную группу, продукт повторно ввели в реакцию
Манниха и получили ожидаемое быс-основание (XLIX).
,/
'(CHJ n
СН г О,(СН 2 )„
4
x
2
-/
о>
^ (XLIX)
2-Ароилциклогексаноны-1 (L) реагируют в условиях реакции Манниха с некоторыми аминами с образованием 2-ароил-6-аминометилциклогексанонов-1 [150].
0
0
11
«
| I
\/
О
О
|!
"
АтСН
! !
\/
Ar-*
Ar
(L)
Ar;=C s H 5 , QH 4 OCH 3 -rt, C 3 H 2 (OCH 3 )s-3,4,5; Am = NQH 1 0 , N(CH 3 ) 2
Аминометилирование 3-аминоциклогексен-2-она-1-(Ь1) гйдрохлоридом пиперидина и формальдегидом протекает по схеме [153].
О
,CH2NC5H10
О
II
П
HNCsH10HC1
(LI)
\ /
/ \
H10QN-HaC
Показано, что продуктом реакции замещенных циклогексен-2-онов
(LII) с гидрохлоридом бензиламина (и другими первичными аминами)
и формальдегидом является производное хиназолина (LIII) (табл. 10)
[153].
О
C,HSOH
7 Успехи химии, № 6
он
I
-
R
/ \ /Чм
\Ι
R
ГН
Ι
\1
I
/\/\
ι
/
2
Ч
= =
\
· НГ1
/
I
N
/
R = Η, СН 3
В работах [154—156] изучено образование винилогов при аминометилировании изофорона (LIV),
пиперитона (LV) и 2-пинен-4-она
(LVI).
Н3С
\ /
/ \
СН,
Ид
/
Но
О н
\ /
/N
,c o
н 3 с сн 3
4/
(LIV)
н3с
СН3
Н3С
(LV)
+
(LVI)
994
GH2O +
Η
о
ТАБЛИЦА 10
Аминометилирование замещенных циклогексен-2-оиов-1
Производные хиназолина
Гидрохлорид амина
Енаиин
0
/\/\N-CH2C6H5-HCl
/ \
11
55,0
ОН
H 2 NCH 2 C 6 H5
II
Выход, %
[
II
11
1
ί
1
!
1
N
0
ОН
H2N—CH3
R=CH3
1
I!
42,0
/4/\N-R,
н3с\|А1^
H;iC
\
\/
N
НзС
H2N-<~>
то же,
Н2Ы-СН2-С6Н5
»
^
=
/
\
\
/
R=CH2C6H6
46,0
64,0
Исследована региоселективность реакции триметилсилиловых зфиров енольных форм циклогексенона (LVII) и (LVIII) с карбонийиммониевым ионом [CH2 = N(CH 3 ) 2 ] (LIX) с образованием оснований Манниха (LX) и (LXI) с выходами 65 и 78% соответственно, причем авторами установлено, что (LXI) представляет собой смесь стереоизомеров
(2:1) [157].
(H 3 C) s Si0
!
О
CHj=N(CH,),
(LIX)
(LVII)
(H3C)3Si0
I
>\/CH3_JLIX)_
Λ
| \
CH 2 N(CH 3 ) 2
(LX)
О
СНЯ
(H 3 C) 2 NH 2 C
\ /
(LVIII)
(LXI)
Конденсация замещенных циклических кетонов с 2 молями параформальдегида и 1 молем первичного амина в среде уксусной кислоты
[158—160, 162] или метанола [161] приводит к бициклическим соединениям (LXII) (табл. 11).
(СН2)ге
с = О + 2СН2О + H2NR
(СН2)„
(LXII)
В работе [163] приводятся интересные данные об аминометилировании
циклододеканона (LXIII). В результате двухдневного кипячения с
формальдегидом и метиламином образуется смесь веществ, при разделении которой выделены: азабициклопентадеканон (LXIV), бмс-пиридиндиазатрициклопентадеканон (LXV), дигидропиридин-4-он (LXVI).
При нагревании менее двух дней образуются аминокетоны (LXVIIa)
и (LXVII6).
995
(LXIII)
(LXIV)
(LXV;
(LXVI)
•NHCH,
=NCHQ
(LXVIIa)
(LXVII6)
Головиным с сотр. проведена большая работа по изучению реакции
аминометилирования насыщенных циклических γ-кетонов формальдегидом и различными аминами в зависимости от числа и положения алкильных заместителей относительно карбонильной группы, а также от
характера гетероатома X в цикле ( Х = О , S, N) [167—169, 172—178]
(табл. 12).
ТАБЛИЦА И
Образование биспидинов при аминометилировании
Исходный кегон
Продукт аминометилирования
сн„
Выход, Биологическая активность
%
Ссылка
10—27 анальгезирующая, [162]
противовоспалительная, гипотензивная
= H, F
COOC 2 H S
20
СООС2Н5
То же
[1621
N—СН 3
[162]
СООС2Н5
о
о
II
N
R
R=CH,, CH2C6H5,
(СЩ, " "
изо-С(Нт
996
R_/
\=О
N—R1
R»=CH 2 C 6 H 5 , (ΟΗ 2 )ΑΗ 5 , С в Н 1 3 ,
(СН2)2ОН, алкил-^!—С 4 ), циклопентил, (СН2)3К(СНз)2. циклогексил
15-61
антиаритмическая
[1591611
ТАБЛИЦА 12
Η
3
R
2
R
Аминометилирование γ-кетонов
R
4
5
6
*.
Я'
*
R5
R»
Продукты аминометилирования
χ
Вызод,
Ссылки
О
H 3 Cv
Η
Η СНз
СНз СН3
Η
Η
Η
сн3
S,
NCH 3
Η
Η
Η
s.o,
J'
НзС
NCH 3
^CH3Am*
X
0
Jl,CH 2 Am*
>иу
37—75 [167,168]
51—68 [169,1721
H 3 C/ 0
II
Η
Η СНз
Η
сн3
СН3
o,s
НзС
" /CHS
\ Г J\CH 2 N(CH 3 ) 2
56—61
[173]
56,5
[174]
57
[175]
64
[178]
10—21
[177]
Χ
О
Η
Η
Η
Η
Η
Η
s
и
II
CHSN(CH3)2
s
Η
Η СНз
Η
Η
Η
О
IJ
s
ч/
О
,
S
/\/
С Н з
+ Г J\CH2N(CH3)2
s
О
Η СН3 Η
сн3
Η
Η
s
'L/СНз
Г J\CH 2 N(CH 3 ) 2 +
н3с
s
О
О
Н з С ^ '
Η
Η
Η
сн3
Η
сн3
s
CH2N(CH3)2
Л^
Н з СО
I , CH 2 N(CH 3 ) 2
4
S
СНз
«Am=N ( CH,) 2 , N(C,H t ),. N(C,H,! 2 , N(C 4 H,) 2 , NC 4 H 8 > NC 4 H,O, NC S H 1 O , N C , H 1 2 .
997
При аминометилировании 1,2,5-триметил-4-пиперидона
(LXVIII),
X = NCH3, наряду с основным продуктом реакции (LXIX) был выделен
бис- (1,2,5-триметил-3-диметиламинометил-4-кетопиперидил) метан
(LXX) [167—169].
О
II
Н3С
О
11ч
Н3С
^
CH 2 N(CH 3 ) 2
СН,О, HN(CH 3 ) 2
( L X V I I I )
(H3C)2N-H2C
О
II
ч / х х
СНз
(LXIX)
О
II
CH 2 N(CH 3 ) 2
Н3С
-сн 2 —γΥ
I
CH 3
(LXX)
x = o, s
При проведении этой реакции с двукратным избытком параформальдегида образуется в основном 1,2,5-триметил-3-(диметиламинометил) -5-оксиметил-4-пиперидон (LXXI).
О
|
Н3С
CH 2 N(CH 3 ) 2
НО-Н2С '
СН3
I
СНз
(LXXI)
Позднее [169] с целью выяснения влияния двух метильных групп в
β-положении к карбонилу на региоселективность реакции Манниха выяснено, что аминометилирование (LXXII) независимо от характера вступающей аминометильной группы протекает с участием только метиленовой группы, находящейся с противоположной от метильных заместителей стороны гетероцикла.
О
3
О
^ CH 2 N(CH 3 ) 2
\|
| +СН 2 О+ HN(CH3)2
/х
н3с х
/
н3с
(LXXII)
X = О, S, NCH 3
Дополнительное доказательство структуры оснований Манниха авторами работы [170] получено путем исчерпывающего метилирования
по Гоффману. Так, например, восстановительным дезаминированием
иодметилат аминокетона (LXXIII) превращен в известный 2,2,5-триметил-4-оксотетрагидропиран (LXX1V) [171].
О
'Ι
+
СН 2 Ы(СН 3 )зГ
н
->
*с
(LXXIII)
НзС
О
II
СН 2
СН 3
\1
з
(LXXIV)
Исследование структурной направленности реакции аминометилирования 2,2,5-триметил-4-оксотетрагидропирана (LXXV) показало, что
998
реакция направляется исключительно к третичному атому углерода
рядом с карбонильной группой и приводит к образованию соответствующих 5-(диметиламинометил) производных (LXXVI) [173].
О
II
н,с
О
II
н3с
ι СНз + СН2О + HN(CH3)2 -*
Υ
I X
/ι
|
(H3C)2N-H2C I
(LXXV)
СН,
X
(LXXVI)
Изучение продуктов реакции аминометилирования транс-2е, 5е-диметил- и ^«с-Зе,5е-диметилтетрагидро-1-тиопиран-4-онов (XXVII) показало, что образуются только моноаминокетоны, у которых аминометильная группа ориентирована аксиально. Отсутствие бис-амнношетильных оснований в продукте реакции в этом случае объясняется
невозможностью вступления второй аксиальной аминометильной группировки по соседству с карбонилом вследствие лега-аксиального взаимодействия [176]. Показано, что ориентация аминометилирования зависит исключительно от строения исходного кетона, а именно от числа
и положения алкильных заместителей в цикле.
О
"
ι
гн
+ СН2О + HN(CH3)2 -
γ
(LXXVII)
О
0
II
/ \ ,
II
Hij C
\ / \
/
lv
1 1
ρ'-сн aN(CH ) +
1
3 2
H
[ 4
4
Интересен тот факт, что при аминометилировании 2,2,6,6-тетраметил-4-оксопиперидин-1 -оксида (LXXVIII) образуется с выходом 94%
соединение (LXXIX) [179, 180].
)/СНз
ι
СНз
+сн 2 о + н /
У~
Н
"
о-
ι
~"3
о·
(LXXVIII)
(LXXIX)
Еще в 1952 г. Уайли [181] описал конденсацию 4-пирона с гидрохлоридом диметиламина и формальдегидом в этаноле; продукт реакции
был идентифицирован как моноаминокетон (LXXX). В дальнейшем
было показано, что образуются как моно-, так и бг/с-деметиламинометилпироны (LXXX), (LXXXI) [182].
О
О
CH 2 N(CH 3 ) 2
(H 3 C) 2 N-H 2 C
I'
CH 2 N(CH 3 ) 2
о/
(LXXX)
В табл. 13 приведены продукты аминометилирования изоксазолов
ί 183, 184], пиразолов [185], урацилов [186], кумаранонов [187] и дру999
ТАБЛИЦА IS
Реакция Манниха с гетероциклическими кетонами
Продукт
Исходный кетой
к
•Аг
Аг=С 6 Н5, n=NO 2 C 4 He,
п=С1С в Н 4 , п=СН,ОС 6 Н 4 ,
n=CH s CeH 4
аминометилирования
70-96
Аг
АтН 2 С
\
о
Am=N(CH s ) 2 ,
NC 4 H 8 O, NC 5 H 10
l
R»
Ri=CH,, C e H 6 ;
R»=H, CH S
R
ч
•\ С Н 3
Ссылки
[183, 1841
NC 4 H 8)
2
/
АтН.С—F
Выход. %
66—100
[1851
30—98
[186]
22—78
[187]
сн 3
Am=NC 4 H 8 O, N(CH2CH2C1)2
О
ΗΝ
Η
Am=NHC 4 H 9 , NHCeH u , N(CH S ) 2)
ΝΗΟ,Ηδ, NHCeH4R(R=n-Cl, ж-СН3>
n-CHjO.n-NO,)
CHoAm
О
= 5-C1,CH 3 ,NO 2 . 7-Cl,CH 3
Am = N(CIT 3 ) 2 , "NC4H8O, MC 5 H 1 0 , K(C 2 H 5 ) 2
О
X=O, S, Se; R=H,CHS
Am=N(CH 3 ) 2 , NC 4 H 8 , NC 6 H 1 0
ОН
OH
/
НО
[189]
Am=NHCH 3 , NHC,H5> NHC S H 7)
NHCH 2 CH=CH 2 ) NC 6 H 1 0
он
OH
4/\Ν/\
Ο
1000 '
CHaAm
о о
О
R
R=H,CH 3
[188]
,ΟΗ*
I I I
X/\ N /4 O
R
80
[1901
ТАБЛИЦА is {окончание}
Исходный кетон
d/b\
Выход, %
Продукт аминометилирования
О
23
CH,N(CH 3 ) 2
CU
·*
CH,Am
1
I
Ссылки
[191]
[192]
Η
Am = N(CH3)_,, NC 4 II 8 O
• При использовании>^=СН,С1 - в среде ацетонитрила при 20°С.
• Выходы даны в г.
гих гетероциклических кетонов [188—192]. Аминометилированию хроманов, изохроманов, пиранов посвящены работы [193—204].
Аминометилироваиие хроманов, как показано в [195], протекает в
положение 3. Однако по данным [196], в случае 2-диалкиламино-7оксихромана (LXXXII), R = H, замещение протекает в положение 8
(LXXXIII) и лишь последующее аминометилирование — в положение 3
с образованием соединения (LXXXIV):
О
О
I I I
СН 2 О, Н А т
CH2O,HNC4H8O
СН2Ат
(LXXXIII)
(LXXXII)
О
CH2NC4H8O
CH2Am
(LXXXIV)
/
R1 = H; Am = NC 4 H 8 O, NC 6 H 1 0 ) N
\
N - C H 3 ; NR2R3 = N(CH 9 ) 2 ,
N ( C 2 H 5 ) 2 , N C 5 H 1 0 , N(CH 3 ) C 2 H 5 , N ( C a H 6 ) C e H 6 ;
R 1 = C H 3 , Am = N C 4 H 8 O ; NR 2 R 3 = N ( C 2 H 6 ) 2 >
NC4H8> N Q H 1 0
При этом выделен также побочный продукт (LXXXV).
О
(LXXXV)
осн.
Аминометилирование
1-ок'со-3-диалкиламино-1Н-нафто[2,1-в]пиранов (LXXXVI) в среде уксусной кислоты приводит к 1-оксо-2-диалкиламинометиламино-1Н-нафто[2,1-в]пиранам (LXXXVII), обладающим
противосудорожной активностью [198, 199] (табл. 14).
1001
ТАБЛИЦА 14
Аминометилирование 1-оксо-3-амино-1Н-нафто [2,1-в] пира нов
Исходный кетон
П р о д у в аминометилирования
CH2Am
О
|
NR2
NR2
О
3
R
О
R
Выход,
%
Биологическая
Ссылки
активность
28—62
Противосудорожная
[201]
21—54
Нейротроп-
[202]
О
R
2
Ю=Н, СН 3 О; R =H,CH 3 ,Br,
ОАс^з=Н,СНз,ОН,СН 8 О,
OAc;NR 2 =N(CH 3 ) 2 ,
N(C 2 H 5 ) a ,N(CH3)C a H 5 ,
NC 4 H e ,NC 5 H 1 0
Am=NC 4 H 8 O,NC 5 H 1 0
NR2
NR 2
Λ
ная
CH,Am
о
°
I II I
NR 2 =N(CH 3 ) 2 )
N(C 2 H 6 ) 2 , N(CH 3 )C 2 H 5
X\
70; 88
CH 2 NC 4 H 8 O
О
\/\S
[2041
О
н 3 со / х о
X = O , CH 2
О
О
YY
о
CHgAm
NR 2
СН 2 О,НАт
CHjCOOH
(LXXXVII)
CH 2
(LXXXVI)
2
О
сн,о,сн,соон
\
\
-* I II II
OH
/ \
D
X/\ 0 /\ N R 2
(LXXXVIII)
NR 2 = N(CH 3 ) a , N(C 2 H 5 ) 2 > N(u 3 o-C 3 H 7 ) 2 ) NC 4 H 8 )
NC 5 H 1 0 ) N(CH 2 CH=CH 2 ) 2 , N(CH 3 )CH 2 C e H 5 >
N(C 2 H 5 )CH 2 C e H 5 ;
Am = NC 4 H 8 O, NC 5 H 1 0
При избытке уксусной кислоты в качестве побочного продукта образуется
1-оксо-2-[(1-окси-3-оксо-ЗН-нафто[2,1-в]пиран-2-ил) метил]-
1002 •
3-диалкиламит>-1Н-нафто[2,1-в]пиран (LXXXVIII), структура которого доказана встречным синтезом.
О
ν/ν/
NR2
I
о
Λ и
-У \ /V
СН 2 О
/
(LXXXVIII)
\/V
В результате аминометилирования (LXXXIX) получена смесь трех
соединений (ХС), (XCI), (XCII).
СН 2 Ат
СН 2 Ат
NR
°\A/ *
О
АсС\
Ш
°\Л/ »
о
CH 2 O,HAm
(LXXXIX)
(ХС)
(XCI)
Ч/ч/
о
НО.
\/\/\/
I I! I
\/\/
(ХСИ)
6. Дикетоны
Аминометилированию дикетонов посвящено сравнительно небольшое число работ [205—221] (табл. 15).
Так, Тиличенко с сотр. показано, что при аминометилировании дикетонов (ХСШ) получаются только моноаминометильные производные
(XCIV) [205—212].
R
I
I
/\
\
СН2О + НАт
/\
=\/
о о
\/=\
О О
/
\ _ / (ХСШ)
V
,
(XCIV)
/ч , ,
R = Η, C e H 5 ; Am = N(CH 3 ) 2> N(C 2 H 5 ) 2 , NC 4 H 8 O, NC 5 H 1 0
При конденсации 1,3-дифетил-1 - (2-оксоциклогексил) -3-пропанона
(XCV) с формальдегидом и солянокислым диметиламином образуется
смесь 1,3-дифенил-1- (2-оксоциклогексил) -2-диметиламинометил-З-пропанона (XCVI) и 1,3-дифенил-1-(3-диметиламинометил-2-оксоциклогексил)-3-пропано«а (XCVII) [209].
С6Н5
C C H 5 CH 2 N(CH 3 ) 2
CeHs
СН-СН 2 СС 6 Н 5
II
CH—CH—C—C 6 H 5
CH—CH2~C—(
I
ι ι
\/\
I
о
о
0
(XCV)
(XCVI)
I
I
./
I
Υ
II
О
CH 2 N(CH 3 ) 2
(XCVII)
В то же время аминометилирование 1,3-дифенил-1-(а,а-диметилтетрагидро-7-пиронил^')-3-пропанона (XCVIII) в цикле не наблюдается;
i 1003
ТАБЛИЦА 15
Реакция Манниха с дикетонами
Продукт аминомегилироьания
Исходный кетон
осн 3
Н3СО
1
' ^СОСНгСОСНз
.CH 2 Am
I
1 1
\сА/\0Н
Am = N (СН 3 ) 2 N (C 2 H 5 ) 2 , N C 5 H l 0
/ \
II
п
х / \х
ι
°
Λ
Х/Чоυ о^ 1 1
Х^
НА. |
н с
° \\
X = О, S, СНа
/
I
I
[212]
70—83
[210,
211]
50; 70
[211]
59
[211]
24
[213]
ιβ
v
"\ C H
s /
y
°О
н3с
48—100
CH 2 Am
N (C 2 H 5 ) 2
СН 2 Ат
Am = N (СН 3 ) 2
_
[219]
н 3 со
Н 3 СО
1
О
II
Выход, % Ссылки
2
N (CHS)2
„H 5
/\
\
/
1
ЧАоо^сн
sj4
\
1
/χ
^QHs
СН 2 Ат
Am = N (СН 3 ) 2 NC4H8O
с8н5
с8н5
/ч/\
11
/CH.NiCHs),
/у\0о/
CH 2 N(CH 3 ) 2 CH 2 N(CH 3 ) 2
ίΥ°
-\/° A/°H
•Jv
Λ * U\
^
CH2N (Or Is) 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 СН а Ы(СН 3 ) 2
образуется лишь
1,3-дифенил-1-(а,«-диметилтетрагидро-ч-пиронил-р')2-диметиламинометил-З-пропанои (XCIX) [210, 212]
C e H5
C5H5
СН-СН а -С-С 6 Н 5
о
н3с\1
1004
(XCVIII)
о/\/
О
СН-СН—С-С„Н 5
(XCIX)
CH2N(CH3)a
При проведении реакции Манниха с бутандионом-2,3 характер полученного продукта зависит4 от природы аминного компонента [213].
Так, при конденсации бутандиона-2,3 (С) с параформальдегидом и диметиламином продуктом реакции является 2,4-б«с-диметиламинометил2-метилфуран-З-он (CI) с 18%-ным выходом, образование которого
можно представить следующим образом:
Н3С—С—С—СН3
88
+ СН 2 О -(- HN(CH 3 ) 2
Г(НзС)2МСнЛ СН—С—С—СН
—С—С
3
J2
L
j j
(С)
(H3C)2NCH2—CppC
(H 3 C) 2 N-CH 2 —C==C
Η— c-tfi*
4 H 2 C~
(H 3 C) 2 NH 2 C
.Ct-CH 3
CH 2 N(CH 3 )
(GI)
При взаимодействии (С) с пирролидином образуется диаминодикетон (СП) с 44%-ным выходом.
~\
N-H2C-H2C-C-C-CH2CH2N
(СП)
()
h (3
Вторичные ароматические амины бензольного ряда циклизуются с
параформальдегидом и димедоном (СШ), R = CH3, в присутствии хлорной кислоты, образуя N-замещенные четвертичные соли 7-оксо-9,9-аиметил-7,8,9,10-тетрагидрофенантридиния (CIV). Фенил(«-замещенныефенил)-2-нафтиламины циклизуются в присутствии соляной, бромистоводородной и хлорной кислот, образуя N-арилзамещенные соли 4-оксо2,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидробензо[а]фенантридиния (CV).
R
R
(СШ)
R = Н, СН 3
д-Н,сн 3 , сн 3 о; x = ci, Вг, i,-cio4
При конденсации дифениламина и N-этилапилина с формачыегидом и циклическими β-дикетонами (СШ) образуются N-замещенные
соли 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро'акридиния (CVI). Проведенные авторами
более детальные исследования продуктов реакции с 2-ариламинонафталинами показали, что циклизация протекает по наиболее реакционноспособному α-положению нафталинового ядра, что приводит к образованию четвертичных солей 11-оксо-8Д10,11-тетрагидробензо[а]акриF
дини'я (CVII) [215].
о
сн,о,
-NHR , НС1О4
(CVI)
= H, CH 3 ; R1--С, 6 Н 5 , С 2 Н
(СШ)
сн 2 о
, нх
- . 1 -Η,
R = H,CH 3 ; R
СН3,СН3О; X = Br,Cl, C1O4
(CVII)
Ацетилацетон с формальдегидом и дифениламином в присутствии
хлорной
кислоты
образует
1-фенил-З-ацетиллепидинийперхлорат
(CVIII) [216].
сн,
Q
с—сн,
н 3 с—ссн 2 с—сн 3
о о
•NHC6H5 ·
сн 2 о
сю;
НС1
Аминометилирование ω-ацетилкеллинона (CIX) кроме основного
продукта (СХ) приводит к продуктам циклизации (CXI) и димеризации (СХП) и (СХШ) [217—219].
Н 3 СО О
I
О
Н3СО
осн»
(CIX)
Н3СО
О
0CH3
-
н3со
I
1006
сНаЫ(сНз)2
(СХ)
о
/ \ / \ /
(CXI)
О
А/\/\/
+ HN(CH 3 ) 2
\r
О
ОСНз
(СХП)
СН2
-
н,со о
о
ОСН3
(СХШ)
III. РЕАКЦИЯ МАННИХА С АЛЬДЕГИДАМИ
Ряд работ посвящен аминометилированию кетонов различными альдегидами [111, 166, 222—226] (табл. 16).
В частности, при конденсации α-тетралона (CXIV) с бензальдегидом и аминами замещение идет в положение 2, что доказано встречным
синтезом [218].
II
о
о
ΝΗ 2
Η2Ο
\
/\/\
(CXIV)
HUN
у
Χ/
Ο
HC=N-<
I
/\/\
)
II
Ο
\ /
В то же время при конденсации циклогексанона, морфолина и глиоксалевого альдегида образуется смесь продуктов (CXV) и (CXVI)
1214].
о
О
>=--0 + С—COOH + 2HN
\ _
Η
I
ι
/— \О
/\=
N
сооHs
/
Ν
\
\
О
(CXVI)
(CXV)
Образование (CXV) и (CXVI) доказано следующим образом:
(CXV)
—
(CXVI)—
C 2 H.OH, HCl
/ \ =
\ /
υ
τ
1007
AcOH, HC1
он
О
η
π
СН—СООС 4 Н 9
H9C4O
СН-СООС 4 Н 9
но
/
При использовании в реакции Манниха бензальдегида вместо формальдегида замещенные пиперидоны (CXVII) превращаются в аза- и
диазабш1Икло[ЗД1]нонан-9-оны (CXVIII) [226].
С6Н5СНО +
A/·
Н 3 С — СООШ 4
(CXVIII)
Показано [226], что (CXVII), R1 = R2 = CH3, не образуетбициклического продукта, несмотря на наличие двух аксиальных а-водородов.
Здесь вступают в силу стерические препятствия, создаваемые третичным углеродным атомом (С(3) и С (5)).
В реакцию Манниха могут вступать не три, а два компонента, один
из которых играет роль как аминного, так if СН-кислого компонента.
Подобным конденсациям, т. е. внутримолекулярной реакции Манниха,
посвящены работы [227—229]. В частности, метилен-бис-енаминоны
(CXIX) подвергаются конденсации с формальдегидом с образованием
•сгснро-соединения (СХХ) [227].
,СН,
о
О
|
|/СНз _ _
Н3СЧ|
сн 3
\/
II
NR
I
R
R = Н, СН 3
(СХХ),
К о н д е н с а ц и я изопельтьерина (CXXI) с 3-метоксибензальдетидом в
водной среде приводит к о б р а з о в а н и ю транс- и цыс-хинолизидинов
(СХХП) и (CXXIII) в соотношении 1 : 6, в то время к а к реакция с 3-оксибензальдегидом — почти исключительно
к
тра«с-хи«олизидину
(CXXIV) [ 2 2 9 ] . С другой стороны, в метаноле реакция идет с образов а н и е м соединений (СХХП) и (CXXIII) в соотношении 5 : 1 . П о к а з а н о ,
что при взаимодействии (CXXI) с арилальдегидом в щелочной среде
•образуется чмс-4-арилхинолизидин-2-он, который затем изомеризуется
в соответствующий транс-изомер.
,0
Η
R
R
(CXIX)
Ι
Ν
/ч
о.
Ч/\/
°\/\/\ °\/\i/
j\
Ν
\ / \
I
RO
(CXXI)
R = Η, CH 3
1008
(СХХП), R = CH3
(CXXIV), R = H
(CXXIII)
ТАБЛИЦА 16
Реакция Манниха с различными альдегидами
Исходный
Продукт аминометилирования, [выход, %]
Ссылки
альдегид
/\
_у
ч/v II
\
Η
н
R = Η, Ν Ο 2
о
О
[222]
I
R
52—100*
Ri = Q H 3 , С 8 Н 5 ОСН 3 -«
У\.
/ \
С
=/
\
Ϊ/|\Η
н
О
О
У4
NJ
[222]
ч/
93,97*
R -= С 6 Н 5 ; С 0 Н 4 ОСН 3 -/г
То же
[166]
\м
О
\
55,0
'\-SO2NH
-/
I
R2
»0
Ιί
О
,0
Ι
,/\
R1
О
о
Ι
О R
о
R = Н, С Н 3
Η, СН 3 О, ΝΟ 2
[111]
CH3
R2 = H,
CH ; J
31—94
o
о
\is
,—CH—Am
R = H, CH 3 O
[223]
R
20—100
Am = N H Q H 5 , N H Q H i i , NC 5 H 1 0 , NC 4 H 8 O,
N H C H A H 5 , NH (CH 2 ) 2 С я Нв
8 Успехи химии, № 6
1009
ТАБЛИЦА 16 (окончаниеу
Исходный
кетон
^~^)-CSOCH 3
О
Продукт аминомегилирования, [выход, %]
Ссылки
альдегид
/—\—С—СН
СН-Ат
\
/
II I
1
О SOCH3 QH 5
74—91
Am = NC4H8, NC4H8O, N(CH3)2
[2241
* Реакция проводилась в присутствии катализатора (BFS).
Приведенный в обзоре материал по синтезу β-аминокетонов демон*
стрирует перспективность работ по углубленному изучению реакции
Манниха. Это обусловлено широкими возможностями ее применения:
в органическом синтезе и, в частности, в целенаправленном синтезе потенциальных биологически активных соединений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Блик Φ. Φ. В сб.: Органические реакции, т. 1/Под ред. Адамса Р. М.: Изд-во Ин.
лит., 1948, с. 399.
2. Alexander Ε. R., Underhill E. J. J. Amer. Chem. Soc, 1949, v. 71, p. 4014 .
3. Lieberman S. V., Wagner E. С J. Org. Chem., 1949, v. 14, p. 1001
4. Karbe H. Arch. Pharm., 1950, B. 283, S. 38.
5. Wagner E. С J. Org. Chem., 1954, v. 19, p. 1862.
6. Hellmann H., Opitz G. Angew. Chem., 1956, B. 68, S. 265.
7. Cummings T. F., Shelton J. R. J. Org. Chem., 1960, v. 25, p. 419.
8. Roth H. J. Arch. Pharm., 1961, B. 294, S. 623.
9. Беликов Β. Μ., Белоконь Ю. Η., Долгая Μ. Μ., Мартинкова Η. С. Изв. АН СССР
Сер. хим., 1967, с. 1721.
10. Thompson В. В. J. Pharm. Sci., 1968, ν. 57, p. 715
11. Nobles W. L, Potii N. D. Ibid., 1968, v. 57, p. 1097.
12. Belikov V. M., Belokon Ju. N., Dolgaja M. M., Marlinkova N. S. Tetrahedron 1970
v. 26, p. 1199.
13. Neidlein R. Apoteker-Zeitung, 1977, B. 117, S. 1215.
14. Reichert B. Die Mannich Reaktion. Berlin: Springer-Verlag, 1959.
15. Hellman H., Opitz G. α-Aminoalkylierung, Weinheim: Verlag-Chemie 1960
16. Tramoniini M. Synthesis, 1973, v.' 12, p. 705.
17. Агабабян А. Г., Геворгян Г. Α., Мнджоян О. Л. Успехи химии, 1982, т. 51, с. 678.
18. Кудрин А. Н., Воробьев В. Г. Аминокетоны. М.: Медицина, 1970.
19. Prof ft E. Die Falikaine, ihre Chemie, Pharmakologie, Sowie Anwendung in der Medizin. Berlin, 1954.
20. Abrew B. E., Richards A. B. J. Pharm. Exp. Ther., 1955, v. 155, p. 419.
21. Floreslano H. J., Tahler M. E. J. Amer. Pharm. Assoc, 1956, v. 45, p. 320.
22. Porszasz J., Nador K-, Gibiszer-Porszasz K-, Barankay T. Acta Physiol Sci Hung
1960, v. 18, p. 149; С Α., ν. 55, 13637 (1961).
23. Авакян О. Μ. Вещества, действующие на симпато-адреналовую систему. Ереван·
Изд-во АН АрмССР, 1980, с. 129.
24. Крылов С. С, Старых Н. Т. Фармакол. и токсикол., 1973, т. 36, с. 396.
25. Schonenberger Η., Bastug Т., Bindl L., Adam Α., Adam D. Petter A Zwez W
Pharm. Acta Helv., 1969, v. 44, p. 691.
26. Dimmock J. R., Nyathi С. В., Smith P. J. J. Pharm. Sci., 1978, v. 67, p. 1543
27. Schonenberger H., Basiug T. Arzneimittel-Forsch., 1970, В 20 S 386
28. Schonenberger H., Basiug T. Ibid., 1971, B. 21, S. 68.
29. Schonenberger H., Lippert P. Pharmazie, 1970, В 25 S 617
30. Пат. ФРГ 2241578 (1974); С. Α., 1974, ν. 80, 108064.
31. Апоян Η. Α., Саядан Ж. Б., Саркисян В. Г. Биол. ж. Армении, 1974, τ 27 с 37
ι 32. Werner W., Jungstand W., Gutsche W. Arzneim-Forsch., 1970, В 20 S 246
33. Jungstand W., Gutsche W., Wohlrabe K. Ibid., 1971, B. 21, S 404
34. Nyathi С. В., Gupta V. S., Dimmock J. R. J. Pharm. Sci., 1979, v. 68, p. 1383.
35. Werner W., Jungstand W., Gutsche W., Wohlrabe K- Pharmazie, 1977, В 32, S 341
36. Dimmock J. R., Taylor W. G. J. Pharm. Sci., 1975, v. 64, p. 241.
37. Власенко Э. В., Мкртчян 3. С, Эдилян А. С. Биол. ж. Армении, 1972, т. 25, с. 125.
38. Геворгян Г. А. Автореферат дис. на соискание уч. ст. канд. хим. наук, Ереван:
ИТОХ АН АрмССР, 1972.
39. Schut R. N., Ward F. E., Rodriguez R. J. Med. Chem., 1972, v. 15, p. 301
40. Chawla H. P. S., Gautam B. C, Kapil R. S., Anand N.. Patnak G. K. Vohra Μ Μ..
Schrivastava О. P. Ibid., ,1970, v. 13, p. 480.
1010
41. Cazin J. С, Lesieur D., Lespagnol Ch., Cazin M., Lemaire P., Brunei С Europ. J .
Med. Chem. Chim. Therap., 1976, v. 11, p. 33.
42. Welch W. M., Harbert С Α., Surges R., Slratten P., Weissman A. J. Med. Chem.,
1977, v. 20, p. 699.
43. Koechel D. Α., Rankin 0. G. Ibid., 1978, v. 21, p. 764.
44. Brunei C, Cazin M., Cazin J. С Arzneim-Forsch., 1980, B. 30, S. 1285.
45. Воробьев В. Г., Максимова Η. Г., Геворгян Г. Α., Каторгина И. Ф. Кровообращение, 1975, т. 8, с. 8.
46. Delacourte Α., Boutteau F., Biserle G., Cazin M., Cazin J. С, Вгипе С. С, Lesieur /·,
Luyckx M. Acta Therap., 1980, v. 6, p. 121.
47. Gilder D. Α., Fain W., Simpson L. L. J. Pharm. Exptl. Ther., 1976, v. 198, p. 255.
48. Фарберов Μ. И., Миронов Г. С. Кинетика и катализ, 1963, т. 4, с. 526.
49. Buchanan G. L, Curran А. С. ψ., Wall Т. R. Tetrahedron, 1969, ν. 25, p. 5503.
50. Henin F,, Pele J. P. Synthesis, 1980, № 11, p. 895.
51. Мнджоян О. Л., Геворгян Г. А. Арм. хим. ж., 1973, т. 26, с. 219.
52. Агаджанян Ц. Е., Григорян Р. Т., Григорян Е. Б. Там же, 1971. т. 24, с. 213.
53. Komeda К-, Chang Т., Ichimoto /., Ueda H. J. Agr. Chem. (Japan), 1972, v. 46,
p. 289.
54. Hooz J., Bridson J. N. J. Amer. Chem. Soc., 1973, v. 95, p. 602.
55. Jasor Y., Luche M. J., Gaudry M.t Marguet A. Chem. Communs., 1974, p. 253.
56. Jasor Y., Luche M. J., Gaudry M., Marguet A Tetrahedron, 1977, v. 33, p. 295.
57. Gaudry M., Jasor Y., Trung В. К. Org Synth., 1980, v. 59, p. 153.
58. Пат. ФРГ 2251976 (1974); С. Α., 1074, ν. 81, 25087.
59. Dimmock J. R., Kowal D. K-, Turner W. Α., Smith P. J., Noble L. M., Pannekoek W. A.
J. Pharm. Sci., 1978, v. 67, p. 401.
60. Акопян Ж. Г., Папаян Г. Л. Арм. хим. ж., 1977, т. 30, с. 963.
61. Пат. Великобритании 1199731 (1970), С. Α., ν. 73, 120344 (1970).
62. Astik J. К-, Thaker К- A. J. Inst. Chemists (India), 1975, v. 47, p. 69.
63. Пат. США 3637597 (1972); С. Α., 1972, ν. 76, 128959.
64. Hahn W. Ε., Bartnik R. Roczn. Chem., 1973, ν. 47, p. 2089.
65. Hahn Ψ. Ε., Bartnik R. Ibid., 1974, ν. 48, p. 475.
66.. Hahn W. E., Bartnik R. Ibid., 1974, v. 48, p. 345.
67. Bartnik R., Hahn W. E., Orlowska В Ibid., 1976, v. 50, p. 1875.
68. Lettau H. Z. Z. Chem., 1970, B. 10, S. 211.
69. Lettau H. Z. Ibid., 1970, B. 10, S. 338.
70. Lettau H. Z. Ibid., 1970, B. 10, S. 431.
71. Leliau H. Z. Ibid., 1970, B. 10, S. 462.
72. Lettau H. Z. Ibid., 1971, B. 11, S. 10.
73. Геворгян Г. Α., Пахлеванян Μ. 3., Асратян С. Η., Мнджоян О. Л. Арм. хим. ж.,
1971, т. 24, с. 32.
74. Геворгян Г. Α., Пахлеванян М. 3., Асратян С. Н„ Мнджоян О. Л. Там же, 1971,
т. 24, с. 333.
75. Геворгян Г. Α., Петросян Л. М., Пахлеванян М. 3., Власенко Э. В., Эдилян А С,
Мнджоян О. Л. Там же, 1973, т. 26, с. 584.
76. Геворгян Г. Α., Апоян Η1. Α., Подольская Л. П., Дургарян Л. К., Мнджоян О. Л.
Хим.-фарм. ж., 1979, т. 13, N° 7, с. 68.
77. Геворгян Г. Α., Агабабян А. Г., Апоян Η. Α., Подольская Л. П., Мнджоян О. Л.
Хим.-фарм. ж., 1977, т. И, № 4, с. 20.
78. Геворгян Г. Α., Агабабян А. Г., Азливян А. С, Власенко Э. В Мнджоян О Л.
Там же, 1979, т. 13, № 10, с. 32.
79. Геворгян Г. Α., Власенко Э. В., Апоян Η. Α., Мнджоян О. Л. Тезисы докл. IV Всесоюзн. симпоз. по целенаправленному изысканию физиологически активных веществ. Рига, 1981, с. 84.
80. Хаокакян Л. В., Хачатрян С. К-, Геворгян Г. А. Тезисы XVI республиканской научно-технической конф. аспирантов общественной аспирантуры, Ереван, 1979.
81. Фарберов М. П., Миронов Г. С. Ж. прикл. химии, 1962, т. 35 с 2483.
82. Schrotter Ε. Ζ. Chem., 1970, В. 10, S. 183.
83. Schrotter Ε., Schubert Η. Pharmazie, 1970, В. 25, S. 395.
84. Schrotter E., Hogel E. Ibid., 1973, B. 28, S. 189.
85. Hogel E., Schrotter E. Ibid., 1973, B. 28, S. 636.
86. Schrotter E., Tschape M. Ibid., 1976, B. 31, S. 21.
87. Schrotter E., Weuffen W. Ibid., 1976, B. 31, S. 314.
88. Делчев Д., Тодорова-Абрамова П. Фармация, 1970, т. 20, с. 6.
89. Strekowski L. Synth. Struct., 1975, p. 287.
90. Пат. ФРГ 236357 (1957); С. Α., 1975, ν. 83, 148305.
91. Grizard G., Cronenberger L., Pacheco H. Bull. Soc. chim. France 1973 ρ 1070
92. BiackW. Arch. Pharm., 1970, B. 303, S. 465.
93. Back W. Ibid., 1970, B. 303, S. 491.
94. Back W. Ibid., 1971, B. 304, S. 27.
95. Makino K., Takahashi H. J. Biochem. (Tokyo), 1955, v. 42, p. 559; С Α., 1956, ν 50,
1183.
96. Joh Υ. J. Biochem. (Tokyo), 1965, v. 58, p. 248; С Α., 1966, ν 64 631
97. Mann Ν., Back W., Mutschler H. Arch. Pharm., 1973, B. 306, S. 625.
98. Вейнберг Ю. П., Якобсон И. Е., Гринштейн В. Я. Изв. АН ЛатвССР Сер хим,
1974, с. 724.
99. Werner W. Arch. Pharm., 1976, В. 309, S. 1011.
8*
ion
100. Kurihara Т., Takeda Η., Sato Η. Tohoku Yakka Daigaku kenkyu Nempo, 1978, p. 63;
С Α., 1980, ν. 92. 15480.
101. Arya V. P., Kaul С L, Grewal R. S. Arzneim-Forsch., 1977, B. 27(11), S. 1648.
102. Пат. США 3888901 (1975); С. Α., 1975, ν. 83, Ρ193359.
103. Magarian R. Α., Sorenson W. G. J. Med. Chem., 1976, v. 19, p. 186.
104. Пат. Великобритании 1181520 (1970); С. Α., 1970, ν. 72, 110902.
105. Parimoo P., Nobles W. L. J. Pharm., Sci., 1970, v. 59, p. 1038.
106. Eirin Α. ΑΙ., Santana L., Ravina E., Fernandes F., Sanchez-Abarca E., Calleja J- M.
Europ. J. Med. Chem., Chim. Therap., 1978, v. 13, № 6, p. 533.
107. Dimmock J. R., Smith L. M. J. Pharm., Sci., 1980, v. 69, p. 575.
108. Пат. Франции 2138488 (1973); С. Α., 1973, ν. 79, 5170.
109. Hagen Η. Ε., Frahm A. W., Brandes R., Roth Η. R. Arch. Pharm., 1970, В. 303, S. 988.
ПО. Bohme Η., Clement Β. Ibid., 1979, В. 312, S. 527.
111. Roth Η. J., Allmer I. Ibid., 1970, B. 303, S. 275.
112. Narayan R., Kulkarni R. A. Indian J. Pharm. Sci., 1979, v. 41, p. 176.
113. Пат. США 3992313 (1976); С. Α., 1977, ν. 87, 1394496.
114. Морозова Л. В., Опарина Т. Н. Материалы X научной итоговой конференции, т. ПО.
Пермь: Тр. Пермского гос. мед. ин-та, 1972, с. 39.
115. Werner W. J. Prakt. Chem., 1972, ν. 314, p. 577.
116. Ison R. R., Hassan Μ. Μ. A. J. Pharm. Sci., 1973, v. 62, p. 1388.
117. Dimmock J. R., Turner W. A. Canad. J. Pharm. Sci., 1974, v. 9, p. 33; С Α., 1974,
ν. 81, 25242.
118. Dimmock J. R., Taylor W. G. J. Pharm. Sci., 1974, v. 63, p. 69.
119. Dimmock J. R., Wong W. С L, Marjorie L. С Canad. J. Pharm. Sci., 1976, v. 11,
p. 35; С Α., 1976, ν. 84, 173447.
120. Dimmock J. R., Hamon N. W., Hindmarsh K. W'., Mills D. G., Negrave L. E.,
Rank G. H., Robertson A. J. J. Pharm. Sci., 1976, v. 65, p. 482.
121. Dimmock J. R., Smith P. J., Noble L. M., Pannekoek W. J. Ibid., 1978, v. 67, p. 1536.
122. Hamon N. W., Bassendowski D. L., Wright D. E., Dimmock J. R., Noble L M. Ibid.,
1978, v. 67, p. 1539.
123. Dimmock J. R., Hamon Ν. ψ., Noble L. M., Wright D. E. Ibid., 1979, v. 68, p. 1033.
124. Palekar A. D., Kulkarni R. A. J. Indian Chem. Soc, 1971, v. 48, p. 354.
125. Rao R. P-, Kulkarni R. A. Curr. Sci., 1972, v. 41, p. 603.
126. Пат. ФРГ 2193616 (1974); С. Α., 1974, ν. 80, 133242.
127. Psarrea-Sandris A. Ann. pharm. (France), 1974, ν. 32, № 12, p. 685.
128. Kamogawa Η., Kubota К-, Nanasawa В. Bull. Chem. Soc. Japan, 1978, v. 51, № 2,
p. 561; С Α., 1978, ν. 88, 137013.
129. Fisnerova L. и др. Coll. Czech. Chem. Communs., 1974, v. 39, p. 624.
130. Suciu D. J. Prakt. Chem., 1971, B. 313, S. 193.
131. Soliman Ε. Α., Abdalla M. M., Mohammed M. M-, Elgindy A. M. Indian J. Chem., B,
1978, v. 16, p. 505.
132. Пат. ФРГ, 2204989 (1973); С. Α., 1973, ν. 79, 115429.
133. Нуманов И. У., Узманов Р., Курбанов М. Докл. АН ТаджССР, 1979, т. 22, с. 48.
134. Faure R., Mattioda G. Bull. SoQ. chim. France, 1973, p. 3059.
135. Ахрем Α. Α., Камерницкий А. В., Решетова И. Г., Чернюк К. Ю. Изв. АН СССР.
Сер. хим., 1973, с. 1633.
136. Пат. США 3733340 (1973); С. Α., 1973, ν. 79, Р32182.
137. Papadaki-Valiraki A. Prakt. Acad. Athenon, 1977, ν. 52(A—D), p. 474; С Α., 1980,
ν. 92, 181474.
138. Roth Η. J., Thaller К. Arch. Pharm., 1971, B. 304, S. 900.
139. Sato К-, Inoue S., Kitagawa Т., Takahashi T. J. Org. Chem., 1973, v. 38, p. 551.
140. Tonari K., Ichimoto I. и др. Nippon Nogu Kagaku Kaishi, 1970, v. 44, p. 55.
141. Козлов Η. С, Ковалева В. И. Изв. АН БССР. Сер. хим., 1979, с. 118.
142. Felischacker W., Koehl В. Montasch., 1978, ν. 109, p. 1099.
143. Holy Ν., Wang У. J. Amer. Chem. Soc, 1977, v. 99, p. 944.
144. Holy N., Fowler R., Burnett E., Lorenz R. Tetrahedron, 1979, v. 35, p. 613.
145. Авт. свид. СССР 537072 (1976); Бюл. изобр. № 44 (1976).
146. Гуцуляк Б. М., Новицкий 3. Л. Ж- общ. химии, 1978, т. 48, с. 1872.
147. Roth Η. J., Thafiler К. Arch. Pharm., 1971, В. 304, S. 824.
148. Miller R. В., Smith B. F. Synth. Communs., 1973, v. 3, p. 129.
149. Roth H. J., Muhlenbrach B. Arch. Pharm., 1970, B. 303, S. 156.
150. Озол Я. Я., Германе С. К., Пестунович В. Α., Арен А. К. Изв. АН ЛатвССР. Сер.
хим., 1972, с. 192.
151. Hannig Ε., Heyde R., Matschiner Η. Pharmazie, 1973. В. 28, S. 217.
152. Ramna E., Montanes J. M., Sieyro M. P., Tato F. An. Ouim., 1973, v. 69, p. 915.
153. Roth H. J., Hagen H. E. Arch, pharm., 1971, B. 30, S. 331.
154. Roth H. J., Longer G. Ibid., 1968, B. 301, S. 695.
155. Roth H. J., Thaller K. Ibid., 1971, B. 304. S. 816.
156. Krieger H., Kojo Α., Oikarinen A. Finn. Chem. Letters, 1978, p. 185.
157. Danischefskti S., Prisbylla M., Lipisko B. Tetrahedron Letters, 1980. v. 21, p. 805.
158. Smissman E. E., Ruenits P. С J. Org. Chem., 1976, v. 41, p. 1593.
159. Ruenits P. C, Smissman E. E. J. Heterocycl., 1976, v. 13, p. 1111.
160. Trigo G., Ruano G. E.. M. Aguirre С An. Quim., 1979, v. 75, p. 894.
161. Пат. ФРГ 2428792 (1976); С. Α., 1976, ν. 84, 150675.
162. Arya V. P. Indian J. Chem., B. 1976. v. 14, p. 982.
163. Thornber С W. Chem. Communs., 1973, p. 238.
1012
164. Pauson P. L, Kelly P. В., Porler R. J. J. Chem. Soc, C, 1970, p. 1323.
165. Пат. Франции 2143551 (1973); С. Α., 1973, ν. 79, 53093.
166. Roth Η. /., Assadi F. Arch. Pharm., 1970, В. 303, S. 149.
167. Назаров И. Н., Головин Ε. Т. Ж. общ. химии, 1956, т. 26, с. 483.
168. Головин, Е. Т., Никифорова А. П. Химия гстероцикл. соедин., 1968, с. 268.
169. Головин Е. Т., Глухое Б. М., Боцман Л. С, Бурделева Т. В. Там же, 1975, с. 903.
170. Коп А. К., Трумбулл Э. Р. В сб.: Органические реакции, т. II. М.: Мир, 1965, с. 327.
171. Вартанян С. А. и др. Изв. АН АрмССР. Сер. хим. п., 1963, т. 16, с. 391.
172. Головин Е. Т., Боцман Л. С, Соболь А. Ф. Химия гетероцикл. соедин., 1975, с. 1487.
173. Головин Е. Т., Глухое Б. М., Унковский Б. В. Там же, 1976, с. 617.
174. Головин Е. Т., Глухое Б. М-, Мамонтов В М., Унковский Б. В. Ж. орган, химии,
1973, т. 9, с. 614.
175. Головин Е. Т., Глухое Б. М., Унковский Б. В. Там же, 1973, т. 9, с. 619.
176. Головин Е. Т., Глухое Б. М., Унковский Б. В. Там же, 1971, т. 7, с. 2597.
177. Головин Е. Т. и лр. Там же, 1973, т. 9, с. 810.
178. Головин Е. Т., Глухое Б. М. Там же, 1971, т. 7, с. 1727.
179. Каган Е. Ш., Михайлов В. И., Павликов В. В., Розенцев Э. Г. Изй. АН СССР.
Сер. хим., 1978, с. 2187.
180. Sholle V. D., Kagan E. Sh.. Mikhailov V. /., Rozantsev E. Т., Frangopol P. Т., Frangopol M., Pop V. J., Benga G. Centr. Inst. Phys., 1980, v. 2; C. Α., 1980, ν. 93;
182216.
181. Wiley P. F. J. Amer. Chem. Soc, 1952, v. 74, p. 4326.
182. Eiden F,, Herdeis С Arch. Pharm., 1976, B. 309, S. 764.
183. Devi Uma Y. и др. Curr. Sci., 1972, v. 41, p. 773.
184. Krishna Mohan. Rao K. S. R. и др. Proc. Indian Acad. Sci., A, 1976, v. 84, p. 79.
185. Dorn H., Zubek A, J. Prakt Chem., 1971, B. 313, S. 211.
186. Delia T. J., Scovill J. P., Munslow W. D. J. Mcd Chem.. 1976, v. 19, p. 344.
187. Kulkarni Y. D., Dwivedi V. K. J. Indian Chem. Soc, 1976, v. 53, p. 1044.
188. Schaefer M., Weber /., Fuller P. Bull. Soc. chim. France, 1978, p. 241.
189. Bobarevic В., Trkovnik M. Glas. Hem. Technol. Bosne Hercegovine, 1970, v. 18, D. 25.
190. Asherson J. L, Young D. W. J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1980, № 2, p. 512.
191. Traynelis V. J., Sih J. С J. Org. Chem., 1973, v. 38, p. 2629.
192. Sato А. и др. Bull. Chem. Soc. Japan, 1973, v. 46, p. 3530.
193. Bohme H., Zigler F. Arch. Pharm., 1974, B. 307, S. 287.
194. Romussi G., Giarallo G. Farmaco. Ed. Sci., 1977, v. 32, p. 635.
195. Eiden F.. Herdeis С Arch. Pharm., 1977, B. 310, S. 573.
196. Ermili Α., Massei M., Roma G., Cacciatore С Farmaco. Ed. Sci., 1977, v. 32, p. 375.
197. Ermili Α., Roma G. и др. Ibid., 1974, ν. 29, p. 225.
198. Ermili Α., Roma G., Mazzei M., Ambrosini R., Passerini N. Ibid., 1974, v. 29, p. 237.
199. Ermili Α., Roma G., Babli A. Ibid., 1974, v. 29, p. 247.
200. Ermili Α., Mazzei M., Roma G., Cultuca Α., Passerini N. Ibid., 1975, v. 30, p. 870.
201. Ermili Α., Mazzei M., Roma G., Ambrosini Α., Passerini N. Ibid., 1975, v. 30, p. 1001.
202. Ermili Α., Balbi Α., Roma G., Ambrosini Α., Passerini N. Ibid. 1976, v. 31, p. 627.
203. Roma G., Balbi Α., Ermili A. Ibid., 1977, v. 32, p. 393.
204. Herzi S., Tanako H., Takao H. Bull. Chem. Soc. Japan, 1977, v. 50, p. 2823.
205. Тиличенко Μ. Η., Павель Г. В. Ж. орган, химии, 1965, т. 1, с. 1992.
206. Павель Г. В., Тиличенко М. И. Там же, 1966, т. 2, с. 2262.
207. Павель Г. В., Тиличенко Μ. Η. Ж- орган, химии, 1968, т. 4, с. 1420.
208. Павель Г. В., Тиличенко Μ. Η. Химия гетероцикл. соедин., 1968, с. 484.
209. Тиличенко М. П., ПавеЛь Г. В., Чумак А. Д. Ж. орган, химии, 1971. т. 7. с. 704.
210. Чумак А. Д., Павель Г. В., Тиличенко Μ. Η. Химия гетероцикл. соедин., 1973 с 738
211. Павель Г. В., Тиличенко М. Н., Чумак А. Д. Деп. ВИНИТИ, 4253:76 (1976).
212. Tilicenko Μ. N. Revista de Chimie, 1970, v. 21, p. 729.
213. Greenhill J. V., Ingle P. H. В., Ramli M. J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1972, p. 1667.
214. Гуцуляк Б. М., Мельник М. В. Ж. орган, химии, 1979, т. 15, с. 558.
215. Гуцуляк Б. М. и др. Там же, 1980, т. 16, с. 1875.
216. Гуцуляк Б. М., Романко П. Д. Деп. ВИНИТИ, 3191-71 (1971).
217. Abu-Shady Η. U. A. R. J. Pharm. Sci., 1970, v. 11, p. 295; С Α., 1971, ν. 75, 151708.
218. Abu-Shady Η. Ibid., 1971, ν. 12, ρ 285; С. Α., 1972, ν. 77, 152031.
219. Rehse U. Arch. Pharm., 1974, В. 307, S. 866.
220. Ohashi M., Tokahashi T. Bull. Chem. Soc. Japan, 1975, v. 48, p. 1892.
221. Amer E. H., Abdul Kadar F., El-Sayed A. Z. Naturforschung B: Anorg. Chem. Org.
Chem., 1979, B. 34. S. 867; С Α., 1980, ν. 92, 41903.
222. Roth Η. J., Assadi F. Arch. Pharm., 1970, B. 303, S. 29.
223. Roth H. J., Kuhn W. Ibid., 1971, B. 304, S. 413.
224. Bohme H., Clement B. Ibid., 1979, B. 312, S. 531.
225. Schreiber J., Wermuth C.-G., Meyer A. Bull. Soc. chim. France, 1975, № 2, p. 625.
226. Азербаев И. Η., Омаров Т. Т., Губашева А. Ш., Альмуханова К. Α., ЬайсалОаева С. А. Вестник АН КазССР, 1975, № 2, с. 47.
227. Greenhill J. W. J. Chem. Soc, C, 1971, p. 2699.
228. Chaaban J., Greenhill J. V., Akhtar P. J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1979, p. 1593.
229. Hanaoka M., Ogawa N.. Shimizu K-, Arata J Chem. Pharm. Bull., 1975, v. 23,
p. 1573.
Институт тонкой органической
химии им. А. Л. Мнджояна
АН АрмССР, Ереван
1013