Успехи химии барбитуровых кислот: синтез, свойства

УСПЕХИ ХИМИИ Т. XXIX 1960 г. Вып. 8 УСПЕХИ ХИМИИ БАРБИТУРОВЫХ КИСЛОТ Р. Я. Левина и Ф. К- Величко ОГЛАВЛЕНИЕ Введение I. Успехи в области синтеза барбитуровых и тиобарбитуровых кислот . . . А. Реакции в кислой или нейтральной среде 1. Получение барбитуровых и тиобарбитуровых кислот из хлорангидридов малоновых кислот 2. Получение барбитуровых и тиобарбитуровых кислот из малоновых кислот 3. Получение барбитуровых кислот из других азотсодержащих гетероциклических соединений Б. Реакции в щелочной среде 4. Получение барбитуровых и тиобарбитуровых кислот из малоновых эфиров 5. Получение барбитуровых и тиобарбитуровых кислот из лактоноэфироз 6. Получение барбитуровых и тиобарбитуровых кислот из циануксуслых эфиров 7. Получение барбитуровых кислот из амидов малоновых кислот . . 8. Получение барбитуровых и тиобарбитуровых кислот циклизацией N-замещенных мочевин II. Реакционная способность барбитуровых и тиобарбитуровых кислот . . 1. Таутомерия 2. Общая устойчивость 2,4,6-триоксогексагидропиримидинового ядра . 3. Реакции барбитуровых кислот с участием их подвижных атомов , водорода 4. Реакции барбитуровых и тиобарбитуровых кислот с участием карбонильных (тиокарбонильных) групп , III. Открытие, идентификация, определение барбитуровых кислот . . . . 029 930 931 931 932 933 934 934 938 940 941 942 943 944 946 949 959 960 ВВЕДЕНИЕ Барбитуровыми кислотами (I) и (II) называются соединения, содержащие 2,4,6-триоксо- или 2-тио-4,6-джжеогекса1ГИдропиримиди.новое кольцо; в последнем случае они носят название 2-тиобарбитуровых или лросто тиобарбитуровых кислот: -СО—Νΐ (I) (II) Хотя один из представителей этого класса соединений — гидуриловая кислота (5,5'-бис-барбитуровая) — был получен Шлипером ! еще в 1845 г., о барбитуровых кислотах знали очень немного вплоть до ^начала XX века, когда Фишер с сотрудниками разработал удобный ме2 тод их синтеза и отметил их ныне общеизвестные терапевтические 3 свойства . В течение последних 25 лет наши знания о барбитуровых кислотах необычайно расширились. Оказалось, что помимо снотворных и обезболивающих свойств, барбитуровые кислоты обладают противовоспалительными 4, антисклеротическими5 и бактериостатическими 6 ~ 8 свой- 930 Р. Я. Левина и Φ. Κ· Величко ствами; они снижают кровяное давление 9 - и , находят применение в лечении сахарного диабета 12 и как противоядие против яда гадюки 13 . Барбитуровые и в особенности тиобарбитуровые кислоты используются в фотографической практике 14~3>, применяются в качестве антиоксидантов и ингибиторов окисления 32 ~ 34 , катализаторов полимеризации галоидных винилов 3 5 и стирола 36 . Азокраски, содержащие 2,4,6-триоксогексагидропиримидиновое ядро, обладают хорошей кроющей способностью и пригодны для крашения шерсти, шелка и целлюлозы 3 7 - 3 9 . Все большее применение находят барбитуровые кислоты в аналитической химии: для приготовления буферных растворов в области рН б—9,. где пригодны лишь немногие вещества40, как весьма чувствительные индикаторы ацидиметричеекого титрования 41 , как реагенты для определения малых количеств Ag, Hg, Си, Pd, Pt, Ir, In, Аи 4 2 , а также ионов 4 3 хлора и циана. Собственно барбитуровая кислота. (I) (где R = = R ' = X = Y = H) конденсируется с формальдегидом, давая смолы, годные к употреблению в промышленности 44 . Отмечено инсектицидное45 и гербицидное 4 6 действие барбитуровых кислот. По-видимому, барбитуровые кислоты играют не последнюю роль в процессах жизнедеятельности. В составе дезоксирибонуклеиновой кислоты, которая, как предполагают 47 , является носителем наследственности в хромосомах, содержится группировка тимина, дающего при биологическом окислении барбитуровую кислоту 48 · 49 . Пиримидиновое кольцо входит в молекулу витамина Вг (рибофлавина); среди продуктов метаболизма Lactobacillus casei при введении в питательную среду этого витамина найдена и барбитуровая кислота 5 0 . Ряд видов микроорганизмов усваивают барбитуровые кислоты, используя для жизнедеятельности энергию их разложения на СО2, NH 3 и малоновую кислоту 48 · 5 1 ~ 5 3 . Число синтезированных к настоящему времени барбитуровых кислот огромно и приближается к 2000. Некоторые из них производятся в промышленном масштабе. В США ежегодно производят 300—400 г барбитуровых кислот 54 ; в СССР это производство успешно развивается и выпуск барбитуровых кислот в 1955 г. увеличился по сравнению, с 1950 г.. на 204% 5 4 . В рамках обзорной статьи не представляется возможным подробно осветить все многообразие химии барбитуровых кислот; поэтому ниже рассмотрены наиболее важные стороны их синтеза и химических свойств с упоминанием вкратце всех второстепенных вопросов и перечислением относящихся к ним литературных источников. За основу взяты только «типичные» барбитуровые и тиобарбитуровые кислоты, у которых заместители в 5-положении связаны с гексагидропиримидиновым ядром углерод-углеродной связью, а X и Υ могут быть любыми.. Подобное ограничение до некоторой степени искусственно, но в то же время диктуется необходимостью отграничения барбитуровых кислот от производных аллоксана (III), виолуровой (IV) и псевдомочевой кислог (V): ,CO-NH^ СО СО / CO-NHs4 HON=C /CO-NH^ CO NH2CONH—НС СО. \со—ш/ ^со—NH·/ ^со—NH/ (III) (IV) (V) I. УСПЕХИ В ОБЛАСТИ СИНТЕЗА БАРБИТУРОВЫХ И ТИОБАРБИТУРОВЫХ КИСЛОТ С практической точки зрения важно различать методы, применяемые в кислой (или нейтральной) и в щелочной средах. К первым относятся синтезы барбитуровых кислот из малоновых кислот и их хлорангидридов, а также из аллоксана и других гетероциклических соединений, родственных барбитуровым кислотам; ко вторым — синтез барбитуровых Успехи химии барбитуровых кислот 931 кислот из малоновых и циануксусных эфиров, из амидов малоновых кислот, из лактоноэфиров, а также из производных мочевины, циклизуемых по большей части в присутствии щелочных конденсирующих агентов. А. РЕАКЦИИ В КИСЛОЙ ИЛИ НЕЙТРАЛЬНОЙ СРЕДЕ 1. Получение барбитуровых и тиобарбитуровых кислот из хлорангидридов малоновых кислот Одним из самых старых способов получения барбитуровых кислот является реакция хлорангидридов замещенных малоловых кислот (малонилхлоридов) с мочевиной * или тиомочевиной 5 6 - 7 3 : R\ /COC1 HN< -2НС1 CO(S). He требуя конденсирующих агентов и протекая в нейтральной среде в сравнительно мягких условиях ( — 100°, 5—6 часов), эта реакция открывает возможность синтеза барбитуровых кислот, недоступных в условиях щелочной конденсации. Так, 5,5-дифенилбарбитуровая кислота, которую не удалось синтезировать из 5,5-дифенилмалонового эфира 74 , получена 75 из хлорангидрида дифенилмалоновой кислоты. Особенно удобна реакция с малонилхлоридами для получения 1,3-дизамещенных барбитуровых кислот 63 · 76 . N, Ы'-Дифенилтиомочевина вообще не реагирует с мало'Новыми эфирами, в то время как конденсация ее с хлорангидридом малоновой кислоты проходит самопроизвольно67. Конденсацию хлорангидридов малоновых кислот с мочевиной обычно проводят с эивимолярными количествами комлоиентов без растворителя 56,57, ег-64,68 и л и в э ф и р е 7 7 , хлороформе 65 , толуоле 58 , ксилоле 6 2 , диоксане 61 , пиридине 70 . При взаимодействии тиомочевины с малонилхлоридом образуется наряду с тиобарбитуровой кислотой много смолообразных продуктов реакции 6 0 · 7 8 . Среди побочных процессо!в основная .роль принадлежит реакциям ацилирования уже образовавшейся барбитуровой кислоты и термической диссоциации N-замещенной мочевины67. Можно привести следующий ряд N-замещенных мочевин, расположенных в порядке возрастания их термической неустойчивости 7 9 · 8 0 =CO[NHCH(CH 3 ) 2 ] 2 <CO[NHC(CH 3 ) 3 ]2. По наблюдениям Буна с сотрудниками78, а-этил-а-фенилмалонилхлорид реагирует с N-изопропилтиомочевикой аномально, образуя (после обработки продукта СН3ОН) Ы-(а-карбметокси-а-фенилбутирил)^' -изопропилткомочевину: С2Н5Ч .СОС1 >с< с 6 н 5 / x coci СОС1 C 2 H 5 -C-CONHCSNHCH(CH 3 ) cs сн,он соосн3 С2Н5-С I CONHCSNHCH(CH3)2 . Вместо мочевины можно использовать 55 дициандиамид NH = C(NH 2 )NHCN. 932 р . я . Левина и Φ. К- Величко 2. Получение барбитуровых и тиобарбитуровых кислот из малоновых кислот Конденсация малоновых кислот с мочевиной в присутствии водоотнимающего средства к \ /СООН NHR" \. R/ \ C O O J А" >CO -* )co у NHR была первым препаративным методом синтеза барбитуровых кислот 81 . С тех пор эта реакция неоднократно применялась для синтеза N-замещенных барбитуровых кислот 57· " · 6 8 · 7 3 · / 6 · 82~94. В качестве конденсирующих агентов использовались хлорокись фосфора 5 7 · 7 е · 8 1 · 84 ·85 ·88 ·9 0 · 9 2 ·9 3 , уксусный ангидрид е 8 · 8 2 · 8 3 · 8 6 · 8 9 · 91> 9 4 , хлористый ацетил 7 6 · 8 7 . Преимущество последних двух агентов заключается в том, что под действием выделяющейся при конденсации воды они превращаются в легко удаляемую из реакционной среды уксусную кислоту; крупным их недостатком является способность ацилировать уже образовавшиеся барбитуровые кислоты. Во всяком случае, явного преимущества ни одно из перечисленных конденсирующих средств не имеет 7 6 . При использовании хлорокиси фосфора реакцию проводят в хлороформе; уксусный ангидрид и хлористый ацетил сами служат растворителями или же реакция проводится в ледяной уксусной кислоте; температуру варьируют в пределах 50—100°. Область применения и достоинства методов получения барбитуровых кислот из малоновых кислот и из малонилхлоридов примерно совпадают. Однако значительно меньшая термическая устойчивость малоновых кислот95, по сравнению с их эфирами или хлорангидридами, порождает обилие различных побочных реакций, что сильно снижает ценность метода, делая невозможным синтез этим путем ряда барбитуровых кислот (например, 5-галоид- или 5-алкенилзамещенных). Главной побочной реакцией является ацетилирование уже образовавшейся барбитуровой кислоты второй молекулой малоновой кислоты 5 7 · 6 7 · 8 5 · 9 2 COO H CH 2 COOH CO-N< +Н 2 С< )СО \СО—N< ,-СООН сн,сосн< —N< -со, /R >со \CO-N/ \R' -1 CO-N/ О ·-» СН3СОНСч X / С CO-N\ R Часть малоновой кислоты расходуется также на ацилирование второго компонента реакции — мочевины или ее производных57. При увеличении общей массы реагентов количество побочно образующихся ацетилированных производных растет непропорционально быстро 57 , что снижает выходы барбитуровых кислот при больших загрузках; в целях подавления этой побочной реакции следует избегать избытка мочевины91 и продолжительного нагревания реакционной 92 смеси . Отмечено также побочное образование малонуровых кислот 89 и их амидов и . Успехи химии барбитуровых кислот 933 Попытки обойти затруднения, связанные с нестойкостью малоновых кислот, заменой последних на циануксусные56, а также проведением конденсации с дициандиамидом 55 , успеха не имели. 5. Получение барбитуровых кислот из других азотсодержащих гетероциклических соединений В качестве исходных гетероциклических соединений для синтеза барбитуровых кислот чаще всего употребляются аллоксан, аллоксантин (VI) и производные а.миноурацила (VII): R—С НО-С< X CO-NH/ )СО (VI) С—ОН. V ^ н (VII) Аллоксан, конденсируясь в присутствии 20%-ного олеума, уксусного ангидрида или концентрированной соляной кислоты с соединениями, содержащими активную метиленовую группу, образует 5-алкилиденбарбитуровые кислоты, либо Б-замещенные-б-окоибарбитуровые кислоты, которые затем превращают в б-монозамещенные барбитуровые кислот ы 62, 9£-99 При реакции аллоксана с бензолом в присутствии серной кислоты получается 5,5-дифенилба'рбитуровая кислота; побочно происходит образование пятачленной окиси 6 2 · 9 8 · " . Описан ряд синтезов барбитуровых кислот из них 5,5-дигалоид-, 5окси-, 5-митрозо- и других производных, источником получения которых, обычно, является аллоксан 7 7 · 1 0 0 " 1 0 3 . Аллоксантин еще со времен Байера 1 0 4 использовали для получения N-замещенных барбитуровых кислот, которые образуются при нагревании аллоксантина с концентрированной серной кислотой. Описан 86 весьма экономичный синтез 1,3-диметилбарбитуровой кислоты из тетраметилаллоксантина (получаемого из кофеина): СН3 СН 3 /СН 3 I I C ,CO-N<X HCI / N - C OXX / ° - N \ C LOU -^ 2 CH3-N c{ CO > CO/ C C< > (81„4) ^CO—N NaOCl ^N—CO/ CH=N/ CH 3 | CH 3 OH OH CH 3 кофеин тетраметилаллоксантин /Cti 3 /LH S .CO—N< P d / c ,CO—N< »2CliC<4 )CO —•-* H2C<X )CO CO—N<X CO—N<X CH3 CH3 При получении 1,3-диметилбарбитуровой кислоты из малонового эфира и диметилмочевины выход ее не превышает 37 %. Легко образуются барбитуровые кислоты из аминоурацила ( V I I ) 1 0 5 ' 1 0 7 : (VII) HCI ,CO-NH X 4 > R-HC< CO \CO-NH/ 934 Р. Я. Левина и Φ. Κ· Величко Мочевая кислота 1 108 кислоту · ; может быть превращена в 5,5'-бис-барбитуровую /СО-ЫНч сн/ >со ЧЮ—NrF / / ~ Ч X СО—NH Nco "~* С—NH/ / /CO-NH. \ю сн/ Описаны и другие примеры получения барбитуровых и тиобарбитуро вых кислот 6 7 · 1 0 9 из гетероциклических соединений близкого им строе ния. Б. РЕАКЦИИ В ЩЕЛОЧНОЙ СРЕДЕ 4. Получение барбитуровых и тиобарбитуровых кислот из малоновых эфиров Наиболее употребительным методом получения барбитуровых и тиобарбитуровых кислот является в настоящее время конденсация малоновых эфиров с мочевиной, тиомочевиной или гуанидином и их производными в спиртовой среде в присутствии алкоголятов щелочных или щелочноземельных металлов: 2 R"/ \COOR ΗΝ/ Υ ^ ^ CONX к R · / \CO-NY/ где Ζ = OS, ΝΗ*; η = 1,2. Эхам методом синтезировано большинство известных барбитуровых 74 78 105 108 и тиобарбитуровых кислот и·30·37·55·62·68·73· · · · · "°-2бзДостоинством описываемого метода являются его универсальность, относительная доступность исходных малоновых эфиров, высокие выходы (70—98%) барбитуровых кислот и их чистота, что особенно важно при фармакологических испытаниях 200 . В то же время метод имеет определенные ограничения. Для синтеза барбитуровых кислот этим методом мало подходят малоновые эфиры, неустойчивые в щелочной среде, например, содержащие 1-алкен.ильβ-оксиалкильные242 или гетероцикн ы е по, Н9; циклопропильные 264-268t 121 146 162 267 лические · · · радикалы, а также замещенные малоновые эфиры с кетогруппой в β-положении 2 6 8 ~ 2 7 0 . Однако для этих групп эфиров 271 весьма перспективным может оказаться предложение Якобсона использовать в качестве второго компонента мононатриймочевину NH 2 C(ONa) =NH, которая реагирует с малоновыми эфирам'И в отсутствие конденсирующего агента три комнатной температуре, давая барбитуровые кислоты с выходом ~80%. Арилалкил-, диарил- и трет.-ал«илбарбитуровые кислоты невыгодно получать из соответствующих малоновых эфиров вследствие трудной доступности этих эфиров и низких выходов барбитуровых кислот 6 2 · 1 5 1 · 2 2 8 · 272,27з_ н е удалось синтезировать этим методом 5,5-дифенил-74, 274 п 5-р-нитрофенил , 1-метил-5-изопропил-5^-диэтоксифосфорилэтил- , 5110 пропил-5-а-этоксивинили 5-этил-5-а-бутоксивинил'•^барбитуровые кислоты. Бис-алкилмалоновые эфиры (C2H5OCO)2CRCR(COOC2H5)2, а также некоторые алкилиденмалоновые эфиры не вступают в реакцию с * Когда Z = NH продукт реакции переводится в барбитуровую кислоту гидролизом соляной кислотой. 935 Успехи химии барбитуровых кислот мочевиной в присутствии этилата натрия 2 7 5 . Конденсацией малоновых эфиров с замещенными мочевинами не удается также получить 1,3-диаллил- и 1,3-диарилбарбитуровые кислоты 2 7 5 · 2 7 6 . Неожиданно, этантетракарбоновый эфир и мочевина образуют не • бис-барбитуровую кислоту, а этантетракарбодиимид252: С2Н5ОСО—СН-СООС, NH2CONH»+ +NH,CONH 2 С 2 Н 5 ОСО-СН-СООС,Н 5 2NaOC,H, .СО—СН—СОЧ .NH Ч NH+2NaCNO+4C s H 5 OH . СО-СН—СО·' Аналогично протекает реакция циклопропантетракарбонового эфира с мочевиной 2 7 7 : С 2 Н 5 ОСО—7С-СООС 2 Н 5 С2Н5ОСО NH2CONH2 NH С2Н5ОСО с 2 н 5 осо -С— СО' Следует отметить, что циклобутантетракарбоновый эфир в тех же условиях дает «нормальный» продукт реакции — циклобутан-бис-спиробарбитуровую кислоту 2 7 7 : /СООС2Н5 Ν Η 2 χ СН 2 -С< >СО СООС,Н5 N H / СН2—С<Х /CO-NH. СН.,—С< >СО ЧЮ-NH/ ,СООС,Н5 ' ΝΗ 2 χ >СО ΝΗ/ 6 ΧΟ-ΝΗ. сн,-с<ЧСО— ΝΗ Этантетракарбоновый эфир реагирует нормально с хлоргидратом гуанидина, образуя дииминогидуриловую кислоту, которая при кипячении с соляной кислотой превращается в гидуриловую кислоту 108 : HN=C< ,ΝΗ2 С,Н5ОСО + " /СООС2Н3 NH S , caHsONa >СН-СН < + ^C=NH • Х СООС2Н5 /NH-COX ,CO-NH X — » HN=C<4 >CH—CH<N -NH—CCK /NH~COX —> ос< NH/ HCI / >сн-сн< Механизм конденсации малоновых эфиров с мочевиной в присутствии этилата натрия подробно не исследовался. Весьма правдоподобно 278 предположение Скиннера с сотрудниками , что реакция идет через стадию образования натриймочевины. Учитывая, согласно теории Несмеянова и сотрудников279· 28°, возможность протекания реакций с перенесением реакционного центра 936 Р. Я. Левина и Φ. К- Величко можно представить себе механизм конденсации, как троекратный «диеновый» синтез с участием σ-, я-сопряженных связей: .. Na C / -,.'^>'-"" NM 2 —"-" ^C-NH-C COOC 2 H 3 Na COOC 2 H 5 ..Na C 2 H 5 ONa c ~ N r t , CO—NH CO — 4 R2C^ C—NH CO—NH (θ CO X C2H5ONa '•· Na В пользу такой схемы говорит большая легкость протекания реакции, при замене мочевины гуанидином, тиомочевиной278 или мононатриймочевиной271, а также необходимость применения избытка алкоголята для получения максимальных выходов барбитуровых кислот 281 . Огромное влияние на течение реакции и выход барбитуровых кислот оказывает строение обоих компонентов. Как правило 117· 118 , монозамещенные малоновые эфиры легче конденсируются с мочевиной, чем дизамещенные; с увеличением разветвленности заместителя, особенно при α-углеродном атоме, активность малоновых эфиров снижается 118· 166 . Этим объясняется выявленная Левиной с сотрудниками 128 ' 170,172,180,277,282 трудность синтеза «спиро»-барбитуровых кислот типа (VIII), (IX) и (X): \/ \/ / С \ ,CO-NH. -С СГ ТО || I XO-NH7 /С\ .СО—NH -СН СС /СО X ! I CO-NHX -с —сн сн 2 сн (VI1U сн сн 2 ^ С , СН2 И \ сн. сн2 (IX) ,СО—NH4 (X) п-1,2 Сильное тормозящее влияние на конденсацию оказывает февиль98 283 ная группа у а-углеродного атома малонового эфира · , что связано, очевидно, с уменьшением электронной плотности на О-атоме в системе (см. выше схему конденсации): ос2н5 СООС 2 Н 5 Электронодонорные орто- или пара-заместители в фенильном ядре существенно ослабляют его тормозящее влияние 74 . Тормозящее действле нафтильного радикала по сравнению с фенильным. выражено 204 слабее . Электроноакцепторные заместители (как, например, ΝΟ2группа) в α-положении к карбэтоксигруппе малонового эфира затрудняют конденсацию 1 4 7 · 1 4 8 · 1 5 2 · 2 0 1 . Отмечена также трудность получения: Успехи химии барбитуровых кислот 937 5-триметилсилилметил-171 и 5-алкилсульфонилметилбарбитуровых лот 2 0 7 из соответствующих малоновых эфиров: (CH 3 )SiCH 2 CH (COOC 2 H 5 ) 2 ; кис- RSO 2 CH 2 CH (СООС 2 Н 5 ) г . Вместо этиловых эфиров малоновой кислоты в реакцию можно вводить бутиловые 167 · 200 или метиловые эфиры 6 2 . Был использован также натрмалоновый эфир и о . В качестве второго компонента конденсации применяются мочевина, гуанидин 1 1 2 · 1 5 5 · 1 6 7 · 1 8 7 · 1 9 1 · 2 3 8 · 2 4 4 · 2 6 1 · 2 е з · 2 8 4 и дициандиамид 5 5 · 2 0 2 · 2 8 5 .. Применение последних двух реагентов приводит к образованию продуктов, требующих дополнительной обработки для превращения в барбитуровые кислоты: R2C (COOC 2 H 5 ) 2 +NH 2 C (=NH) NH 2 C2HsONa /CO—NH4 • R 2 C< ) C = NH HCl R2C (COOC 2 H 5 ) 2 +NH,C (=NH) NHCN C2H5ONa /CN ^ " " * /CO— N < • R2C< )C=NH \CO—NHX /CO-NH X • R2C< >CO . \CO-NH/ Длина углерод-углеродной цепи заместителей N-алкилмочевин невлияет на течение реакции 125 . N-Фенилмочевина конденсируется с малоновыми эфирами легче, чем N-алкилмочевина 281 ; однако симметричные N, Ы'-диарилмочевины не образуют с дизамещенными малоновыми эфирами барбитуровых кислот 2 · 8 6 , тогда как с моноалкилированными малоновыми эфирами реакция проходит легко и выходы барбитуровых кислот превышают 60% 8 6 . Лучшим конденсирующим агентом является этилат натрия 8 2 · 1 3 0 · 2 8 1 · 28е-288. использовались также CH3ONa 6 2 · 7 8 · 8 2 · 1 3 9 · 1 4 1 · 1 6 2 · 1 6 7 изо114 138 145 227 C3H7ONa , C4H9ONa · · , C 5 H n ONa 2 8 9 , (CH 3 O) 2 Mg ш · 122 · 1 2 4 · 1 3 0 · из, 177,190,2&сг е д к и е щ е лочи, NaNH2, Na-цианамид 290 , СаС12 226 · 29°. Чаще всего конденсацию в присутствии этилата натрия ведут в абсолютном этиловом спирте. Описаны также реакции в толуоле 1 2 9 или. без растворителя 1 е з · 1 9 3 . При постоянстве произведения температуры на время реакции сохраняется постоянство выходов 286 . Конденсация малоиовых эфиров с мочевиной часто осложняется побочными реакциями. Из числа образующихся при этом продуктов выделены эфиры угольной кислоты 1 1 5 1 9 4 , эфиры и амиды моиокарбоновых кислот, эфиры карбаминовой кислоты*, полуэфиры-полуамиды. малоновых кислот 7 4 · 7 е · 1 1 3 · 1 1 5 · 1 6 2 · 1 9 4 · 2 9 1 . Весьма активные 5-моноалкилбарбитуровые кислоты окисляются 293 295 кислородом воздуха в 5-оК'Си-5-алкилбарбитуровые кислоты " . Реакция малоновых эфиров с тиомочевиной проходит легче, чем смочевиной 140 · 278 , и приводит к образованию 2-тиобарбитуровых кислот. Однако выходы их, как правило, ниже, чем соответствующих О-аналогов, что объясняется большей сложностью протекания реакции. Ввиду сравнительно большой склонности к ентиолизации 2 9 6 , тиомочевина может реагировать в ентиольной форме с СНг-группой малоноЭфиры карбаминовой кислоты могут образоваться при алкоголизе мочевины 292 . 938 Р. Я. Левина и Φ. Κ· Величко в ого эфира 2 7 6 : /NHC 6 H 5 (C 2 H 5 OCO) 3 CH 2 +HSC/ -H2S — — /NHC e H 5 Помимо этого, тиомочевина термически менее стойка, чем мочевина, •а один из продуктов ее термического распада может в свою очередь конденсироваться с малоновым эфиром 276 : I Η X NHC6H5 \ *CeH5NH2 сн2(соос2н„)2 • CH3(CONHC6H5)2. При большом избытке тиомочевины малоновый эфир может конденсиро291 ваться с двумя ее молекулами ; например: R 2 C(COOC 3 H 5 ) 2 -{-2NH 2 CSNHCH 2 CH=CH 2 > RaC(CONHCSNHCH 2 CH=CHa) 2 +2C 2 H s OH. Сопоставление ряда литературных данных показывает, что при получении описываемым методом тиобарбитуровых кислот часто имеет место картина, обратная наблюдаемой для барбатуровых кислот. В то время как разветвленные малоновые эфиры дают при применении бутилата натрия лучшие выходы барбитуровых кислот, чем при применении этилата натрия, для конденсации их с тиомочевиной характерна обратная закономерность166. При синтезе барбитруовых кислот строения (XI): CO-NH )>С<( УСО (XI) R_S_CHR" R' CO—NH избыток этилата натрия обычно благоприятствует конденсации118, но тиобарбитуровые кислоты того же типа удается получить 1 1 7 · 1 1 8 только с эквивалентным количествам этилата натрия. Конденсация малонового эфира с мочевиной в присутствии (CH3O)2Mg дает барбитуровую кислоту с выходом 96%; аналогичный синтез с применением тиомочевины приводит к образованию тиобарбитуровои кислоты лишь с незначительным выходом 298 . При синтезе барбитуровых кислот избыток спирта не вредит, а выход тиобарбитуровых кислот при избытке спирта резко снижается 2 9 7 . Лучшим конденсирующим агентом для синтеза тиобарбитуровых кислот, по-видимому, является этилат лития 2 9 7 . 5. Получение барбитуровых и тиобарбитуровых кислот из лактоноэфиров Своеобразный .метод синтеза барбитуровых кислот из лактоноэфиров: R4 /СООСНз >С< 4 / CO / | (СН 2 )„-0 /R + HNR'X каос,н5 >CO(=S) HNR"/ R4 ,CO-N<; )C< >CO(=S) №„/; 4O-N(X R" OH непосредственно примыкает к способу получения барбитуровых кислот из малоновых эфиров (поскольку лактоноэфиры легко получаются из малоновых эфиров), отличаясь от него более мягкими условиями реакции. Преимущества этого метода ярко выявляются в том случае, когда вводимые в реакцию компоненты термически нестойки, особенно в присутствии щелочи, что в первую очередь, относится к получению 5-(β- Успехи химии барбитуровых кислот 939 оксиэтил)- и в особенности 5-(2-оксипропен-2-ил) барбитуровых кислот 2 " . Метод ограничен в том отношении, что до настоящего времени применялись лишь γ-лактоноэфиры 112 · U 6 · 1 4 8 · 1 6 5 · 2 7 8 · 2 9 9 " 3 0 3 . Кроме того, по исследованиям Ван-Зила и Ван-Тамелена 303 , монозамещенные барбитуровые кислоты не могут -быть получены конденсацией соответствующих лактоноэфиров с мочевиной. В качестве промежуточных продуктов реакции были выделены 2 7 8 · 3 0 2 вещества следующего строения: ONa OC,H5 \/ R C-NH / \ / СН, С—NH I " /\ СН 2 -0 ONa (XII) R CONHCSNHo \ / / \ СН., СО I " ': СН.,—О на основании чего Скиннер с сотрудниками 278 схему этой реакции: R СООС,Н5 \ / С / \ сн2 предлагает следующую ONa / R +C—О—C = NH NaOC,H3 \ / \ > -с,и,он С NH, / \ ONa | со сн2 со I ! СНо—О II СН,—О ONa OC,H5 \ / " R С \ / \ > С NHC=NH СН., СО ONa I ' I СН.,—О ONa OC,H5 \/ R С NH \ / С СН., С—О—C = NH I 1\ СН.,—О ONa R (XII) a 2 j CO—NH \ / ' \ > с СО снон / \ / СН- СО—NH (ХШ) •Любопытно, что продукт реакции может иметь как β-оксиэтильное (ХШ), так и полуацетальное (XIV) строение, вследствие чего в химическом поведении барбитуровых кислот СН 2 -О Х / О Н с сн 2 -с/ — NH >co / \cO-NH/ К (XIV) 940 Р. Я. Левина и Φ. К- Величко обнаруживается некоторая двойственность И 8 . Как спирты они образуют с дымящей соляной кислотой хлоралкилбарбитуровые кислоты; в то же время щелочной гидролиз их не дает даже следов ненасыщенных кислот. 6. Получение барбитуровых и тиобарбитуровых кислот из циануксусных эфиров При взаимодействии циануксусных эфиров с производными .мочевины (или гуаиидина) в присутствии щелочного конденсирующего· агента сначала образуется иминобарбитуровая (или дииминобарбитуровая) кислота, •гидролизуемая затем в барбитуровую кислоту минеральными кислотами: Rx /COOC2H5 >C< X R'/ CN HNR" + Rx . C O - N / \rXG.HsONa >C< >CX χ^^- + R ' / \CO—N< HNR'" \R'" /R" Rv ,CO—N< * /C\ /C0 H Н П '° HC1 - где X = О или = NH. В СССР этот метод используется для промышленного синтеза гексенала (Na-соли 5-циклогексенил-3,5-диметилбарбитуровой кислоты) 3 0 4 . Имея много общего с методом синтеза барбитуровых кислот из малоновых эфиров (примерно одинаковые условия реакции, общие конденсирующие агенты), этот метод обладает тем недостатком, что он двухстадиен, хотя потери вещества на стадии гидролиза иминокислоты. обычно невелики *. Выходы барбитуровых кислот, синтезированных этим методом 1 3 2 · 1 3 7 · 1 6 9 · 1 7 8 · 2 6 3 · 304-321^ в большинстве случаев ниже, чем при синтезе из малоновых эфиров 1 3 7 · 3 1 1 . Однако тормозящее влияние пространственных затруднений в случае циануксусных эфиров не так сильно сказывается, как при конденсации с малоновыми эфирами, и это обусловливает преимущества данного' метода при получении барбитуровых кислот с α-разветвленными заместителями 3 0 6 , спиробарбитуровых175 и 5-замещенных 5-фенилбарбитуровых кислот 3 0 7 . Алкилиден(арилиден)циануксусные эфиры не образуют соответствующих иминобарбитуровых кислот 315 ; реакция останавливается на стадии алкилиденцианацетилмочевины: /СООС 2 Н 5 RCH=C< -f ΗΝ ν^ -с 2 н,он XONHCONH. >CO •RCH=C< He удалось получить этим методом 5-(4-тиазолил)-барбитуровой кислоты вследствие осмоления реакционной смеси 315 . Поскольку синтез барбитуровых кислот из циануксусных эфиров — реакция двухстадийная, применение гуанидина 2 4 2 · 2 6 3 · 3 0 5 · 3 I 0 · 3 1 2 · 3 I 3 · 3 1 5 · 3 1 S , вместо мочевины, является вполне оправданным во всех случаях, так как при этом количество стадий не изменяется, а продолжительность 305 322 реакции уменьшается · . Вместо мочевины можно употреблять так313 же дициандиамид . В процессе реакции циануксусные эфиры претерпевают в большей или меньшей мере алкоголиз с отщеплением карбэтоксигруппы и обра* Гидролиз 2-тиоими'Нобарбитуровых кислот сопровождается образованием соответствующих барбитуровых кислот 1 7 5 · 3 1 8 . Успехи химии барбитуровых кислот 941 .зеванием нитрила, выходы которого могут достигать 60% 3 0 5 · 3 1 1 : НаОСгН R2C (CN) COOC S H 5 +C 2 H 5 OH ' - > R 2 CHCN+CO (ОС 2 Н 5 ) 2 . Замена этилата натрия изопропилатом, а также мочевины гуанидином, уменьшает степень алкоголиза 305 . По мнению Лунда 3 1 5 , образование иминобарбитуровых кислот из циануксуеных эфиров протекает по двум направлениям: / / /CN +CO(NH2)2 R'/ XCONHCONH2X ,χν. \ K / \ R. y L· C-NHCONH,/ R /NH С NH > \r/ K \rn CU-WH (XVI) Циклизация соединения (XVI) идет очень легко, поэтому уловить его в реакционной смеси не удается; циклизация соединения (XV) протекает с трудом. Таким образом, результаты конденсации зависят от скоростей образования (XV) и (XVI), ввиду чего соотношение получающихся иминобарбитуровои кислоты и цианацетилмочевины (XV) остается почти постоянным при проведении реакции в разных условиях. Цианацетилмочевину неоднократно находили среди продуктов реакции 3 1 8 · 3 2 '·. Конрад и Зарт 3 1 9 при получении 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты из диэтилциануксусного эфира и мочевины выделили из реакционной смеси амид диэтилциануксусной кислоты: С,Н 5 х ,COOC,H 5 +NH,CONH. 2 —* C 2 H 5 v ΧΟΝΗ )С< >С< [NH0COOQH5]. не выделен Интересное осложнение отмечает Лунд 3 1 5 для циануксусных эфиров с двойной связью в р-шоложении к CN-rpyrme: и-(1-циклогексенил)-циануксусный эфир (XVII) не образует иминобарбитуровои кислоты, превращаясь только в а-(1-циклогексенил)-цианацетилмочевину, в то время как его а-этилпроизводное (XVIII) конденсируется с мочевиной в 5-этил-5-(1-циклогексенил)-4-иминобарбитуровую кислоту. Причина такого различия в поведении веществ (XVII) и (XVIII) заключается, по предположению автора, в наличии таутомерии у первого из них: / -СН< \ . s =: C N у •< ч ХООС 2 Н 5 > = С< \ — / \ C N В условиях реакции равновесие почти нацело сдвинуто в сторону алкилиденпроиэводного, неспособного к циклизации с мочевиной (см. стр. 940). Такая изомеризация для (XVIII) невозможна, и реакция протекает нормально. 7. Получение барбитуровых кислот из амидов малоновых кислот Способ получения барбитуровых кислот из амидов малоновых кислот является как бы переходным к синтезам, проводимым в кислой среде, поскольку эта реакция может протекать как в щелочной, так и в ней- 942 Р. Я. Левина и Φ. К. Величко тральной и даже кислой среде, в зависимости от свойств второго компонента. Конденсация малонилдиамидов с ортоугольным эфиром проходит в. 323 присутствии этилата натрия без нагревания , например; СН СОШ2 с н / Чош 2 С2Н5О ч / О С Л и ^ , х с2н5о/ ос 2 н 5 СН.,Ч СН^ /CO-NHN сн/ \CO-NH/ /СО—NH 4 I ">с< СН/ Ч )со. СО—NH/ Дифенилкарбонат образует с диэтилмалонилдиамидом диэтилбарби324 туровую кислоту лишь при 18-часовом нагревании до 200—280° . 5-Фенил- и 5,5-дифенилбарбитуровая кислоты были получены нагреванием в бензоле соответствующих малонилдиамидов с океалилхлоридом без конденсирующего агента 62 · 162 . Ряд барбитуровых кислот синтезирован конденсацией малонилдиамидов с фосгеном (толуол, 150°) 62 · 187 . Танака и Сугава 3 2 5 нашли, что эфиры карбаминовой кислоты конденсируются с полуамидами — полуэфирами малоновых кислот в присутствии изопропилата, циклогексилата или амида натрия в соответствующие барбитуровые кислоты: R\ /COOQHs ΝΗ 2 χ >C< + )CO 4 W CONH 2 C»H3O/ R\ CO-NH 4 • >C< >CO. 4 W CO-NH/ Полуамиды-полуэфиры малоновой кислоты конденсируются в присутствии этилата натрия и с мочевиной, образуя барбитуровые кислоты 3 1 9 . Для получения барбитуровых кислот употреблялись также эфиры s 4 · и уреиды 70 малонуровых кислот, однако без особого успеха. 8. Получение барбитуровых и тиобарбитуровых кислот циклизацией N-замещенных мочевин Реакции циклизации производных мочевины в барбитуровые и тиобарбитуровые кислоты не имеют синтетического значения — их ценность. в том, что они косвенно указывают на возможность промежуточного образования в процессе рассмотренных выше реакций N-производных мочевины, способных к циклизации в барбитуровые кислоты. Приведем; несколько примеров: NH г/ 2 ч 2 * к, ™ NaOH NaOH н г // О-NH/ ХООН NHCH 3 CH 2 SCH 3 CH 2 -NH н 2 с( ХО—NH 4 \ )со НОСО со< . co-N<" ^>co CO~NH " ;сн 3 На—Ν — C 0 \ / со \ с \NH-CO/ Успехи химии барбитуровых кислот с4н9 ,СО—NH. •\CS C 2 H 5 ONa /^\ СН.2 с4н9 XO-NR 943. CS СО NH 2 I I СН..ОН СН 2 -0 сн 3 ,CO-N СН 3 СО сн 3 I C a H 5 ONa CH 3 NH, Накамура 3 2 8 синтезировал 1-метил-5-циклогексилиденбарбитуро>вук> кислоту с выходом 90% при нагревании циклогексилиденцианацетилмочевины с 1О°/о-ным едким натром с последующим кислотным гидролизом продукта реакции: /СН 3 N< NaOH >СО /СО4 CN =С< ι_Ν ч со X CO-N< /CH 3 ^C-N II NH >co н2о ТГсГ /CH, 4 со Этот факт явно противоречит утверждению Лунда о том, что алкилиденциануксусные эфиры не способны образовывать с мочевиной барбитуровые кислоты 315 . Аналогичным путем Накамура получил несколько б-Д'-циклогексенилбарбитуровых кислот 328 . II. РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ БАРБИТУРОВЫХ. И ТИОБАРБИТУРОВЫХ кислот Гексагидропиримидиновое ядро барбитуровой кислоты, содержащее три карбонильные группы и четыре подвижных атома водорода, обладает высокой реакционной способностью. Разнообразие химических, превращений барбитуровых кислот увеличивается также тем обстоятельством, что триоксогексагидропиримидины, в силу строения своей молекулы, способны к многообразной енолизации. В настоящее время; описаны производные следующих форм барбитуровой кислоты: о ΗΝ ΗΝ л Ν X NN лк О ΗΝ' HN ΝΗ .... Ν' Г ^ Возможность образования систем сопряжения: обусловливает способность триоксогексагидропиримидиноз к реакциямс перенесением реакционнного центра, например, к алкилированию водних условиях по азоту, в других — по 5-углеродному атому. Обладая двумя подвижными атомами водорода в положении 5, барбитуровая кислота может вступать почти во все реакции, характерные для малонового эфира. Кроме того, оксо-группы в ряде превращений не остаются инертными к действию различных химических агентов и. 944 Р. Я. Левина и Φ. К. Величко способны восстанавливаться, конденсироваться с соединениями, содержащими подвижные атомы водорода, заменять свой кислород на атомы галоида. Тиобарбитуровые кислоты еще более реакшюнноспособны, поскольку сера в положении 2 может принимать четырехвалентное состояние, а связь C = S сравнительно легко восстанавливается. /. Таутомерия В свете всего вышесказанного вопрос о возможности, характере и направлении таутомерных превращений в ряду барбитуровых кислот приобретает первостепенное значение. К сожалению, несмотря на значительное количество исследований в этой области 19· Ъ7<75·79·85· 251 · 293 · 2Э4· 329,337^ проблема не нашла еще окончательного разрешения. Спектральные данные свидетельствуют о том, что барбитуровые кислоты енолизируются в растворах. Хайрот и Луфбуроу 331 , сравнивая УФ-спектры различных пиримидинов, обнаружили, что по мере увеличения числа двойных связей максимумы поглощения все более сдвигаются в длинноволновую часть спектра. Отмечая близость ЯМакс для барбитуровых кислот и тимина: I N \/ сн 3 тимин ОН О II он ΗΝ / О ΝΗ Ν Ν I \κ \ О барбитуровая кислота авторы предположили наличие триенольной таутомерии у барбитуровых кислот, возможной только в сильно щелочной среде 3 3 8 . Существование триенольной формы, однако, было подвергнуто сомнению после того, как в 1952 г. был установлен 329 факт .изоспектральности барбитуровой кислоты с 1-метилбарбитуровой, у которой триенольная форма невозможна. Еще раньше 2 5 1 · 3 3 6 была отмечена аналогия в спектрах барбитуровой, 5-метилбарбитуровой и 1,5-диметилбарбитуровой кислот. Кроме того, ввиду ароматического строения, триенольная форма должна давать значительно более низкий коэффициент погашения (экстинкцию), чем это наблюдается на самом деле 3 2 9 . Эрленмейер с сотрудниками 3 3 9 показали, что в тяжелой воде все четыре атома водорода барбитуровой кислоты обмениваются на дейтерий. Отсюда следует, что енолизация может происходить по крайней мере у одной пары соседних атомов, например, в положениях 1,2; 1,6 и 5,6 или 2,3; 3,4 и 4,5 (см. стр. 943). Большинство исследователей 5 7 · 2 5 1 · 3 2 9 - 3 3 6 · 3 4 0 считают, что моно- и дизамещенные барбитуровые кислоты в водных растворах подвергаются только однократной енолизации; например, для 1,3-дизамещенных барбитуровых кислот 3 2 9 возможны формы (а), (б) и (в) (а) Успехи химии барбитуровых кислот 945 Форма (а) должна быть стабильной в кислых растворах; формы (б) и (в) — в щелочных (рН = 7—11) 5 7 · 3 2 9 . С повышением щелочности среды степень енолизации возрастает, о чем говорит увеличение поглощательной способности в УФ-облас т и 57, 251, 333 В то же время, как показывают исследования Шейнкера и Померанцева 3 4 1 , в кристаллическом состоянии барбитуровая кислота является триоксогексагидропиримидином; в ИК-спектре ее присутствуют интенсивные полосы, соответствующие СО-группам и в то же время не наблюдается каких-либо полос поглощения, которые можно было бы отнести к С —С или C = N связям. Интересный материал к вопросу о таутомерии барбитуровых кислот в растворах может представить изучение их кислотных свойств. Исходя из высокой константы диссоциации барбитуровой кислоты по сравнению с 5а5-д'иалкилбарбитуровыми кислотами, Вуд и Андерсон 94 заключили, что незамещенная барбитуровая кислота существует в растворе в енольной форме. В то же время при алкилировании Na-солей барбитуровых кислот образуются производные не енольной формы, а С- или N-производные. По наблюдениям Биггса 3 3 4 , 5,5-диэтил-1,3-диметилбарбитуровая кислота, лишенная способности к енолизации, не проявляет также и кислотных свойств. Ее спиртовые растворы не имеют полос в области 241 пщ, где менее замещенные барбитуровые кислоты имеют более или менее интенсивные полосы поглощения. Тризамещенная 5-циклогексенил-1,5-диметилбарбитуровая кислота, у которой енолизация возможна только в 2,3- или 3,4-положениях, обнаруживает слабую кислотность. Если же оба атома азота не несут заместителей,— и, таким образом, енолизация значительно облегчена,— кислотность сильно возрастает. Барбитуровая, 1-метилбарбитуровая и 1,3-диметилбарбитуровая кислоты имеют близкие рК, по-видимому, потому, что енолизация в 2,3- и 3,4-положениях у первых двух не достигает большой степени. При рассмотрении материала по химическим превращениям барбитуровых кислот картина еще более усложняется, так что с позиций классической таутомерии следовало бы предположить существование всех изображенных выше форм, находящихся в состоянии равновесия друг с другом. По-видимому, подобные затруднения можно преодолеть, учитывая возможность сдвига электронной плотности: в цикле барбитуровых кислот под влиянием различных факторов (среда, излучение, химические реагенты). В самом деле, триоксогексагидропиримидиновая система весьма динамична, и такие электронные сдвиги могут совершаться в ней с относительной легкостью. С этой точки зрения производные многочисленных «таутомерных форм» образуются в процессе реакции вследствие характерного для каждого случая распределения электронной плотности в пиримидиновом цикле *, смотри, например, 75 · 92 · 105·ш · 2 9 3 · 3 3 2 · 3 3 5 · 3 4 2 ~ 3 4 4 . * Это распределение можно предсказать заранее, обладая необходимыми сведениями об электронной структуре реагирующих компонентов и влиянии среды. В частности, в системе N н—CH-CV -H' электронный сдвиг в направлении сплошных стрелок предпочтительнее, чем в направлении стрелок, обозначенных пунктиром. 2 Успехи химии, № 8 946 Р. Я- Левина и Φ. К. Величко Что касается спектров барбитуровых кислот, то они, по-видимому, отражают различную степень динамичности триоксогексагидролиримидиновой системы, зависящую от характера и распределения заместителей в ядре. В заключение отметим, что в ряду 5-монозамещенных барбитуровых кислот возможна стереоизомерия вследствие вызываемой гетероатомами заторможенности вращения кольца: Η | ΧΟ-ΝΗ4 С< >СО Х | СО—ΝΗ/ СН 3 СН3 | XO-NR С< \СО. | \CO-NH/ Η и Нишикаве 2 9 4 удалось выделить α- Ή β-формы Na-солей этих кислот, различающиеся по растворимости и значениям рН растворов: При нагревании α-форма переходит в β-форму. Стереоизомерия может быть вызвана также наличием асимметрических центров в боковых цепях барбитуровых кислот 6 3 · 3 4 5 . В случае тетраалкилбарбитуровых кислот разложить такие стереоизомеры на оптические антиподы чрезвычайно трудно, поскольку они являются нейтральными веществами и не дают солей с оптически активными основаниями или кислотами63. 2. Общая устойчивость 2,4,6-триоксогексагидропиримидинового ядра 2,4,6-Триоксогексагидропиримидиновое ядро в общем довольно устойчиво к действию различных химических реагентов. Око не изменяется при действии таких восстановителей, как SnCl 2 /HCl 1 0 1 · 3 4 6 " 3 4 8 % Zn-пыль в СНзСООН 3 4 9 или воде 3 5 0 и при гидрировании в присутствии РЮг 3 7 · 2 7 4 . Ароматические ядра фенилбарбитуровых кислот удается нитровать 3 7 · 2 7 4 · 3 5 1 ^ 3 5 3 и сульфировать 352 в обычных условиях без разрушения пиримидинового цикла. Пиримидиновое ядро барбитуровых кислот, содержащих аминогруппу в цепи заместителя, не разрушается при реакциях диазотирования и сочетания 37 > 274 · 2 7 8 > 3 4 7 · 3 5 3 . Холодная 208 354 355 конц. H2SO4, как правило, не расщепляет ядра барбитуратов - · , однако в случае 5,5-диалкилбарбитуровых кислот, содержащих вторичный алкил, под действием H 2 SO 4 происходит его отщепление 3 5 5 · з м : С2Н5Ч /СО—NHX H 2 SO 4 /CO—NH-. >С< >СО •• С 2 Н 5 —НС< >СО. Х Х С 2 Н 5 СН/ СО—NH^ СО—NH^ iMoнoaлкилбapбитypoвыe кислоты, даже содержащие вторичный алкил, не изменяются при действии H 2 SO 4 366 . В аналогичных условиях тиобарбитуровые кислоты изомеризуются в S-алкилированные продукты реакции357: С4Н<к /CO-NH. >С< (СН3)2СН/ N H 2 SO 4 C4H9v CO-N < V s > V s ))С< CO-NH/ W >C-S-CH(CH 3 ) 2 . \CO-NH/ Аллильные радикалы в положении 5 уменьшают устойчивость триоксогексагидропиримидинового ядра, очевидно, вследствие возможности образо- Уопехи химии барбитуровых кислот вания неустойчивого карбониевого иона (XIX), (XX) 3 5 5 : далее циклизующегося в CH 3 -CH + СН 2 =СН-СН а ч /CO-NH C O - N HX4 2H+ 2H+ \r// \ro >• C H 2 CH3=CH-CH/ ^CO-NH/ 947 O- >C< CH/ X + C - I I CH3—CH+ (XIX) СНз-СН I O- о СН., I С+— N H 4 со СН., 1 I СН:1—СН О (XX) Ион (XX) в дальнейшем стабилизируется тем или иным образом. Действительно, 5,5-диаллилбарбитуровая кислота в конц. H 2 SO 4 легко превращается в лактон: СН 3 —СН—О сн.2 с о \ / У ч с / \ СН., I ' СН 3 —СН СО I О По-видимому, то же вещество получено Лейхсом и Ломке 3 5 8 при действии дымящей НВг на диаллилбарбитуровую кислоту. Могут расщепляться под действием НВг также спиробарбитуровые кислоты1Б0. Ядро 5,5-диалкилбарбитуровых кислот при кипячении с конц. НВг не расщепляется, и лишь иногда наблюдается отрыв вторичного радикала, как при действии H 2 S O 4 1 5 2 · 3 5 5 . При нагревании барбитуровой кислоты с конц. НС1 до 200° происходит распад пиримидинового цикла, причем образуются малоновая кислота, мочевина, аммиак, уксусная кислота и СО2109. Хлористый алюминий, подобно серной кислоте, дезалкилирует барбитуровые кислоты; однако из тиобарбитуровых кислот при этом не 355 образуются S-алкилпроизводные . 359 Фиалков и Рапапорт отмечают, что ядро 5,5-диаллилбарбитуровой и 5-втор.-амил.-5^-бромаллилбарбитуровой кислот не разрушается при действии раствора JC1 в НС1 даже при 70—80°. 36 350 361 Хромовая кислота (при -20°) °, раствор К 2 Сг 2 О 7 в H 2 S O 4 · и 30%-ная Н 2 О 2 не разрушают на холоду ядра барбитуровых кислот. Обычно барбитуровые кислоты устойчивы по отношению к воде — они разлагаются ею только при многочасовом нагревании при Ъ— 362 10 агж ; однако N-арилбарбитуровые кислоты, по наблюдениям 84 Риди , при кипячении в воде разлагаются по следующей схеме: :COiN С ^СО + Н2О — · - ArNHCO'NHCOCH3 + СО2 СО—N11 948 Р. Я. Левина и Φ. Κ· Величко Спиробарбитуровые кислоты при продолжительном нагревании с водой разлагаются с выделением аммиака 3 2 3 и образованием соответствующих малоновых кислот 1 4 5 . Еще более неустойчивы тетразамещенные барбитуровые кислоты 3 6 3 . В отличие от барбитуровых кислот, их натриевые и калиевые соли (а, следовательно, и сами барбитуровые кислоты в присутствии щелочи) весьма неустойчивы, особенно в водном или спиртовом растворе. Поскольку устойчивость Na-солей барбитуровых кислот в водных растворах имеет большое значение для медицинской практики, вопросам гидролиза этих солей было уделено значительное внимание 8 4 · 9 8 · 2 0 2 · 2 2 9 · 234. 238, 254, 281, 283, 284, 323, 362, 364-373" В цессе литературе гидролиза приводятся сведения барбитуровых кислот 202 229 354 362 365 по выделению в продуктов: (XXI) 238. 283. 362, 372. ( X X I J) . . . · ; (XXIII) 362 3 6 8 369 (YXIV) 93, 284, 365, 367-369. (XXV) · ' (XXVI) 84 · 202> 2 3 4 ' 283 2М ' ' ' 323 ' 367 про· · 202 229 ' 373 ; Гидролиз барбитуровых кислот ONa I .C=N4 'CO—XIГ H ,n ,СООХа ~C=N' ONa 'COXHCOXHj • R2CHCONHCO\'M, ( χ χ | ( ) , COONa R2C(COOXa), /(XXIII) C0NH » (XXVI) ч X R2CHCOOXa -» (xxiv) R,CHCONII2 (xxvj Как видно из схемы, в настоящее время надежно установлена возможность образования по крайней мере шести веществ, в зависимости от условий гидролиза. (XXI) — продукт гидролиза Na-солей барбитуровых кислот при обычной температуре; однако он может и не образоваться, поскольку наиболее прочные 5,5-диалкилбарбитуровые кислоты не разлагаются холодной щелочью. В случае наиболее неустойчивых барбитуровых кислот (с непредельными радикалами, N-арилзамещенных, спиробарбитуровых) гидролиз на холоду проходит до (XXII), (XXIII) и даже до (XXV); в большинстве же случаев для образования этих продуктов гидролиза требуется кипячение барбитуровых кислот (или их Na-солей) с 10—20%-ным NaOH. Вещества (XXVI) и (XXIV) образуются только при кипячении реакционной смеси. Натриевая соль замещенной уксусной кислоты (XXIV), мочевина, аммиак, углекислота, NaHCO3, Na2CO3 являются конечными продуктами гидролиза барбитуровых кислот. В отдельных опытах было показано превращение (XXI) в (XXII), (XXIII) и (XXIV); (XXII) в (XXIV); (XXVI) в (XXIV). Прибавление спирта или глицерина в растворы Na-барбитуратов сни254 жает степень их гидролиза . Любопытный случай образования натриевой соли полуамида замещенной малоновой кислоты (XXVI) представляет гидролиз l-(N-6ap6nтурилиден)-4,5-диметил-2-£>-рибитиламино-анилина * кипячением с 27% Na 2 CO 3 3 7 1 : * Рибитил —остаток О-рибозы — CHSCHOHCHOHCHOHCH2OH(—C5Hj04). Успехи химии барбитуровых кислот СН3- Х CH 3 - N х 949 ,NHC6H8O4 / Η,Ο ΧΟΝΗν N=C > При действии КОН на Ν,Ν-дизамещенные тиобарбитуровые кислоты пиримидиновый цикл раскрывается 3 6 4 : CO-N< )CS СО—N< K O H /CONHR ._> Н2С< +RNH 2 +HCOOR-r-K,CO 3 +K 2 S. "-CONHR 2,4,6-Триоксогексагидропиримидиновое кольцо разрушается едкими щелочами и без растворителя. Молле и Кляйнст 3 7 4 при медленном сплавлении 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты с NaOH получили эфир диэтилуксусной кислоты и аммиак. Позднее Жориссен 3 2 6 обнаружил среди продуктов этой реакции также циануксусную кислоту. 3. Реакции барбитуровых кислот с участием подвижных атомов водорода а) Кислые свойства. Барбитуровая и тиобарбитуровая кислоты при действии гидроокисей 'или солей способны замещать один или два атома водорода на металл, образуя соли типов (XXVII) и (XXVIII), по-видимому, в зависимости от того, сильно или слабо ионизирована связь кислород — металл 9 4 · 2 7 9 : ОМ ОМ I НХ< C=N Х I ч >СО С—NH/ (XXVII) Q NH 4 HCf >СО Х СО—NH/ /y (XXVIII) С ионом серебра образуется соль (XXVIII), дающая при последую92 342 щем алкилировании 5-С-производные · ; щелочные металлы образуют соли типа (XXVII), алкилирующиеся как по N-атому, так и по 5-Сатому. При наличии двух заместителей в положении 5 возможна только форма (XXVII). Описаны соли щелочных металлов 370 · 3 7 5 ~ 3 7 7 , А1 3 7 8 · 3 7 9 , Са 3 8 0 , Ва 3 7 3 , Дст 373. 381,382 РЬ 373 J-[g383-386 Q u 373, 387-389 (^(3 379,390,39^ Щ Д\п р е Д\ст 3 7 9 . Соли Со, Ni, Си обладают сложным составом и мало изучены. Барбитуровые кислоты образуют стабильные соли с органическими основаниями392. Имидный водород барбитуровых кислот реагирует с 393 магнийорганическими соединениями . В этих реакциях триоксогексагидропиримидины проявляют себя как типичные кислоты. Однако по отношению к сильным минеральным кислотам барбитуровые кислоты могут выступать в качестве оснований; 394 в частности, они отлично титруются хлорной кислотой . б) С- и N-Алкилирование (арилирование). Алкилирование (арилирование) барбитуровых кислот может происходить как по 5-углероду, так и по азоту; водород при азоте замещается с большим трудом, чем при 950 Р. Я. Левина и Φ. К- Величко 5-углероде, и при возможности «выбора» именно водород в 5-положении, а не имидный водород, замещается в первую очередь 337 · 3 9 5 ~ 3 9 8 : R'X- R NaOH CO (-HX) R'N y или R \ CO-NH СО N< —NH' >со. Этими реакциями широко пользуются для синтеза 5-замещенных и N-замещешых барбитуровых кислот (особенно тех из них, которые не выдерживают жестких условий синтеза), поскольку процесс протекает в мягких условиях и дает хорошие ТАБЛИЦА 1 выходы желаемого продукта реакции. Так, например, эта реакСравнение различных методов синтеза ция чрезвычайно удобна для ввебарбитуровых кислот (по ) дения в ядро барбитуровой кисВыход кислоты в % при полулоты непредельных радикалов чении: (см. табл. 1). 5,5-заместители в синтезированЭтим методом можно синтеной барбитуровой введением непрезировать такие барбитуровые кислоте из малодельного радикановых ла в 5-монозамекислоты, которые нельзя полуэфиров щенные барбитуровые кислоты чить из малоновых эфиров, в виду недоступности последних. В Аллил, аллил 37 84 частности, так были получены Кротил, кротил 75 97,5 5-ацетанилидобарбитуровые кисЭтил, кротил 50 97 лоты 3 " . Из соответствующего Этил, аллил 50 65 малонового эфира не удается поАллил, кротил 49 68 лучить также 1,3,5-триметил-5β - диэтиламиноэтилбарбитуровую кислоту; в то же время ее легко синтезировать взаимодействием 1,3,5триметилбарбитуровой кислоты с C l C ^ C H y s f ^ H s h 3 6 3 Другим достоинством этого способа является высокая чистота получаемого продукта реакции, что особенно важно при синтезе низкоплавких N-замещенных барбитуровых кислот, которые при наличии примесей выделяются в виде некристаллизующихся сиропов 400 . В некоторых случаях, однако, реакция осложняется. При алкилировании 5-изопропилбарбитуровой кислоты изопренилгидробромидом на холоду выход 5-изопропил-5-(3-метилбутен-2-ил)-барбитуровой кислоты составляет всего 27% (при нагревании — еще меньше), в то время как из малоновых эфиров эта кислота получена с выходом 67% 1 9 3 . Не удалось получить С-алкилированных барбитуровых кислот при взаимодействии моноалкилбарбитуравых кислот с а-СюН/СНгВг203. Даже -такой активный агент, как бромистый аллил, не образует 5-алл.илпроизводного с 1-карбэтоксиметил-5-ацетилбарбитуровой кислотой 57. Не удалось получить 5-фенил-5-циклогексилбарбитуровую кислоту взаимодействием циклогексилбром'ида с 5-фенилбарбитуровой кислотой 62 и 5-метил-5-циклооктилбарбитуровую кислоту из 5-циклооктилбарбитуровой кислоты и йодистого метила ш . Учитывая способность барбитуровых кислот к енолизации, можно было бы ожидать конкурирующего образования О- и ^производных при прямом алкилировании Na-солей 5,5-диалкилбарбитуровых кислот, но до самого последнего времени ие были известны бесспорные примеры О-алкилирования, так как сообщение Маротта и Розанова 33° о получении ими О-производного при метилировании 5,5-диэтилбарбитуро63 вой кислоты диазометаном оказалось ошибочным . Однако в 1953 г. 109 Снайдеру и Линку удалось получить О-производное (XXIX) при зв8 Успехи химии барбитуровых кислот 951 взаимодействии тетраацетил-О-глюкозилбромида с 5,5-диэтилбарбитуровой кислотой в присутствии избытка Ag2O и хинолина: сн,ососн 3 •°ч р. or.oc.H, н/\н т v CIljCOO j ' Η сн,ососн 3 ΗJ — <λ ,n __.... со w*•\{>_т/ ' f Ϊ ^ Γ C-N4 К9СОСН, н CHjCOO ОСОСН, II OCOCHj (χχιχ) Синтезировать (XXIX) непосредственно из Ag-соли 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты не удалось. Наиболее часто реакция алкилирования * применялась д л я получения 5-замещенных барбитуровых кислот. В качестве С-алкилирующих агентов были использованы йодистые и бромистые а л к и л ы 8 7 · 1 5 3 · 2 8 4 · 2 9 0 , 40о-402) и а л к е н и л ы 6 · 5 7 · 6 2 · 1 6 1 · 1 8 4 · 1 9 3 · 2 0 0 · 2 5 7 · 2 9 0 · 3 6 8 · 4оз-4оэ; галоидные арилметаны 6 0 · 8 6 · 2 0 3 , г а л о и д п и р и д и н ы 3 6 7 · 4 1 0 · 4 1 1 , α-галоидкетоны 3 6 9 · 3 9 9 · 4 1 2 ~ 4 1 4 , М-хлор-М-ациланилины 4 1 5 и различные α-галоидметильные производные гетероциклических с о е д и н е н и й 2 4 · 1 3 0 · 1 5 9 · 4 1 6 . Алкилирование галоидными алкилами идет с т р у д о м 1 5 3 · 4 0 2 . Вместо галоидных алкилов в качестве алкилирующих агентов можно использовать алкил-р-толуолсульфон а т ы 4 1 7 . Алкилируют по С-атому т а к ж е ф о р м а м и д и н ы 6 0 : СО—NHX C e H 5 NHCH=NC e H 6 +H,C< >СО X CO-NH/ /CO—NH 4 (-C.H.NHQ—у C 6 H 5 NHCH=C< >СО Х СО—NH/ . α-Окиси при взаимодействии с щелочными солями 5-монобарбитуровых кислот дают с небольшими выходами 5,5-дизамещенные барбитуровые кислоты303, содержащие спиртовую группу в заместителе: -сн-сн2 Ч)/ C O _ N С6Н5 • ^ "« +С6Н5СН/ Тиобар'битуровые кислоты полимеризуются в этих условиях 418 . С-Алкилирование барбитуровых кислот может происходить как в присутствии сильной щелочи, так и без нее; последнее имеет место в случае алкилирующих агентов, содержащих подвижный галоид, например, аллилгалогенидов 6 · 57 · 290 · 404 , бромфенилгидантоина 4 1 9 , a-CioH 7 CH 2 Br 203 , 412 С 6 Н 5 СОСН 2 Вг , р-С2Н5ОСбН4ЫС1СОСНз415, С1СН2СОСН3399, 399 C1CH 2 CONHC 6 H 5 . Реакцию ведут в водно-спиртовой среде при нагревании в присутствии эквимолярного количества ацетата натрия. Добавка йодистого калия или натрия значительно ускоряет реакцию и повышает выход С-алкилированной барбитуровой кислоты 3 9 9 · 4 1 5 . Фенилбромгидантоин, обладающий весьма активным атомом брома, реагирует с барбитуровыми кислотами уже на холоду и даже в уксуснокислой среде, образуя 5-алкил-5-фенилгидантоинилбарбитур'овые кислоты, например: /ΝΗ-CO СО/ | \NH-C-Br | с6н5 + С2Н6Ч /CO-NH4 >С< >СО 4 Η/ CO-NH/ ,NH-COC2H5 • СО/ | | /CO-NH. X NH—С-С< >СО. Х | СО—NHX с0н5 * Барбитуровая кислота легко ацилируется в 5-положение ангидридами и хлсрангидридами кислот 9 1 3 β 1 . Мочевина образует с барбитуровой кислотой S-NlrbCOпооизводное3 6 4 . 952 Р. Д. Левина и Φ. К. Величко Чаще всего реакцию С-алкилирования проводят в водном спирте в присутствии 1—3 N NaOH, поскольку в этом случае она легко воспроизводима и дает высокие выходы С-алкилированных барбитуровых ки5 7 , 193, 202, 233,250,254.369,398,405,413,416,417,420, 421_ И З Д е с Ь ДОбаВКа ЙОДИСЛОТ 233 257 СТЫХ солей улучшает выход желаемого продукта р е а к ц и и · (например, при синтезе 5-ацетонилбарбитуровых кислот выход повышается с 10 до 75% 4 1 3 ) . Очевидно, влияние добавки NaJ при алкилировании барбитуровых кислот заключается в том, что, взаимодействуя с хлористым (бромистым) алкилом, йодистый натрий превращает их в йодистые алкилы, несравненно легче реагирующие с барбитуровыми кислотами 2 3 3 . Благотворно действует также добавка в реакционную смесь порошка С и 4 1 6 ИЛИ C u S O 4 5 7 · 369,405,408^ р е а К ц И Я .протекает и в отсутствие спирта, но, как правило, медленнее 2 5 4 , однако выходы замещенных барбитуровых кислот достигают 90% 2 0 2 . 5-Трифенилметилбарбитуровая кислота была получена сплавлением (С 6 Н5)зСС1 с барбитуровой кислотой в ваку284 у м е . Получить три- и тетраалкилбарбитуровые кислоты прямым алкилированием барбитуровой кислоты пока не удалось 3 3 7 , но при взаимодействии барбитуровой кислоты с избытком р-нитробензилхлорида была получена тетра-р-нитробензилбарбитуровая кислота 3 9 5 . Среди побочных процессов следует назвать N-алкилирова.ние в тех случаях, когда ΟΉΟ ВОЗМОЖНО6 3 · зэб-зэ8) З атем дегидрогалоидирование при употреблении в качестве алкилирующего агента полигалоидсоединений 4 0 1 (например, 1,2,3-трибромпропана) или соединений с подвижным атомом галоида (трифенилхлорметана) 2 5 0 . 2-Тиобарбитуровые кислоты, в особенности 5-алкилзамещенные, способны алкилироваться по атому с е р ы 4 0 8 · 4 2 2 - 4 2 4 . Сравнение влияния условий реакции алкилирования на выход барбмтуровых кислот проведено Габелем 2 9 0 и Хальперном с сотрудниками 4 2 5 . N-Алкилирование 5,5-дизамещенных барбитуровых кислот проходит в таких же условиях и с теми же катализаторами, что и С-алкилирован и е 9,57, 62, 193, 284,285,319,354,370,425-449_ Относительно большее значение среди агентов, употребляемых для алкилирования по азоту, имеют р-нитробензилбромид и фенацилбромид, так как соответствующие N-производные барбитуровых кислот хорошо кристаллизуются, имеют четкие температуры плавления и могут служить для идентификации барбитуровых к и с л о т 4 3 5 · 4 4 2 · 4 4 4 · 4 4 5 · 4 4 9 · 4 5 0 . Микрохимическую методику -проведения реакции описал Реймерс 4 4 3 . Интересно, что растворы веронала дезактивируют иприт, образуя с ним неядовитое соединение 4 4 7 : ,CO-NH 4 2 (С,Н5)2СХ >СО + C1CH,CH2SCH,CH2C1 — 4 со—NH/ . С О — N^--CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 —N СО \NH—СО Дихлорметиламин образует с 5,5-диалкилбарбитуровыми кислотами очень нестойкую метиламино-бис-барбитуровую кислоту 446 : СН 3 I .N .СО—NH4 CO—NH .CO—N( CO-NH N СО\ / \rD XNH-CO/ 451 Описаны случаи и внутримолекулярного N-алкилирования . Успехи химии барбитуровых кислот 953 Можно алкшшравать и 2-иминобарбитуровые кислоты (первичные продукты взаимодействия малонового эфира с гуанидином) или 4-иминобарбитуровые кислоты (получаемые из циануксусного эфира и мочевины) и лишь затем превращать их в барбитуровые кислоты 2 6 1 · 2 8 5 · 3 1 9 . Некоторые реагенты взаимодействуют, как правило, с 1,3-атомами водорода. К ним относятся соединения типа R H g X 3 8 6 · 4 5 2 , фенилртутьгидроксид 453 , диметилсульфат в щелочном растворе 1 0 1 · 1 2 7 · 3 4 5 · 4 5 4 ~ 4 5 7 , диэтилсульфат 3 4 5 · 4 5 6 , диазометан и диазоэтан 6 2 · 6 3 · 3 5 0 · 4 5 6 · 4 5 8 . Следует отметить, что Бильц и Виттек 9 1 ввели при помощи большого избытка диазометана одну метальную группу в 5-положение 1,3-диметилбарбитуровой кислоты; однако им не удалось заместить второй Η-атом в 5-положении на СН 3 группу тем же способом. В то же время, атомы водорода при обоих атомах азота оказались совершенно равноценными в химическом отношении 6 3 · 9 1 . Не все производные барбитуровой кислоты одинаково легко метилируются; так, гидуриловая кислота не метилируется диметилсульфаТО.М 1 0 ° . N-Аллилпро'изводные тиобарбитуровой кислоты не удается синтезировать взаимодействием бромистого аллила с Na-солью тиобарбитуровой кислоты в водном или спиртовом растворе, так как происходит разрушение ядра с образованием аллилмеркаптана 3 7 0 . в) Реакция замещающего присоединения. Барбитуровая кислота и ее 5-мо'ноалкил1про.из'водные в ряде случаев вступают в реакцию замещающего присоединения 4 5 9 · 4 6 0 . Так, соединения с сопряженными двойными связями присоединяются к барбитуровой кислоте без всякого катализатора 4 5 9 : 4 //СО—NH / 4 > NOoCH=CHC6H4R + H,C< >CO -> NO,CH2CHHC< C 4 >CO. C6H4R Скорость реакции зависит от концентрации барбитуровой кислоты. Понижение электронной плотности на атоме углерода, атакуемом анионом барбитуровой кислоты, увеличивает скорость реакции. В том же направлении действует повышение диэлектрической постоянной реакционной среды 4 б 1 . Конечные продукты реакции неустойчивы и быстра разлагаются уже при храиении 4 5 9 : н ^-^(°i NH-CO ^C'CH-i-CH—N-^O=iE=0C^ )C—CHCemR+CH3NOj ьш— со I NH-CO NH-CO с 6 н,к Попытки ввести в эту реакцию СбН 5 С=5ССН 2 ОН 4 6 2 , СН 2 = = C H P O ( O R ) 2 n , коричную и акриловую кислоты, метилакрилат и бен459 зальмалоновый эфир оказались безуспешными. г) Реакции конденсации. Значительное число работ 6 0 · 6 6 · 7 6 · 8 2 · 8 8 · 1 9 9 · 241,344,349,364,421,463-489 ПОСВЯЩЕНО ИССЛеДОВаНИЮ КОНДеНСЭЦИИ барбиту- ровой и тиобарбитуровой кислот, а также их 1,3-дизамещенных производных, с альдегидами и кетонами: >СО + Н.2С< R/ >C°( =S ) \CO—NH/ -* R2C=C< >CO(=S). \CO-NH/ Кетоны реагируют значительно труднее альдегидов, на чем основан способ разделения тех и других кипячением их смеси с водным раствором барбитуровой кислоты 2 2 3 · 4 6 4 . •954 Р. Я. Левина и Φ. К- Величко Реакции протекают при нагревании эквимолярной смеси реагентов В С П И р т е 8 2 · 344, 421, 481. 482^ 199, 344, 349, 469. 483> в о д е 373 467 488 П И р И ДИНе 375 482 · · 48 б, ГЛИЦе- рине или ледяной СН3СООН · ; при этом образуются труднорастворимые, иногда окрашенные соединения, вследствие чего эта реакция неоднократно предлагалась для идентификации и количественного определения альдегидов 7е·384·463· 49°-492 и барбитуровых кислот 379 . Алифатические альдегиды образуют нечетко плавящиеся и нередко смолистые соединения, в то время как с ароматическими и гетероциклическими альдегидами реакция идет гладко, и продукт конденсации выделяется количественно464. Замещение -при азоте не влияет на скорость реакции 6 6 · 7 6 . В ряде случаев реакция ускоряется добавками оснований: триметиламина 4 8 6 , гидразин-гидрата 4 8 4 , пиперидина480. В качестве карбонильной компоненты может выступать вторая молекула барбитуровой кислоты 373 : /NH-C(\ NH-CO, ОС< >СН,+ОС ЧМН—СО/ СН 3 -СО ОС ,NH-COX NH—СО -H20 >C = ( >NH. Известны некоторые ограничения и осложнения реакции альдегидов и кетонов с барбитуровыми кислотами, особенно в случае кетонов. Так. в щелочной среде барбитуровая кислота не конденсируется с изатином; в кислой — образуются бис-барбитуровые кислоты4 7 2 : /СО—NH 4 /НС< >СО 4 CO~NH -co -2CH«< /CO-NH СО /СО - N H , < >>СО ΧΌ—NH' /СО \κ\ΝΗ/ Аналогичный продукт реакции дает салициловый альдегид 349,464_ Ортованилин образует с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой о-ваниллилиденбисдиметилбарбитурангидрид 4 6 4 : СН 3 сн3 СНз I >СН2+СНО+Н2С< '\N—СО/ \CO-N-" >со- ос< I СН3 сн, ,N-CO4 \с-сн-нс< с/ О—/Xι СН3 сн, >со \CO-N/ сн,. сн3о При конденсации о-аминобензальдегида34в, а также 2-амино-4-нитробензальдегида344 с барбитуровой кислотой происходит образование диазаакридинового цикла: +H 2r /\x \ CO - H / 2 O co—NH/ *2 CO -^v^CH^ 1 II /\ I CO \ I CO / ч/ соч X NH 1 1 4/ \ /CO Успехи химии барбитуровых кислот 955 В то же время при применении ο,ο-диаминоизофталевого 482 реакция протекает по нормальному пути : СО< ,NH-CO X -СНО ччн—со +н 2 с< NH., .СО - N H 4 альдегида -гнго >со > NH, /NH—СО. ... /СО—NH 4 Ч Х СО. ОС< С=СН-И ^ - С Н - с / Х XNH—СО СО—niV NH, NH., Из формальдегида и барбитуровых кислот не удается получить метиленбарбитуровой кислоты ( X X X ) 4 М ; однако ЫН г соль ее была синтезирована взаимодействием барбитуровой кислоты с уротропином 474 ; при нейтрализации этой соли соляной кислотой вместо (XXX) была получена метилен-бисбарбитуровая кислота (XXXI). СН 2 =С<Х CO-NH 4 СО—NH' (XXX) СО NH-CO. ,CO-NH4 С О4 Ч ;СН-СН.,~СН<X >СО NH—CO/ CO—NH(XXXI) С 5-монозамещенными барбитуровыми кислотами формальдегид конденсируется с образованием метилольных производных 4 9 3 : снао+ Η CO-NH- /CO-NH 3 4 со НОСНо >со. CO-NH/ Конденсация барбитуровых кислот с альдегидами может иметь препаративное значение для синтеза 5-монозамещенных барбитуровых кислот, которые легко и с количественным выходом образуются при каталитическом гидрировании или восстановлении цинком в СН 3 СООН арилиден(алкилиден) барбитуровых кислот: СО-Ш CO-NH, При этом, несмотря на лишнюю стадию реакции, выходы 5-замещенных барбитуровых кислот обычно выше, чем при синтезе их из малоновых эфиров 199 . Для некоторых типов барбитуровых кислот, например для (XXXII) эта реакция служит единственным способом получения, так как соответствующие малоновые и циануксусные кислоты и эфиры не выдерживают условий конденсации .CO-NH СН 3 -С=С-С I I о—СН N СО R / \ / N I С,Н в (XXXII) 956 р. я . Левина и Φ. Κ· Величко Синтез 5-моноалкилбар'битуровых кислот из алифатических карбонильных соединений можно осуществить и в одну стадию гидрированием смеси альдегидов и барбитуровых кислот над палладием в спиртовом растворе 4 9 4 · 4 9 5 ; при этом альдегиды реагируют быстрее кетонов, а низкомолекулярные кетоны быстрее высокомолекулярных. Циклические кетоны в этой реакции более активны, чем алифатические с тем же числом атомов углерода; непредельные карбонильные соединения реагируют активнее соответствующих предельных. Подобно альдегидам конденсируется с барбитуровыми кислотами формамид и его N-производные 3 6 4 - 4 7 0 · 4 7 4 · 4 8 7 . Интересно, что в то время как обычно формамид реагирует с системами —СН 2 СО—, сдваивая их в оксонолы: для барбитуровых и тиобарбитуровых кислот основной реакцией является образованием метинамина (XXXIII), очевидно, вследствие большой скорости связывания водорода в этих метиленовых компонентах 4 7 5 : ,NH-CO { . . ^ С Н|, + О CHNH2 J 2 NH-CO ' ' "Н''° >>Н-СО ч 2 ^ NH-CO ίχν -нц Оксонолы типа (XXXIV) (см. ниже) образуются при этом в незначительных количествах. При получении (XXXIII) вместо формамида можно применять формиат аммония 4 7 0 и даже просто НСООН 2 3 7 ; так же протекает реакция барбитуровых кислот с N-формиланилином467. Однако если .вместо формамида взять диметилформамид, образуется почти исключительно нормальный продукт реакции (оксонол): метинбис-барбитуровая кислота 4 7 5 (XXXIV): (CH3),NCHO+2H2C< ,СО—ΝΗ 4 _нго /NH-CO. /СО—ΝΉ. )СО • ОС< >С=СН—СН СО. X \СО NI-r -NH(CH3)2 \NH—CO^ (XXXIV) Оксонолы типа (XXXIV) способны реагировать с соединениями, обладающими активной СН3-группой, с образованием мероцианинов, например 406 : у/ ,ΝΗ-CO. ( Х Х Х 1 У ) + С Н , - . Ж _,,ж ^ —ΗJ П ж „ / со \NH-CO х / Ч ,сн-сн= C2H5J +Н 3 СНС< .СО—ΝΉ 4 >СО. Мероцианины из барбитуровых и тиобарбитуровых кислот могут быть получены также иным путем 4 9 7 " 5 0 4 ; они находят применение как сенсибилизаторы фотографических эмульсий 4 9 6 - δ 0 β . Успехи химии барбитуровых кислот 957 Аналогично протекают реакции барбитуровых 8№ C 6 H 6 COCH=CHONa , например: /NH-CO CSHBN СО CH 2 +NAOCH=CHCOC E H 6 \NH-CO / N кислот участием H-CO СО / с СН—СН=СНСОС 6 Н 5 . \NH—СО/ д) Галоидирование. Триоксогекеагидропиримидиновое ядро довольно легко галоидируется. При пропускании хлора в водную взвесь барбитуровой кислоты 8 5 · 9 1 или ее 5-алкилпроизводных103 при 30—40°, или в спиртовый раствор барбитуровой кислоты при 0° 10°, образуются с хорошим выходом 5,5-дихлорбарбитуровая и соответственно 5-алкил-5-хлорбарбитуровые кислоты. Аналогично хлору действует хлористый тионил (SOC12) в хлороформе ш з . Описано хлорирование барбитуровых кислот хлорнокиелым I 90 100 калием B соляной кислоте · . При действии гипохлорита кальция в уксусной кислоте на 5,5-диэтилбарбитуровую кислоту образуется 1,3-дихлор-5,5-диэтилбарбитуровая кислота 507 , оказавшаяся хорошим хлорирующим средством для непредельных соединений. Бромирование барбитуровых кислот протекает столь же легко, приводя к 5-бром- 81 · 508 и 5,5-дибром- 8 5 · 9 0 ~ 9 2 · 5 0 9 · 5 1 0 барбитуровым кислотам, причем побочно образуются трибромацетуреиды508. Гидуриловая кислота при бромировании в присутствии СН 3 ОН превращается в соединение 1 0 1 · 3 4 6 /ΝΗ-α\ СО \мн Ш ~ С CO-NH. СВг-С< >СО. сел/ I X CO-~NH/ 0 ОСН3 Действием хлорйода на 5-алкилбарбитуровые кислоты Фрезениус 511 получил 5-йод-5-алкилбарбитуровые кислоты; при этом образуются также 5-окси и 5-хлорбарбитуровые кислоты. е) Окисление. При окислении барбитуровых кислот получаются разнообразные продукты реакции. Хромовая кислота окисляет барбитуровую в аллоксан, таким же образом действует на нее смесь N O O HSO512 Аллоксан образуется также при окислении алкилиден (арилиден) барбитуровых к и с л о т ш . Азотная кислота энергично реагирует с моноалкилбарбитуровыми кислотами, образуя многочисленные продукты реакции, среди которых найден аллоксан 90 . 5-Монозамещенные барбитуровые кислоты легко окисляются до соответствующих диалуравых (5-оксибарбитуровых) кислот уже кислородом воздуха 2 9 4 · 2 9 5 · 5 1 3 . Аналогично действуют КгСг2О7 в воде или в ледяной СН 3 СООН 1 2 3 · 5 1 4 , а также Н 2 О 2 и Na 2 O 2 1 2 3 · 5 1 3 · 5 1 5 . 5,5-Диалкилбарбитуровые кислоты гораздо устойчивее к окислению, чем моноалкилбарбитуро-вые293. ж) Прочие реакции с участием подвижных атомов водорода. Барбитуровая и тиобарбитуровая кислоты, а также их моноалкилпроизводные очень легко нитрозируются HNO 2 , превращаясь в виолуровую кислоТ у 87, 90-92, 516-518 Из барбитуровой кислоты при этом в качестве побочного продукта образуется пурпурная кислота: 7 NH-C0 2СО .2НгО CH 2 +HN0. 2 CO/ 7 Ш-СО 'СО ^ N H — с/' 7 00-ΝΗ С—N=C СО. X CO-NH/ 958 Р. Я. Левина и Φ. К. Величко При нитрозировании тиобарбитуровои кислоты этилнитритом в спирте аналогичная тиопурпурная кислота становится главным продуктом реакции 5 1 9 . Диазотирование а-(5-барбитурил)-фенилацетамида при —5° нитритом натрия неожиданно приводит к расщеплению цикла-' 34 : /C0"NH\ 4 С 6 Н 5 СН—СН CO+2HONO I Vn мн/ ( υ ΝΗ CONH, - ™-- /СООН > GiH 5 CH-CH< X I CONHCONHNO. СООН Ядро 5,5-дизамещенных барбитуровых кислот при диазотировании обычно не затрагивается; так, из 5-/п-аминофенил-5-этилбарбитуровой кислоты была получена диазониевая соль, которая с β-нафтолом дала азокраситель (XX XV) 351 : /ΝΗ-CO со /С2 с \NH_CO/ Н5 \ V \У (XXXV) он Реагируя с азотсодержащими соединениями, барбитуровые кислоты образуют ряд практически ценных веществ. Так, ^-(CH^^SOaQl^NHSOaQf^NHa-p после диазотирования реагирует с барбитуровой кислотой, образуя оранжевый азокраситель 520 . Тишлер с сотрудниками 521 , исходя из барбитуровой кислоты, осуществил прямой синтез рибофлавина (витамина В 2 ): Я / C0 C 0 -!-н.,с СНз-к ~ ~ NH N H I \ ^^Х \ г ; / _сн,СООН СНз- со- I 65,8%, NH Чо/ где R = D-рибитил (см. стр. 948) Аллоксазины, близкие к рибофлавину, образуются также при взаимодействии замещенных офенилендиаминов с 5,5-дихлорбарбитуровыми кислотами °--, например: /,, ч ,ΝΗ 2 Υι R'\^\NH • c l CO—№1 s \c/ )co'" .Д.СН.СООН кипячение ,NH R - ^ J^' /CH. v 2 4 CO .NH co/ При нагревании с фенилгидразином в воде, уксусной кислоте или без 523 5 4 растворителя барбитуровая кислота дает урамил · - : ,NH-co4 OCc^ >CHNHo. X NH—COX N-Замещенные барбитуровые кислоты в этих условиях реагируют с рас524 крытием цикла : Н 2 С^ CO-f-N CONHNHCBH5 СО + 2QH5NHNH2—*- СН2СГ + C6H5HNCONHC6H5 CO-f-N CONHNHC6H5 4 QH Успехи химии барбитуровых кислот 959 Карбаминазид при реакции с барбитуровой кислотой дает малобиуровую 525 кислоту : /NH—CO. ОС .NH—СО ^CH 2 +3NH 2 CON 3 • 2N 2 4-2HN 3 +OC CONH2 С К образованию малобиуровюй кислоты приводит также взаимодействие барбитуровой кислоты с фульминатом ртути Hg(CNO) 2 в растворе KCN 4 7 4 . 4. Реакции барбитуровых (и тиобарбитуровых) кислот с участием карбонильных (тиокарбонильных) групп Реакционная способность карбонильных групп в барбитуровых кислотах в значительной мере зависит от характера заместителей в 5-положении. При электролитическом восстановлении барбитуровой кислоты реакция останавливается на стадии образования гидроурацила или триметиленмочевины526; гексагидропиримидина при этом не получается. По такой же схеме, только гораздо труднее, восстанавливаются 5-моноалкилбарбитуровые кислоты. Введение двух алкилов в 5-положение меняет картину: вследствие малой склонности к енолизации, в 5,5-диалкилбарбитуровых кислотах восстанавливается именно карбонил мочезины, а не остаток малонового эфира 7 8 · 5 2 6 · 5 2 7 . При действии сплава натрия со свинцом (30% Na) в смеси соляной и уксусной кислот из 5-изопропилбарбитуровой кислоты получен 5-изопропилурацил: /СО—NH4 \ (СН3),СН-СН СО \сО—NH/ / Na/Pb СНз / /CO-NH, соон; НС1 -* (СНз)оСН-С ^CH— ч - СО . NH/ Алюмогидрид лития восстанавливает 5,5-дизамещенные барбитуровые кислоты только до соответствующих триметиленмочевин 5 2 8 . Следует отметить, что по сравиению с СО-группами в углеродной цепи, 4,6-карбонильные группы в барбитуровой кислоте обладают несколько пониженной активностью вследствие взаимного влияния СО- и NH-rpynn. Они не восстанавливаются при действии скелетного никеля или амальгамы натрия с НС1 7 8 ; 4-хлор»инальдин, обычно реагирующий с группировкой —СН 2 —СО—, не вступает в реакцию с барбитуровыми кисло529 тами Моноалкилбарбитуровые кислоты при нагревании с РОС13 реагируют 244 293 в форме триоксипиримидина · , образуя 2,4,6-трихлорпиримидины; в присутствии СбНбЩСНз^ побочно образуется 4,6-дихлор-2-Ы-метиланилинопиримидин 5 3 0 · 5 3 1 . При действии РСЬ на 5,5-диэтилбарбитуровую кислоту получается с. небольшим выходом тетрахлорпроизводное (XXXVI) и значительное количество диэтилцианацетилхлорида 2 9 3 · 3 4 3 : СоН^ /CC^N^ <Z2}\/ 4 CC1=N/ (XXXVI) Нагревание барбитуровых кислот с трехсернистым фосфором в тетралине при 225° приводит к образованию тритиобарбитуровых кислот типа 532 533 (XXXVII) · . При применении пятисернистото фосфора из реакционной смеси можно выделить кроме тритиобарбитуровых, также 2-тиобар- 960 Р. Я. Левина и Φ. К. Величко битуровые и 2,4-дитиобарбитуровые кислоты, так что, очевидно, процесс замены кислорода на серу проходит по стадиям 5 3 2 : /СО—NH 4 R2C< >СО X CO—NH/ /CO—NHL • R2C< >CS X CO—NH/ ./CO-NR > R2C< >CS X \CS—NH • -CS— NH. > R2C \s. ^CS— NH' (XXXVII) Последовательным действием аммиака и соляной кислоты из ди- и тритиобарбитуровых кислот легко получаются монотиобарбитуровые532 кислоты: NH /CS—NH4 NH, С NH4 н2о .СО—NH 4 R 2 C< >CS > R 2 C< >CS > R 2 C< >CS X CS—NH/ \CS—NH/ (Hci) \CS—NH/ NH, • /CO—NH4 н2о /CO—NH4 > R2C< >CS > • R C< >CS. 2 4 C—NH/ (Hci) \CO—NH/ CS-группа 2-тиобарбитуровых кислот значительно активнее карбонильной группы барбитуровых кислот. В то время как амальгама натрия в воде почти не действует на веронал, а при длительном контакте расщепляет его на диэтилмалоновую кислоту и мочевину, 5,5-дизтил-2тиобароитуровая кислота легко на холоду восстанавливается "амальгамой натрия в 2-дезоксиверонал70; аналогично проходит восстановление в присутствии скелетного никеля 78· 5 3 4 ~ 5 3 6 . При кипячении со скелетным никелем в метаноле тиобарбитуровые кислоты дают 2-метоксигексагидропиримидин-дионы-4,6537 /R /CO-N/ с н R 2 C/ >CS ^ 4 со-п( /R о н - /CO-N/ R 2 c/ >CHOCH3. \CO-N/ При действии фенилгидразина или анилина на тиобарбитуровые кислоты образуются 2-фенилимино- и 2-фенил-ги,дра:зинобарбитуровые кислоты 70 . Тиобарбитуровые кислоты в присутствии окислителей легко превращаются в барбитуровые. Эта реакция осуществлена при помощи Н 2 О 2 или КМпО4 в щелочной среде 484 , SeO2 в уксусной кислоте 538 , солянокислого раствора JC1 5 3 9 , серной кислоты 2 5 2 > 5 4 0 , азотной кислоты 3 1 8 и некоторыми другими способами 4 1 8 · 5 4 1 . III. ОТКРЫТИЕ, ИДЕНТИФИКАЦИЯ, ОПРЕДЕЛЕНИЕ БАРБИТУРОВЫХ кислот * Предложены разнообрае-ные цветные реакции для открытия барбитуровых кислот. Соли Со 5 4 2 ~ 5 4 6 дают с барбитуровыми кислотами цветные осадки или окрашенные растворы, которые можно использовать для колориметрического определения барбитуровых кислот. * Методы определения барбитуровых кислот Стэнера с сотрудниками 57°. подробно рассмотрены в обзоре Успехи химии барбитуровых кислот 961 Барбитуровые кислоты образуют окрашенные растворы с хиноном 5 4 7 , резорцином 5 4 8 · 5 4 9 , H 2 SeO 3 3 7 9 · 5 5 6 , аминоантипирином в присутствии K3Fe(CN) 6 551 , ванилином 548 , m-нитробензальдегидом552, фелингавой жидкостью 553 , формалином, салицилальдегидом 379 , анилином 76 . Различные барбитуровые кислоты идентифицируются микрокристал*.. лоскопически554. Однако ввиду широкого распространения среди барбитуровых'кислот полиморфизма 5 7 · 1 5 6 · 4 0 8 · 4 3 5 · 4 4 3 · 5 5 5 ^ 5 5 9 лучше пользоваться для микрокристаллосколического определения их соединениями с бензилтиомочевиной 5 6 0 , ксантгидролом 5 7 · 5 4 3 · 5 6 1 5 6 5 , пиридином 566 , уротропином 567 , пиразолонами 5 6 8 · 5 6 S , этилендиамином в присутствии CuSO 4 5 7 1 , солями ртути 3 8 4 - 5 6 1 · 5 6 5 , серебра 381 , иттрия 5 7 2 , железа 5 7 3 и меди 573 . Идентифицировать барбитуровые кислоты можно также по различной скорости осаждения диалкилацетилмочевины (R2CHCONHCONH2) при нагревании их до 150° в запаянных капиллярах с 0,1 N NaOH 5 7 4 . Для разделения смеси барбитуровых кислот используются хроматографические методы 5 4 5 · 5 6 5 · 5 7 5 · 5 7 6 и электрофорез 5 7 7 . Для количественного определения барбитуровых кислот разработаны ацидиметрические 5 7 8 , аргентометрические 579 · 580 , бромометрические 57 · 57R , меркуриметрические581, спектрофотометрические87-582~586, потенциометрические581 и полярографические 587 · 588 методы. ЛИТЕРАТУРА 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. A. S c h l i c p e r , Ann., 55, 251 (1845); 56, 1 (1845). E . F i s c h e r , A. D i 11 e у, Ann., 335, 334 (1904). E . F i s c h e r , J. Μ e r i η g, Therap. Gegenwart, 44, 97 (1903). H. H o f m a n , Arch, exptl path. Pharmacol; С A. 35, 2607 (1941) H. S e e l , Deutsch. med. Wochschr., 64, 444 (1938); С Α., ' 32, 8559 (1938). О. S c h a l e s , Ber.. 71B, 1116 (1938). V. R o v a t i , Α. Ζ i r ο η d о 1 i, Boll. Soc. ital. biol. sper., 28, , 1006 (1952); С. Α., 48, 9452 (1954). 8. J . S u z u k i , T. K i s h i d a , Kagaku, 24, 153 (1954); C. Α., 48, 12229 (1954) 9. E. G r y s z k i e w i c z - T r o c h i m o w s k i , Arch. Chem. Farm., 2, 1 (1934); С. Α., 30, 1127 (1936). 10. M. R u h n e k , F. S a n d b e r g, Svensk. Farm. Tid., 56, 70, 95, 120 (1952); С. Α., 46, 11113 (1952). 11. H . G o l d h a h n , B . F i e b i g , Pharmazie, 9, 964 (1954). 12. M. V i g a n t e , Acta univ. Latviensis, Med. Fakul. Serija 2, 193 (1935); С Α., 30, 5307 (1956). 13. Т а к а д з и , С э к и г у т и , Яп. лат. 6599 (1954); РЖХнм. 195S, 22504. 14. F. W. Н. M u e l l e r , Ά . В а ν 1 е у, Канад. пат. 449834,449835 (1948) С. Α., 42, 6685 (1948). 15. R. Η. S p r a g u e , Лм. пат. 2622082 (1952); С. Α., 47, 3159 (1953). 16. Q.H. К e y e s . Англ. пат. 710846 (1954); С. Α., 49, 85 (1955). 17. D . W . H e s e l t i n e , L. G. S. В г о о к е г, Лм. пат 2719151 (1955); С. Α., 50, 5435 (1956). 18. A . H . H e r z , G . H . K e y e s , AM. пат. 2719088 (1955); С Л., 50, 2334 (1956). 19. Η. G r a s s m a n n , Zlschr. wiss. Phot., 45, 233 (1950); C. Α., 46, 2433 (1952). 20. Κ. Μ a r о b u s h i, H. I c h i f u j i , E. A s h i k a w a , J. Chem. Soc. Japan, Ind. Chem. Sect., 56, 539 (1953); С Α., 48, 11963 (1954). 21. J. J. J e n n e n , O. H. V a η d e η b г о с 1 e, Лм. пат. 2644754 (1953); С. Α., 48, 67 (1954). 22. D.E.S a r g e n 1, AM. пат. 267023 (1854); С. Α., 48, 6300 (1954). 23. D . E . S a r g e n t , AM. лат. 2636821 (1853); С. Л., 47, 5435 (1953). 24. L. G. S. B r o o k e r , H. W. J. С r e s s m a n, Лм. пат. 2398999 (1946); С. Α., 40, 3691 (1946). 25. Ch. F . H . A l l e n , P. W. W i 11 u m, AM. пат. 2313498 (1943); С. Α., 37, 4979 (1943). 26. F . D e r s c h , N . H e i m b a c h , Лм. лат. 2384897 (1945); С. Α., 40, 530 (1946). 27. Η. Ζ en η о. J. Soc. Sci. Phot. Japan, 15, 99 (1953); С A. 48, 11063 (1954). 28. M . F u j i s a w a , S. O h b a , Яп. тат. 2661 (1952); С. Α., 47, 6579 (1953). 29. G. Van Ζ a η d t, L. G. S. В г о о k e г, Лм. пат. 2485679 (1949); С. Α., 44, 7694 (1950). 30. E.J.Van L a re, L. G. S. В г о 0 k e г, Лм. пат. 2691652 (1954); С. Α., 49, 2916 (1955). 31. H . G l a h n , L . N . S t a n l e y , Лм. пат. 2542848 (1951), С. Α., 45, 6522 (1951). 32. F . P . M a z z a , О. С a r e r e, Boll. Soc. ital. biol. sper., 9, 177 (1934); С Α., 28, 5409 (1934). 33. К. W e b e r , Μ. R a e, Kem. Vjestnik, 15—16, 67 (1941 — 1942); С Α., 40, 4895 3 Успехи химии. Лз 8 962 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. P . Я. Левина и Ф. К. Величко К. S e s h a d r i , J. Sci. nad. Res., 13B, 575 (1954). H . F . P a r k , AM. пат. 2664416 (1953); С. Α., 48, 4252 (1954). G. S w a n η, Ε. L . H u m b e r g e r , Англ. пат. 684489 (1952); С. Α., 47, 7257 (1953)\ J. S. B u c k , J. Am. Chem. Soc, 59, 1249 (1937). Ciba Ltd, Швейц. гат. 238518 (1945); С. Α., 43, 7697 (1949). R. G u n s t , A M . пат. 2686178 (1954); С. Α., 49, 2741 (1955). L . M i c h a e l i s , J. Biol. Chem., 87, 33 (1930). T. P a v o l i n i , Rivista ital. essenze e profumi, 12, 93 (1930); С Α., 24, 3456 (1930)'. Т . Р а v o l i n i , F. G a m b a r i n, Anal. Chem. Acta 3, 27 (1949). E . A s m u s , H. G a r s c h a g e n , Ztschr. anal. Chem., 138, 404, 414 (1953). W . Z e r w e c k , M . S h u b e r t , Нем. пат. 734139 (1943); С. Α., 38, 1302 (1944). V. V. P r e y , F. Β e r a η, Η. Β o h m , Mitt. Chem. Forsch.—Inst. Wirtsch. Osterr.,. 6, 28 (1952); С Α., 46, 8802 (1952). A. B e r, Endokrinologie, 30, 54 (1953); С. Α., 47, 8841 (1953). Φ. Κ ρ и к, Хим. наук и пром., 1, 472 (1956). " B a c t , 64, 271, 279 (1952). F. J. S. La r a, J. 0 . Η ay a i s h i, A. K o r n b e r g , J. Am. Chem. Soc, 73, 2975 (1951). Ε. Ε. H a l e y , J. P. L a m b o o y , там же. 76, 2926 (1954). S. Ζ a m eη h о f, G. G r i b o f f , Nature, 174, 307 (1954). O. H a y a i s h i , А. К о г π b e r g, J. Biol. Chem., 197, 717 (1952). T . P . W a n g , J . O . L a m p e n , там же, 194, 775, 785 (1952). Α. Γ. Η a Tip а д з е, Е . В . Я к о в л е в а , Хим. наука и пром., 1, 461 (1956). I.G. F a r b e n i n d u s t r i e, A.-G. Франц. пат. 753178 (1933); С. Α.. 28, 78ί (1934). O . R o s e n , Шведок, яат. 131141 (1951); С. Α., 46, 9590 (1952). O . R o s e n , F. S a n d b e r g, Acta Chem. Scand., 4, 666, 675 (1950). S. R. S af i r, I. J. Η 1 a v k a, I . H . W i l l i a m s , J. Org. Chem., 18, 106 (1953). E . M u l d e r , Chem. Ber., 12, 465 (1879). D. N i g h t i n g a l e , C . H . A l e x a n d e r , J. Am. Chem. Soc, 58, 794 (1936). E. W . M a y n e r t , E. W a s h b u r n, J. Org. Chem., 15, 259 (1950). H . J . M o r s m a n , Helv. chim. acta, 18, 1254 (1935). A. W. D o x , J. Am. Chem. Soc, 58, 1633 (1936). Ch. H. V a s e y , Англ. пат. 741097 (1955); РЖХим. 1958, 82737. Μ. G o t t i e r , Chem. Ber., 48, 1765 (1915). D. N i g h t i n g a l e , L . C . M o r r i s , J. Am. Chem. S o c , 58, 1469 (1936). H. S c h u l t e , Ber., 87, 820 (1954). B. H e p n e r , S. F r e η k e η b e r g, Chem. Ber., 65B, 123 (1932). I. G. F a r b e n i n d u s t r i e , Англ. пат. 468683 (1937; С. Α., 32, 730 (1938). Α. E i n h o r n , Lieb. Ann., 359, 145 (1908). R. S e l l e r y , W. С h i t i, Farmaco. Ed. Scient., 12, No 1, 3 (1957); РЖХим., 1958, 25185. Ch. V a s e i , ш т . ФРГ, 896491 (1953); РЖХим, 1958. 22447. О. Z i m a , F. W e r d e r , пат. ФРГ, 946804 (1956); РЖХим, 1958, 51325. A. D o x , W . T h o m a s , J. Am. Chem. S o c , 45, 1811 (1923). M. R i d i , Gazz. Chim. ital., 82, 23 (1952). Н . В . К о ш к и н , ЖОХ, 5, 1460 (1935). H . B i l t z , T . H a m b u r g e r , Chem. Ber., 49, 635 (1916). W. R. B o o n , H. С. С a r r i n g t o n , N. G r e e η h a 1 g h, C . H . V a s e y , J. Chem. Soc, 1954, 3263. T. M u k a j у a m a, S. O z a k i , T. H o s h i n o , Bull. Chem. Soc. Japan, 27, 578 (1954); РЖХим., 1956, 19114. T . M u k a j y a m a, Y. I u j i t a, Bull. Chem. Soc. Japan, 29, 54 (1956); РЖХим, 1957, 781. E . G r i m a u x , Bull. Soc. Chim., 31, (4), 146 (1879). G. В r i i c k m a n n , S . D . I s a a c s , J. Am. Chem. Soc, 71, 390 (1949). D. N i g h t i n g a l e , R . G . T a y l o r , там же, 61, 1015 (1939). Μ. R i d i , Annali di Chimica, 42, 25 (1952). Α. Κ. Μ а с b e t h, Τ. Η. Ν u η a n, D. Τ r a i 11, J. Chem. Soc, 1926, 1248. А. С C o p e , D. H e y l , D. R e с k, С Ε i d e, А. А г г а у о, J. Am. Chem. Soc, 63, 356 (1941). J. N. Dh. D a s s, S. D u t t , Proceed. Indian Acad. Sci., 8A, 145 (1938). M. L o r a - Τ a m а у о, J. Μ. G a m b o a , E . F . A l v a r e z , Anales real Soc. espan. fis. у quim., 48B, 889 (1952); С Α., 48, 1278 (1945). Ε. J. M i l l s , Μ. Τ. B o g e r t , J. Am. Chem. Soc, 62, 1173 (1940). K. S e m b r i t z k i , Chem. Ber., 30, 1814 (1897). H. B i l t e , H. W i t t e k , там же, 54, 1035 (1921). Μ. C o n r a d , Μ. G u t h z e i t , там же, 15, 2844 (1882). J. К. W o o d , J. Chem. S o c , 89, 1831 (1906). J . K . W o o d , E . A . A n d e r s o n , там же, 95, 979 (1909). J . F . N o r r i s , Η, F. Τ u с k e r, J. Am. Chem. S o c , 55, 4697 (1933). F. P. R u s k i n , S . L . R u s k i n , AM. пат. 2013717 (1933); С. 1936, I, 113.. Успехи химии барбитуровых .кислот 963 O . K u h l i n g , Chem. Ber., 43, 2406 (1910). S . M . M c - E l v a i n , J. Am. Chem. Soc, 57, 1303 (1935). H . M . B a r n e s , S . M . M c - E l v a i n , там же, 59, 2348 (1937). ' H . B i l t z , Т. H a m b u r g e r , Chem. Ber., 49, 655 (1916). H . B i l t z , M . H e y n , там же, 52, 1313 (1919). W. Те c h o w , там же, 27, 3084 (1894). , . Q . K . H u g h e s , A . K . M a c b e t h , J. Chem. Soc, 1938, 1622. C . F i n c k , Lieb. Ann., 132, 304 (1864). T. U k a i, Υ. Υ a m a m о t o, Sh. K a n e t o m o , J. Pharm. Soc. Japan, 74, 674 (1954); С Α., 48, 10743 (1954). 106. Т. U. К a ι, Υ. Y a m a m o t o , Sh. K a n e t o m o , J. Pharm. Soc. Japan, 74, 678 (1954); С Α., 48, 10743 (1954). 107. Ch. Ε. K a s l o w , W . E . B a c o n , AIM. пат. 2491815; С. Α., 44, 3016 (1950). 108. M . C o n r a d , Lieb. ann., 356, 24 (1907). 109. J. A. S n y d e r , K. P. L i n k , J. Am. Chem. Soc, 75, 1881 (1953). 110. S . M . M c - E l v a i n , H. B u r k e t t , J. Am. Chem. Soc, 64, 1831 (1942). 111. F . F . B l i c k e , M . F . Z i e n t y , там же, 63, 2991 (1941). 112. D . H e y l , А. С. С о р е , там же, 65, 669 (1943). 113. А. С. С ο ρ e, W. Η. Η a r t u η g, Ε. Μ. Η a n с о с k, F. S. С г о s 1 e у, там же. 62, 1199 (1940). 114. S . M . M c - E l v a i n , R . F . T a y l o r , там же, 63, 2513 (1941). 115. А. С. С о р е , E . M . H a n c o c k , там же, 61, 636 (1939). 116. J. S. B u c k , Α. Μ. H j o r t , там же, 59, 2567 (1937). 117. L . A . W a l t e r , L. Η. G о о d s о η, R. J. F о s b ι η d e r, там же, 67, 655 (1945). 118. L.A.W a l t e r , L. Η. G о о d s о η, R. J. F о s b i n d e r, там же, 67, 657 (1945). 119. L . A . W a l t e r , L. Η. G o o d s o n , R. J. F о s b i π d e г, там же, 67, 659 (1945) 120. Η. W. C o l e s , там же, 59, 2468 (1937). 121. S . M . M c - E l v a i n , Μ. A. G о е s e, там же, 65, 2226 (1943). 122. F . F . B l i c k e , M . F . Z i e n t y , там же, 63, 2945 (1941). 123. Η. A s p e l u n d , Acta acad. Aboensis Math. Phys., 10, No 14 (1937). 124. H. A s p e l u η d, Finska Kemistamfundets Medd., 48, 87 (1939); С Α., 33, 8182 (1939). 125. J. S. B u c k , A. M. H y o r t , W. S. I d e, E. J. De B e e r , J. Am. Chem. Soc, 60, 461 (1938). 126. М . М . К а ц м е л ь с О ' Н , Д . А . Б р о д с к и й , ДАН, 17, 471 (1937). 127. Ε. Hoimann — L a Roche & Co., A.-G. Англ. пат. 454779 (1936); С. Α., 31 1555 (1937).. 128. Р . Я . Л е в и н а , Η. И. Μ е з е н ц о в а , О . В . Л е б е д е в , ЖОХ, 25, 1097 (1955). 129. F . F . B l i c k e , Ch. Ε. Μ a χ w e 11, J. Am. Chem. Soc, 61, 1780 (1939). 130. G . J . M a r t i n , S . A v a k i a n , AM. пат. 2446722 (1948); С. Α., 42, 9093 (1948). 131. Η. G o l d h a h n , Pharmazie, 12, 549 (1957); РЖХим, 1958, 50380. 132. Lilly & Co. Ε., Англ. пат. 725589 (1955); РЖХим, 1958, 15519. 133. A . M e r k a t z , Chem. Ber., 52, 872 (1919). 134. M . C o n r a d , С. А. В i s c h о f f, Lieb. Ann., 214, 70 (1882). 135. R. de V . H u b e r , W . F . B r u c e . AM. пат. 2721201 (1955); С. Α., 50, 7879 (1956). 136. Ε. P r o f i t , G . B u c h m a n n , Chem. Techn. Ztg., 138 (1955); С Α.. 50, 7070 (1956). 137. K.Abe, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 885—896 (1956); C. Α., 50, 4978 (1956). 138. D . T w o m e y , Proc. Roy, Irish, acad., 578, 39 (1954); С Α., 50, 321 (1956). 139. D. Μ. D v o r n i k , S. Μ. D j о k i с, R. Η a m m e s, Archiv Kern., 26, 15 (1954); С Α., 50, 312 (1956). 140. A . M i c h a e l , J. prakt. Chem., (2), 35, 449 (1887). 141. H. T s u k a m o t o , H . Y o s h i m u r a , S . T o k i , Pharm. Bull, 3, 239 (1955); С Α., 50, 11246 (1956). 142. С. R . J a c o b s o n , А. В. K e r r , Ε. D. A n s t u t z , J. Org. Chem., 19, 1909 (1954)\ 143. F. G. P. R e m f ry, J. Chem. Soc, 99, 610 (1911). 144. S . B e z z i , A. C e s t a r i , A. C o c c o , Farm. Sci. e. tec. (Pavia), 3, 269 (1948); С Α., 42, 8419 (1948). 145. А. С. С о р е , Р. К о ν a c i с, Μ. Β u г g, J. Am. Chem. Soc, 71, 3658 (1949). 146. H . B e y e r , H. H o h n , Ber., 83, 14 (1950). 147. E. R. van T a m e l e n , G. van Z y l , J. Am. Chem. Soc, 72, 2979 (1950). 148. G. S. S k i n n e r , R. de V. Η u b e г, там же, 73, 3321 (1951). 149. G. S. S k i n n e r , G. L i m p e r o s , R. Η. Ρ e 11 e b ο η e, там же, 72, 1648 (1950). 150. J. B i i c h i , К. L a u e n b e r g e r , R. L i e b e r h e r r , Farm. Sci. e. tec, 6, 429 (1951); С. А, 46, 8015 (1952). 151. M. T. B u s h , W. D. B e a u c h a m p , J. Am. Chem. Soc, 75, 2949 (1953). 152. G. S. S k i n n e r , D. J. L y m e n , там же, 75, 5909 (1953). 153. К. T a n a k а, Т. Μ i у a i j i, Ann. rept. Takeda Research Lab., 8, 29 (1949); С Α., 47, 4846 (1953). 154. F. D. G u n s t o n e , R. M. H e g g i e , J. Ghem. Soc, 1952, 1354. 155. E.M. van H e y n i n g e n , AM. лат. 2621183 (1952); С. Α., 47, 10001 (1953). 156. Ε. C a m p a i g n e, R . L . P a t r i c k , J. Am. Chem. Soc, 77, 5425 (1955). 157. H e y d e n A-G R. G e b a u e г, Нем. пат. 623373 (1935); С. Α., 30, 2203 (1936) \58. С. S. K u h n , G. Η. R i c h t e r , J. Am. Chem. Soc, 57, 1927 (1935). 97. 98. 99. 100. 101. 102. 103. 104. 105. 964 159. Р. Я. Левина и Φ. Κ· Величко Chem. Fabr. Ioachim Wiernik, & Co. AG. Франц. пат. 797152 (1936) С. Α., 30, 6768 (1936) 160. W. K r o p p , L . T a u b . Нем пат. 606499 (1934): С. Α., 29, 1587 (1935). 161. Η. A. S h o n l e , J . H . W a l d o , J. Am. Chem., S o c , 55, 4649 (1933). 162. T. R e i e h s t e i n, H . J . M o r s m a n , Helv. chim. acta, 17, 1119 (1934) 163. A. S o n n , W. L i t t e n , Ber., 66B, 1512 (1933). 164. F. E. H o o p e r , T. B. J ο η s ο π, J. Am. Chem. S o c , 56, 484 (1934). 165. E . F . R o s e n b e r g , R. F. Κ η e e 1 a π d, G. S. S k i η π e г, там же, 56, 1339 (1934). 166. Μ. K r o p p , В. T e h o u b a r , Bull. Soc. Chim. France, 30 (1951). 167. I. F.. B a l a b a n , B . F . W i l d e , Англ. мат. 650354 (1951); С. Α., 45, 8553 (1951). 168. L. J. S m i t h , S. M e - K e n z i e , J. Org. Chem., 15, 74 (1950). 169. W. J . D o r a n, AM. пат. 2666057 (1954); С. Α., 49, 371 (1955). 170. Р . Я . Л е в и н а , Η. Η. Γ о д о в и к о в, ЖОХ, 24, 1572 (1954>. 171. 1.. Н. S о m in е г, G. М. G о 1 d b е г g, G. Η. В а г η е s, L. S. S t о η е, J. Am. Chem. S o c , 76, 1609 (1954). 172. Р . Я . Л е в и н а , Η. Η. Г о д о в и к о в, ЖОХ, 24, 1242 (1954). 173. Н. A. S h о η 1 е, J. Н. W а 1 d е, А. К. К е I t с h Η. W. C o l e s , J. Am. Chem. Soc 58, 585 (1936). 174. Laboratoires francais de chemiotherapie, Англ. пат 701660 (1953); С. Α., 49, 10363 (1955). 175. Ε. Van H e y n i n g e n , J. Am. Chem. S o c , 76, 2241 (1954). 176. Ε. Ε. Η a 1 e y, J . P . L a m b o o у, там же, 76, 2926 (1954). 177. F. К o r o s у, M a g y a r Kern. Lapja, 2, 61 (1947); C. Α., 42, 4533 (1948). 178. Ε. С. К 1 e •; d e r e r, Η. A. S h ο η 1 e, J. Am. Chem. S o c , 56, 1772 (1934). 179. J. S. B u c k , там же, 56, 1607 (1934). 180. P. Я. Л e в и н a, Η. Η. Г о д о в и к о в, Ф. К. В е л и ч к о, ЖОХ, 25, 2522 (1955). 181. М. H u d l i c k y , Chem. Listy, 40, 125 (1946); С. Α., 560 (1950). 182. W. F. В r u c e , G . M u e l l e r , J. S e i f t e r, J. S ζ a b о, Ам. пат. 2494084 (1950); С. Α., 45, 177 (1950). 183. G. H o l m b e r g , Acta Acad Aboensis Math. Phys, 16, 138 (1948); С Α., 45, 558 (1950). 184. W. О. J a n e s, D. S. W i t h e y, J. Chem. S o c , 1954, 3490. 185. Compagnie de Bethune, Англ. лат. 349455 (1930); С. Α., 26, 5313 (1932). 186. J. Τ a η a k a, Κ. Μ i у a n a g y , Т. О k a in i, Bull. Hyg. Research Inst., 35, 105 (1929); С Α., 24, 1086 (1930). 1S7. Compagnie de Bethune, Франц. лат. 684111 (1929); С. Α., 24, 5308 (1930). 188. Μ. Ο h a r a, S. Т а т и г а, К. O h m o r i, К. H o c h i z u k i , J. Pharm. Soc. Japan, 71, 911 (1951); С Α., 46, 4548 (1952). 189. К. N . C a m p b e l l , J. R. C o r r i g а л , В. К. C a m p b e l l , J. Org. Chem., 16, 1712 (1951). 190. M. R e n a r d , G. D ο η у, lnd. Chim. Belg., 16, 479 (1951); С Α., 46, 10108 (1952). 191. W. J . D o r a η, Ε. Μ. van H e y n i n g e n , A M . пат. 2561688 (1951); С. Α., 46, 95θ9 (1952). 192. W . J . D o r a η, Ε. Μ. van H e y n i n g e n , A M . пат. 2561689 (1951); С. Α., 46, 9589 (1952). 193. H . W a l t o n , J. D о с ζ i, J . A . K i n g , J. Am. Chem. S o c , 72, 4319 (1950). 194. A . C . C o p e , S. Μ. Μ с - Ε 1 ν a i n, там же, 54, 4319 (1932). 195. V. N a d к а г η i, J. W. J ο η e s, J. Am. Pharm. Assoc, 39, 207 (1950); С Α., 44, 6525 (1950). 196. J. D. R i e d e l - Ε. de H a e n A. G., Франц. пат. 778031 (1935); С. Α., 29, 4378 (1935). 197. Η. Α. S h o n l e , Канад. пат. 353477 (1935); С. Α., 29, 8239 (1935). 198. V. Ρ r e l o g , V. Η a h η, Collection Czeskoslov., Chem. Cornmun., 8, 219 (1936). 199. L . J . O w e n , F. F. Ν ο r d, J. Org. Chem., 15, 988 (1950). 200. H. G o l d h a h n , P h a r m a z i e , 8, 1016 (1953). 201. E. B. H o d g e , J. Am. Chem. S o c , 72, 5771 (1950). 202. H. G o l d h a h n , Pharmazie, 8, 324 (1953). 203. D. T. K e a c h , J. Am. Chem. S o c , 55, 2975 (1933). 204. D. T. K e a c h , там же, 55, 3440 (1933). 205. R. Β. Μ a ί f о t 1, J. Ε. S t a f f о r d, Cfi. A. H a r t , J. Am Pharm. Assoc, 42, 720 (1953); С Α., 48, 12677 (1954). 206. Η. G. М о г r e n , G. D о η у, S. L е ν i s, J. Pharm. Belg., 7, 65 (1952); С Α., 47, 5895 (1953). 207. Η. В o h m e , G. G r e ν e, P h a r m . Zentralhalle, 91, 259 (1952); С Α., 47, 7446 (1953). 208 Ε. W. M a y n c r t , J. M. D a w s о n, E. W a s h b u r n , J. Biol. Chem., 195, 403 (1952). 209. Γ. Τ. Τ a τ e в о с я н, Μ. Г. Τ у τ е ρ я н, Изв. А Н Арм. ССР, 1944, 29. 210. Т. В. J o h n s o n , A. J. H i l l , Am. Chem. J., 46, 537 (1911). 211. Ε. P r e b e w e r k , Ε. G r e t h e r , AIM. лат. 1042265 (1912); С. Α., 6, 3495 (1912). 212. Η. H o r l e i n , W. K r o p p , A M . лат. 1056793 (1913); С. А , 7, 2218 (1913). 213. Ε. H.V'o ί w i 1 e r . J. Am. Chem. S o c , 47, 2236 (1925). Успехи химии барбитуровых кислот 214. A. W D o x , Лм. пат. 1615870 (1927); С. Α., 2 ! , 916 (1927). 215. F. B o e d e c k e r , Лм. пат. 1622129 (1927); С. Л.. 21, 1464 (1927) 216. L. Т а и b. L. S c h o t z , К. Μ с i s с π b и г g, AM. пат. 1511919 (1924); С. 153 (1925). 217. Μ. B r o c k m u h l , G. Ε h r h а г t, AM. пат. 1682062 (19'28); С , I92S, II, 218. H.A. S h o n l e , AIM. пат. 2066280 (1937); С. Α., 31, 1163 (1937). 219. W. S h u l e m a n n , Κ. Μ e i s e π b и г о-, AM. пат. 1690796 (1928); С Α.. (1929). 220. R. C h a u x , С. г., 194, 1193 (1932). 221. A . M e y e r , С. г., 152, 1677 (1911). 222. Μ. T a g g a r t , Q. R i с h t e r, J. Am. Chem. S o c , 55, 1110 (1933). 223. S. A k a b o r i , J. Chem. S o c , Japan, 52, 601 (1931). 224. S. K i r п е г , G. R i c h t e r , J. Am. Chem. S o c , 51, 3131 (1929). 225. A. D o x , W. J o n e s , там ж е , 50, 2033 (1928). 226. R. J. N i c h o l s o n , Австрал. пат. 116407 (1946); С. Α., 41, 991 (1947). 227. J. G i l l o i s - D o u c e t , Ann. de Chim., 10, (12), 498 (1955). 228. M. R i s i n g , J. S t i e g 1 i t z, J. Am. Chem. S o c , 40, 723 (1918). 229. G. S. S k i η η e r, H. R. К г у s i a k, J. Α. Ρ e r r e g r i η о, там же, 77, 2248 230. A. J. H i 11, D. Т. R e a c h , там же, 48, 257 (1926). 231. Η. A. S h o n l e , Α. M o m e n t , там же, 45, 243, (1923). 965 Α., 19, 1823. 23, 483 (1955). 232. F . P . U n d e r h i l ' l , O . R . J o h n s o n · , J. pharm. exptl thcrap., 35, 441 (1929); C , 1929, II, 1709. 233. И. Ф. С у к н е в и ч , Т. Μ. Γ ρ а ф о в а, Сб. научи, трудов ЛХФИ. 2. 23 (1957) 234. Ζ J e r z m a n o w s k a , M. J a w o r s k a - K r o l i k o w s k a , Roczn. Chem., 28, 417, (1954). 235. J . D R i e d e l — Ε de Η a e n, A. G. Нем. пат. 575470 (1933); С. Α., 27, 3559 (1933). 236. P . S h a r p e n t i e r , Франц. пат. 980507; С. Α., 48, 5213 (1954). 237. Η. G y s l i n g , G. S c h w a r z e n b a c h , Helv. chim. acta, 32, 1484 (1949). 238. A . A l l a i s , J . M a t h i e n , Ann. pharm. frang, 9, 271, (1951); С Α.. 45. 10499 (1951). 239. M . S . T a g g a r t , G. H. R i c h t e r , J. Am. Chem. S o c , 55, 1110 (1933). 240. A. W. D o x , там же, 55, 1230 (1933). 241. J. L e d r u t , U . C o m b c s , Bull. Soc. Chim. F r a n c , 1950, 786. 242. L. H. С r e t c h e r , J . A . K o c h , W. Η. Ρ i 11 e η g e r, J. Am. Chem. S o c . 47, 3083 (1925). 243. S. M. M c - E l v a i n , Η. Β u r k e 11, AM. пат. 2415897 (1947); С. Α., 41, 3482 (1947). 244. Η. K a s t , Chem. Ber., 45, 3124 (1910). 245. P. R u g g l i , O. L e u ρ i n , A. B i i s i n g c r , Helv. chim. acta, 24, 339, (1941) 246 Wintrop Chemical С о т р . inc., AM. пат. 1584156 (1924); С , 1926, II, 829. £47. В. R e i c h e r t , W. W i 1 k e, Arch. Pharm., 276, 596 (1938); С Α., 33, 3797 (1939). 248. Т. W a g n e r - J a u r e g g , Η. A r n o l d , Lieb. ann., 529, 274 (1937). 249. J. M o t t i , Anesthesie et Analgesie, 2, 52, (1936); С Α., 31, 3010 (1937). 250. G.A. H o l m b e r g , Svensk. Kern., Tid., 57, 193 (1945); С Α., 40, 4028 (1946). 251. R. Ε. S t u c k e y , Quart. J. P h a r m . Pharmacol., 15, 370, 377 (1942); С Α.. 37, 2992 (1943>. 252. G. R o e d e r , Chem. Ber., 46, 2560 (1913). 253. E. H. V o l w i l e r , D. L. T a b e r n , J. Am. Chem. S o c , 52, 1676 (1930). 254. H.A. S h o n l e , Α. Κ. Κ e 1 t с h, E. E. S w a n s о п, там же, 52, 2440 (1930). 255. Η. О 1 ί у a m а, Υ. Η a s e g a w а, Η. Μ a t s u m u г a, J. Pharm. S o c , J a p a n , No 533, 28 (1926); C , 1926, II, 2725. 256. A W D o x , W. G. B y w a t e r , J. Am. Chem., S o c , 58, 731 (1936). 257. J . D R i e d e l , A. G., Канад. пат. 253554 (1924); С , 1926, II, 1336. 258. T . B . J o h n s o n , N.A. S h e p a r d , J. Am. Chem. S o c , 35, 994 (1913). 259. D. W a l d i , Angew. Chem., 62, 430 (1950). 260. E. M i l l e r , J . C . M u η c h , F. S. С г о s s 1 e y, W. H . H a r t u n g , J. Am. C h e m . Soc, 58, 1090 (1936). 261. R. M a j i m a , Chem. Ber., 41, 174 (1908). 262. И. Г . А л и з а д е , Уч. зап. Азерб. ун-та, 1957, № 6, 49. 263. H . A s p e l u n d , Acta Aboensis Math. Phys., 20, No 12, 16 (1956); Р Ж Х и м . 1958, 74071. 264. 265. 266. 267. 268. 269. 270. 271. 272. 273. A . W . D o x , H . Y o d e r , J. Am. Chem. Soc, 43, 677 (1921). A . W . D o x , H . Y o d e r , там же, 43, 1366 (1921). A . W . D o x , H . Y o d e r , там же, 43, 2097 (1921). A . W a l t e r , S. Μ. Μ с - Ε 1 ν a i n, там же. 57, 4891 (1935). A. D i 11 г i с h, С. Ρ а а 1, Chem. Ber., 21, 3453 (1888). W. K u e s , С. Р а а 1, там же, 18, 3324 (1885). Η. G о u b t, Т. S a 1 о m ο η, С. г., 174, 755 (1922). R.A. J a c o b s o n , J. Am. Chem. Soc, 58, 1984 (1936). A. D o x , W. By w a t e r , там же, 58, 731 (1936). A . M o r t o n , F. F a 11 w e 11, там же, 60, 1428 (1938). 960 274. 275. 276. 277. 278. 279. 280. 281. 282. 283. Р. Я. Левина и Φ. К. Величко Е. W. B o u s q u e t , R . A d a m s , там же, 52, 224 (1930). С М . Μ a r b e r g , D. W. S t a n g e r, там же, 61, 2736 (1939). Н . В . К о ш к и н , Ж О Х , 4, 1021 (1934). Р. Я. Л е в и н а, Уч. зап. МГУ, 175, 123 (1956). G. S. S k i n n e r , A. S t о к е s, G. S ρ i 11 е г, J. Am. Chem. S o c , 69, 3083 (1947). А . Н . Н е с м е я н о в , М. И. К а б а ч н и κ, ЖОХ, 25, 41 (1955). О. Α. Ρ е у τ о в. Теоретическе проблемы органической химии, гл. X, МГУ, 1956. H . A s p e ' l u n d , L. L i n d t, Acta Acad. Aboensis Math. Phys., 11, No 10 (1937). Р . Я . Л е в и н а , Η. Η. Γ ο д о в и к о в, Ж О Х , 25, 986 (1955). Н. A s p e l u n d , О. B a c k m a n , Acta Acad. Aboensis, Math., Phys., 14, No 14, 19 (1944); С Α., 42, 373 (1943). 284. С. B e r g g a r d h , там же, 9, No 3, (1935). 285. L . T a u b , W. К r ο ρ ρ, AM. пат. 2061114 (1937); С. Α., 31, 709 (1937). 286. Η. A s p e l u n d , L. L i η d h, Acta acad. Aboensis Math. Phys., 12, 13 (1939). 287. E. H . V o l w i 1 e r, J. Am. Chem. S o c , 47, 2238 (1925). i!88. M . M . К а ц н и л ь с о н , Μ. И. К а б а ч н и к, ДАН, 4, 397 (1936). 289. A . W a c k e r , Франц. пат. 757655 (1933); С. Α., 28, 2728 (1934). 290. Ю. О. Г а б е л ь, И. Ю. 3 б а р с к и й, В. Ф. Л а в ρ у ш и н ПрацД укр. шст. експ. ферм. 1, 84 (1938). 291. F. S. C r o s s l e y , Ε. Μ i 1 1 e r, W . H . H a r t u n g , M . L . M o o r e , J. Org. Chem., 5, 238 (1940). 292. Α. Η of m a n n, Chem. Ber., 4, 267 (1871). 293. A. W. D o x , J. Am. Chem. S o c , 53, 1559 (1931). 294. T. N i s h i k a w a , Mem. Ryojun. Coll. Eng., 3, 277 (1931); С. к. 25, 5390 (1931). 295. Η. A s p e l u n d , J. Prakt. Chem., 136, 329 (1933). 296. J. L. W a l t e r , J . A . R y a n , T. J . L a n c , J. Am. Chem. S o c , 78, 5560 (1956). 297. Л . Н . Г о л д ы р е н , Л . Η. 3 а х а р о в. Сб. статей по общ хим., 2, 1273 (1953). 298. H . L u n d , Kgl. Danske Videnskob. Selskob. Math. Fys. Medd., 13, No 13, 11 (1935); С Α., 30, 1362 (1936). 299. G. S. S k i n n e r , J. Am. Chem. S o c , 59, 322 (1937). 300. G. S. S k i n n e r , A . P . S t u a r t , там же, 63, 2993 (1941). 301. G . S . S k i n n e r , R. Ε. Η e r b e η e г, там же, 75, 3031 (1953). 302. G . S . S k i n n e r , J . M i t c h e l l , там же, 67, 1252 (1945). 303. G. .van Z y l , E. E. van Τ a m e 1 e n, там же, 72, 1357 (1950). 304. Η. Β. Χ ρ о м о в - Б о р и с о в, И. М. Ю ρ и с т, ЖОХ, 22, 847 (1952). 305. А. С. С о р е , E . M . H a n c o c k , J. Am. Chem. S o c , 61, 776 (1939). 306. D. L. T a b e r n , E. H. V о 1 w i 1 e г; там же, 56, 1139 (1934). 307. J. S. С h a rn b e г 1 a i η, J. J. С h a p, J. E. D о у 1 e, L. В. S ρ a u 1 d i η g, там же, 57, 352 (1935). 308. J. Η. B o o t h e , Ch. O. W i 1 s о п, там же, 68, 448 (1946). 309. Μ. M o m o i, Яп. пат. 1562 (1961); С. Α., 47, 5435 (1953). 310. Μ. Τ s u r u t a, Y. О k a j i m a, M. Τ ο m i t a, J. Chem. S o c ; J a p a n . Ind. Chem. Sect., 54, 722 (1951); С Α., 42, 3915 (1954). 311. А . С . C o p e , E . M . H a n c o c k , J. Am. Chem. S o c , 61, 353 (1939). 312. Sharp & Dome inc., Англ. пат. 639946 (1950); С. Α., 44, 11040 (1950). 313. J. R. G e i g y A.-G., Франц. пат 870714 (1942); С. Α., 43, 5038 (1949). 314. J . W . O p i e , J . S e i f t e r , W . F . B r u c e , G . M u e l l e r , AM. пат. 2538322 (1951); С. Α., 45, 6657 (1951). 315. H . L u n d , Ber., 69B, 1621 (1936). 316. M . A . P h i l l i p s , Англ. пат. 590714 (1947); С. Α., 42, 2987 (1948). 317. I. G. Farbenindustrie A. G., Англ. пат. 401693 (1933); С. Α., 28, 2850 (1934) 318. M . C o n r a d , Lieb. Ann., 340, 310 (1905). 319. Μ. C o n r a d , Α. Ζ a r t , там же, 340, 326 (1905). 320. D . M . D v o r n i k , S . M . D j o k i c , Archiv Kern., 26, 115 (1954); С Α., 50, 312 (1956). 321. Μ. C o n r a d , Α. Ζ a r t, Lieb. Ann., 340, 335 (1905). 322. Z . E c k s t e i n , Przemysl Chem., 9, 390 (1953); С Α., 49, 11668 (1955). 323. Я. М. С л о б о д и н , И. Н. Ш о х о р , Сб. стат. по общ. химии, 2, 850 (1953). 324. A. E i n h o r n , С. L a d i s c h , Нем. пат. 158553; Lieb. Ann., 359, 184 (1908). 325. К. T a n a k a , Т. S u g a w a, J. P h a r m . Soc. Japan, 70, 162 (1950); С Α., 44, 5814 (1950). 326. К. J o r i s s e n , J. P h a r m . et Chimie, 478 (1910). 327. Shionogi D r u g Manuf. Co., Яп. пат. 153514 (1942); С. Α., 43, 3463 (1949). 328. M . N a k a m u r a , Яп. пат. 178454 (1949); С. Α., 46, 526 (1952). 329. J. J. F o x , D . S h u g a r , Bull. Soc. Chim. Belg., 61, 44 (1952). 330. D . M a r o t t a , G. R о s a n ο ν a, Atti acad. Lincei, 15, (6), 753 (1932). 331. F . F . H e y r o t h , J. R. L о о f b о u г о w, J. Am. Chem. S o c , 56, 1728 (1934). 332. M. R i d i , Gazz. Chim. ital., 80, 121 (1950). 333. G . F l o r e n c e , Μ. Ρ ο ζ ζ i, С. г., 195, 614 (1932). 334. A. J. B i g g s , J. Chem. S o c , 1956, 2485. 335. Α. Η. N a t h a n , Μ. Τ. B o g e r t . J. Am. Chem. S o c , 63, 2361 (1941). 336. R . E . S t u c k e y , Quart, J. P h a r m a c o l , 13, 312 (1940); С Α., 35, 3109 (1941). 337. A. W. D o x , E . G . J o n e s , J. Am. Chem. S o c , 51, 316 (1929). Успехи химии барбитуровых кислот 967 338. J. R. L o o f b o u r o w , M . M . S t i m s о п., J. Chem. S o c , 1940, 1275. 339. Η. Ε r l e n m e y e r, Α. Ε ρ ρ г е с h t, H . L o b e c k , H . G a r t n e r , Helv. chim. acta, 19, 354 (1936)." :340 A. J . P e t r o , Ch. P. S m y t h , L G . S . B r o o k e r , J. Am. Chem. S o c , 78, 3040 (1956). 341. Ю . И . Ш е й и к е р , Ю . И . П о м е р а н ц е в , Ж Ф Х , 30, 79 (1956). 342. Μ. C o n r a d , Μ. G u t h z e i t, Chem. Ber., 14, 1643 (1881). 343. A.W. D o x , J. Am. Chem. S o c , 53, 2741 (1931). 344. F . E . K i n g , T . J . K i n g , J. Chem. S o c , 1947, 726. 345. Η A. S h o n l e , W. J . D o r a n , J. Am. Chem. S o c , 58, 1358 (1936). 346. Η. Β i 11 ζ, Μ. Η e у n, T . H a r a b u r g e r , Chem. Ber., 49, 662 (1916). 347. Chem. Fabr. von Heyden A.-G., Нем. пат. 589146 (1933); С. Α., 28, 2359 (1934). 348. H e y d e n A. G., R. G e b a u e г, Нем. пат. 626411. (1936); С. Α., 30, 5594 (1936) 349. M . C o n r a d , Η. R e i n b a c h, Chem. Ber., 34, 1339 (1901). 350. B . B o b r a n s k i , T. J a k o b i e c , D . P r e l i c z , Roczn. chem., 30, 165 (1956); РЖХим, 1957, 19217. 351. Μ. Μ. R i s i n g , J. Η. S с h г о у e r, J. S t i e g 1 i t z., J. Am. Chem. S o c , 55, 2S17 (1933). 352. M. M. R i s i η g, Α. Ρ i e г с е, там же, 55, 3895 (1933). -353. Α. Ε. P i e r c e , M . M . R i s i n g , там же, 58, 1361 (1936). 354. J. W. L o u b r i d , там же, 56, 1968 (1934). 355. E . W . M a y n e r t , E. W a s h b u г п, там же, 75, 700 (1953). 356. Ε. W . M a y n e r t , J. Μ. D a w s ο η, J. Biol. Chem., 195, 389 (1952). 357. W . G . B y w a t e r , AM. пат. 2200538 (1940); С. Α., 34, 6019 (1940). 358. Η. L e u c h s , H . L e m c k e , Chem. Ber., 47, 2573 (1914). 359. Я. Α. Φ и а л к о в, Л . И. Ρ а п а п о ρ τ, ЖОХ, 25, 2265 (1955). 360. Ε. W. M a у n e r t , J. Μ. D a w s ο η, E . W a s h b u r n , J. Biol. Chem., 195, 397 (1952). 361. B.B. B o b r a n s k i , T. J a k α b i e c, D . P r e l i c z , Rocdn. Chem., 30, 175 (1956); РЖХим. 1957, 19216. 362. Η. R u h k o p f , Ber., 73, 938 (1940). 363. H. G o I d h a h n, Pharmazie, 12, 549 (1957); РЖХим, 1958, 50380. 364. Μ. R i d i , Gazz. Chim. Ни!., 80, 542 (1950). -365. Α. Ε. B o y l e y , Pharm. J., 136, 620 (1936); С Α., 30, 7785 (1936). 366. J. S . B u c k , J. Am. Chem. S o c , 58, 2059 (1936). 367. R . L . F r a n c e , R . K . P h i l l i p s , там же, 71, 2804 (1949). 368. Η. G o l d h a h n , Η. B a r t h , P h a r m a z i e , 8, 913 (1953). 369. А . В . К и р с а н о в , Я. Н. И в а щ е н к о, Ж О Х , 8, 1576 (1938). 370. D . L . T a b e r n , Ε. Η. V о 1 w i 1 e r, J. Am. Chem. S o c , 57, 1961 (1935). 371. M. T i s h e r , J. W. W e 1 1 m a n η, Κ· L a d e n b u r g , там же, 67, 2165 (1945). 372. Η. A s p e l u n d , L. S k о g 1 u η d, Acta acad. Aboensis Math. Phys., 10, No 10, 1937. -373. A . B a y e r , Lieb. Ann., 130, 129 (1864). 374. B. M o l i e , H. K ' l e i n s t , Arch. Pharm., 242, 401 (1904); C . 1904, II, 1003. 375. D . L . T a b e r n , E. H. V о 1 w i 1 e r, J. Am. Chem. S o c , 58, 1354 (1936). 376. D . L . T a b e r n , N. A. H a n s e n , К а к а д . пат. 355872 (1936); С. Α., 30, 2708 (1936). 377. Abbott Laboratories, Англ. пат. 404038 (1934); С. Α., 28. 3742 (1934). 378. R. Q u e s a d a , Rev. a s o c , bioquim. argentine, 12, 195 (1945); С Α., 40, 400 (1946). 379. К. О k a ζ a k i, Ν. Κ i t a m u r a, Η. Η a m a d a, J. pharm. S o c , J a p a n , 71, 889, 893 (1951); С Α., 46, 1711 (1952). 380. H . P . K a u f m a n n , Нем. пат. 652712 (1937); С. Α., 32, 1407 (1938). 381. B . D a n i e l s s o n , Svensk. Farm. Tidskr., 58, 511 (1954); С Α., 48, 13539 (1954). 382. Л . И. Р а п а п о р т , Г. А. В а к с м а и , Укр. хим. ж., 20, 424 (1954). 383. C . N . A n d e r s e n , AM. пат. 2118133 (1938); С. Α., 32, 5584 (1938). 384. L. R o s e n t h a l e r , Microchimie, 21, 215 (1937). 385. C . N . A n d e r s e n , Аж. пат. 2155922 (1939); С. Α., 33, 6000 (1939). 386. H . P . A n d e r s e n , Μ. С. Η а г t, J. Am. Chem. S o c , 59, 1115 (1937). 387. T . N i s i k a w a , Mem. Ryojun. Coll. Eng., 13, 195 (1940); С Α., 35, 5466 (1941). 388. T . N i s i k a w a , J. Chem. S o c J a p a n , 61, 81 (1940); С Α., 36, 2864 (1942). J89. T . N i s i k a w a , там же, 61, 559, 564, 686 (1940); С. Α., 37, 344 (1943). 390. H . G o m a h r , H . K r e s b a c h , Scientia Pharm., 19, 148 (1951); С Α., 46, 2237 (1952). 391. Ε. V a s с a n t a n u, R. C e r n a t e s c u , Bull. Sect. Sci. acad. roumaine, 25, 459 (1943); C , 1944, I, 1180. 392. H . J . T o r m e y , J. S. G r i f f o, Sci, Studies St. Bonaventuer Univ., 18, 15 (1956); С Α., 51, 8107 (1957). 393. A.W. D o x , J. Am. Chem. S o c , 49, 2275 (1927). 394. T. K a s h i m a , J. pharm. S o c , J a p a n , 74, 101 (1954); С Α., 48, 5440 (1954). 395. E . L y o n s , A. W. D o x , J. Am. Chem. S o c , 51, 288 (1929). 396. J. D.Riedel de Haen A. G., Нем. пат. 605567 (1934): С. Α., 29, 1101 (1936). 397. W . J . D o r a η, Η. Α. S h ο η 1 e, J. Am. Chem. S o c , 59, 1625 (1937). 398. J. D . R i e d e l d e Η а ё η A. G., Нем. пат. 610502 (1935); С. А. 29, 5861 (1935). 399. J . A . T i m m , J. Am. Chem. S o c , 57, 1943 (1935). 400. W. В r a k e r , E. J. P i b y l , W. A. L о 11, там же, 69, 866 (1947). 068 401. 402. 403. 404. 405. Ρ, Я. Левина и Φ. К. Величко J. D. Riedel-E. de Haen. Λ. G., Нем пат., 482841 (1924); С. А , 24, 628 (1930). Compagnie de Bethune, Франц. пат. 38680 (1930); С. Α., 26, 1623 (1932). J. D. Reidel-E. de Наёп. A. G., Н е м . пат. 481733 (1923); С. Α., 24. 628 (1930). K . O . R o s e n , Шведск. пат. 131. 142 (1951); С. Α., 46, 9591 (1952). F. Hofmann — La Roche L. & Co. A. G., Нем. пат. 526854 (1930); С Α., 25, 4893 (1931). 406. W . F . B r u c e , Μ a 11 - В а η, A M . пат. 2786057 (1957); С. Α., 51, 18015 (1957). 407. Β. S i e g f r i e d , Швейц. пат. 151516 (1930); С. Α., 26, 4828 (1932). 408. W . J . D o r a η, Η. Α. S h ο η 1 e, J. Am. Chem. S o c , 60. 2880 (1938). 409. O . W i c h t e r l e , O. N ё m e с e k, Chem. Listy, 37, 281 (1943); С Α., 45, 561 (1950)'. 410. Chem. Fabr. von Heyden. A. G., Нем. пат. 642794 (1937); С. Α., 31, 6676 (1937). 411. Chem. Fabr. von Heyden. A. G., Франц. пат. 773774 (1934); С. Α., 29, 1437 (1935). 412. W. Τ. Κ e a c h , A. J. H i 11, J. Am. Chem. S o c , 48, 2743 (1926). 413. E. D . H u r d , M. L. M e - A u l e y , там же, 70, 1650 (1948). 414. J. A. T i m m , J. Β. Η α w a r d, там же, 58, 1805 (1936). 415. J. A . T i m m , там же, 61, 2962 (1939). 416. К. D u s e h i n s k y , L. A. D о 1 a n, там же, 70, 657 (1948). 417. D. C h a n d a n a y i g y o n g , J. P h a r m . Assoc. Siam, (3). 1, No 5, 4 (1948); С Α., 46, 2502 (1952). 418. С. С. J. С u 1 ν e η ο r, W. D a v i e s, N. S. Η e a t h, J. Chem. S o c , 1949. 278 419. S. L. R u s k i n , Μ. Ρ f a 1 z, J. Am. Chem. S o c , 60, 1471 (1938). 420. H. A. S h o n l e , AM. пат. 1954429 (1934); С. А. 28, 3743 (1934). 421. В. Н е р п е г , S. F r e n k e n b e r g , J. prakt. Chem., 134, 249 (1932). 422. J. L e e , J. Am. Chem. S o c , 60, 993 (1938). 423. T. N i s i k a w a , J. Chem. S o c , J a p a n , 56, J487 (1935). 424. T. N i s i k a w a , там же 58, 97 (1937). 425. A. H a l p e r n , J. W. J ο η e s, E. G. G г о s s, J. Am. Pharm. Assoc, Sci. Ed., 37, 333 (1948); С A. 43, 2169 (1949). 426. H . R o s e n b e r g , Нем. пат. 631097 (1936); С. Α., 30. 6136 (1936). 427. Κ. B o d e n d o r f , Arch. P h a r m , 282, 78 (1944); С A. 44, 8059 (1950). 428. E. P r o f i t , F. R u n g e , A. J u m a r, J. prakt, Chem., (4), 1, 57 (1954). 429. Η. Κ- Η e η ζ e, J. J. S ρ u r 1 о о k, J. Am. Chem. S o c , 63, 3360 (1941). 430. F. B e r t r a n d , Bull. S o c , chim. France, 1948, 1079. 431. H . J . F o r m e y , G. W. H u m p h r e y s , St. Bonaventurc, Sci. Studies, 8. No 29 (1910). С A. 34, 2848 (1940). 432. T. K a k u , Y. К a s e, M. N a g a i. J. pharm. S o c , Japan, 74, 122 (1954); С Α., 49, 1569 (1955). 433. Т. U k a i, Υ. Υ a m a m о t о, Sh. K a n a t o m o , Α. Κ a w a k a m i, Ann. Rept. F a c Pharm. Kanaza Univ., No 3. 42 (1953); С Α., 50, 10737 (1956). 434. Ε. P r o f i t , F. R u n g e , A . J u m a r , J. prakt, Chem., (4), 1, 59 (1954). 435. M. E. H u l t q u i s t , Ch. F. Рое, Ind. Eng. Chem. Anal. Ed., 7, 398 (1935). 436. Chem. Fabrik von Heyden, A. G., Нем пат. 590174 (1933); С. Α., 28. 2016 (1934). 437. F.Hoffmann — L a Roche & Co. A. G., Англ. пат. 391741 (1933); С. Α.. 27, 5085 (1933). 438. J. D. Riedel — Ε . de Наёп, A. G., Нем. пат. 621964 (1935); С. Α., 30, 2207 (1936). 439. P. Haffmann — La Roche & Co A. G., Berlin Chem. Fabr., Нем. пат. 587192 (1933); С. Α., 28, 2370 (1934). 440. H . R . H e n ζ е, Ам. пат. 2314537 (1943); С. Α., 37, 1014 (1943). 441. F. S a n d b e r g , Acta physiol. Scand., 24, 7 (1951); С Α.. 46, 3154 (1952). 442. Μ. Ε. H u l t q u i s t , Ch. F. Р о е , N. F. W i t t , Ind. Eng. Chem. Anal. Ed., 14, 219 (1942). 443. F. R e i m e r s . Analytica Chim. Acta, 2, 1 (1948). 444. Ch. F. Р о е , N. F. W i 11, A. S. S π ο d g r a s s, Mikrochem. Acta, 34, 235 (1939). 445. R. N. C a s t l e , С F. Р о е , J. Am. Chenr S o c , 66, 1440 (1944). 446. L J c z o , P. S e l e c k y , Chem. Zvesti, 5, 121 (1951) С Α., 47, 106 (1953). 447. S. M o o r e , W. S t e i ri, J. S. F m t o n , J. Org. Chem., 11, 675 (1946). 448. J . W . J o n e s , A. H a l p e r n , J. pharm. Assoc. Sci. Ed., 36, 376 (1947); С Α., 42Γ 3533 (1948). 449. L. G. C h a t t e n , L. L e ν i, Appl. Spectroscopy, I I , 177 (1957); РЖХим, 1958, 81463. 450. Μ. Ε. Η u 1 t q u i s t, Ch. R. Ρ о е, N. F. W i t t, J. Am. Chern. S o c , 67, 688 (1945). 451. R. J . M e l t z e r , A. D. L e w i s, j . Org. Chem., 21, 256 (1956). 452. У к а й , Я м а м о т о , К а н а т о м о, К а в а к а м и, Rept. Fac. Pharm. Univ. Kanazawa, 3, 42 (1953) РЖХим, 1957, 37687. 453. С. N. A n d e r s e n , Ам. пат. 2087959 (1937); С. Α., 31, 6827 (1937). 454. R. Ε. S t u c k e y , Quart. J. P h a r m . Pharmacol., 14, 217 (1941); С Α., 36, 705 1942). 455. J. D. Riedel E. de Haen. A-G., Нем. пат. 613403, 648001, 650431 (1937); С. А. 32, 1406 (1938). 456. Μ. Τ. B u s h , Т. С. B u t l e r , J. Pharmacol., 61, 139 (1937) С. Α., 32. 118 (1938). 457. Μ. N a k a m u r a , Яп. пат. 180248 (1949); С. Α., 46, 4027 (1952). 458. H . R u d y , Osterreich. Chem. Ztg., 42, 329 (1939). Успехи химии барбитуровых кислот 459. 460. 461. 462. 463. 464. 465. 466. 467. 468. 469. 470. 471. 472. 473. 474. 475. 476. 477. 478. 479. 480. 481. 482. 483. 484. 485. 486. 487. 488. 489. 490. 491. 492. 493. 494. 495. 496. 497. 498. 499. 500. 501. 502. 503. 504. 505. 506. 507. 508. 509. 510. 511. 512. 513. 514. 515. 516. 517. 518. 519. 969 М. J. К a m l e t , J. Am. Chem. S o c , 77, 4896 (1955). С. Т. B a n n e r , AM пат. 2527293 (1950) С. Α., 45, 9087 (1951). Μ. J. K a m l e t , D. J. G l o ν e r, J. Am. Chem. S o c , 78, 4556 (1956). P. F r e s e n i u s , Arzneimittel — Forsch., 1, 128 (1951) С Α., 46, 6596 (1952). A . W e i n s c h e n k , Chem. Ber., 34, 1685 (1901). S. A k a b o r i , Chem. Ber., 66B, 139 (1933). M. N g u y e n - H o a n , С. г., 238, 1136 (1954). H . W i l l s t a e d t , Atti X congr., intern, chim., 3, 390 (1939). H. Z e n n o , J. pharm. S o c , J a p a n , 74, 199 (1954); С. А., 4Э, 1570 (1955). P. P f e i f f e r , Ε. Ε η d e r s, Ber., 84, 313 (1951). Т. U k a i , Υ. Υ a m a m о t o, S. К a n e t о m o, J. P h a r m . S o c , Japan, 74, 678 (1954); С Α., 48, 10743 (1954). P. P a p i n i , R. C i m m a r u s i i , Gazz. Chim. Hal., 77, 142 (1947). P. R u g g l i , P. H i n d e r m a n n , Helv. chim. acta, 20, 172 (1937). F. E. K i n g , T. J. K i n g , G. B. T h o m p s o n , J. Chem. S o c , 1948, 552. F. M u e l l e r , А. В a ν 1 e у, Канал, пат. 449834 (1948); С. Α., 42, 6685 (1948). Μ. R i d y , Gazz: Chim. ital., 82, 756 (1952). S. H i i n i g , Lieb. arm., 574, 106 (1951). В. А. М а с л е н н и к о в а , Г. В. Л а з \ р ь е в с к и й, ДАН, 72, 305 (1950). Т. I s e k i , J. Biochem. ( J a p a n ) . 19, 7 (1934); С. Α., 28, 2709 (1934). Μ. R i d i , P. Ρ a ρ i η i, Gazz. Chim. ital., 78. 11 (1948). R. K i t a m u r a , S. S u z u k i , J. pharm. S o c , J a p a n , 57, 659 (1937); С Α.. 33. 1726 (1939). R. В. V a n O r d e r , H. G. Ζ i η w a 1 1, J. Org. Chem., 10, 128 (1945). M. K r a k o w s k i , Arch. Chem. Farm.. 2, 164 (1935); С Α., 30, 1031 (1936). P. R u g g l i , P. H i n d e r m ; i η n. H . F r e y , Helv. chim. acta, 21, 1066 (1938). Organic syntheses, 21, 5 (1941). M. R i d i , Gazz. Chim. ital.. 80, 533 (1950). Τ. Ρ a ν о 1 i π i, F. G a m b a r i n , С Ζ a n i η i, Ann. Chim.. 41, 438 (1951). G. H. K e y e s , L. G. S. B r o o k e r , AM. пат. 2611696 (1952); С. Α., 47, 990 (1953). Μ. R i d i , Gazz. Chim ital., 79, 175 (1949). T. S a s a k i , Pharm. Bull., 2, 123 (1954); С Α., 50, 971 (1956). Ю . К . Ю р ь е в , Н. И. Μ е з е н ц о в а. ЖОХ, 28, 3041 (1958). К. U n g e г, Т. J a g e r, 35,4443 (1902). К - U r g e г, Т. J a g e r , там же, 36, 1229 (1903). A . D o x , L. Ρ l e a s a n c e , J. Am. Chem. S o c , 38, 2164 (1916). W . K r o p p , L . T a u b , AM. пат. 1947944 (19341: С. Α., 28, 2850 (1934). W . W e n n e r Jubilee Vol. Emil Barell 435 (1946); С Α., 41, 4107 (1947). W . W e n n e r , AM. пат. 2446504 (1948); С. Α., 43, 1799 (1949). Η. Z e n n o , J. pharm. S o c , J a p a n , 73, 1063 (1953); С Α., 48, 8543 (1954). L . G . S . B r o o k e r , G. H. K e y e s , R. H. S ρ r a g u e, R. H. V a n D y k e , E. V a n L a r e , G. V a n Ζ a n d t, F. L. W h i t e, J. Am. Chem. S o c , 73, 5326 (1951). L . G . B r o o k e r , G. H. К e у e s, R. H. S ρ r a g u e. R. Η. Υ a π D y k e , E. V a n L a r e , G. V a n Ζ a n d t, F. L. W h i t e, H. W. С r e s s m a π η, S. G. D e n t , там же. 73, 5332 (1951). L . G . S . B r o o k e r , F. L. W h i t e , AM. пат. 2739964 (1956); С. Α., 50, 12708 (1956). G . Η . K e y e s , L. G. S. В г о о k e r, AM. пат. 2611696 (1953): С. Α., 47, 990 (1953). Ε. В, K n o t t, J. Chem. S o c , 1951, 3038. H . Z e n n o , J. Pharm. S o c , Japan, 73, 301 (1953); С Α., 48, 2044 (1954). H . Z e n n o , там же, 73, 1065 (1953); С. Α., 48, 8545 (1954). S . K a n а о, Яп. пат. 5682 (1953); С. Α., 49, 47301 (1955). H . Z e n n o , J. Pharm. S o c , Japan, 74, 196 (1954); С Α., 49. 1569 (1955). H . Z e n n o , там же, 74. 1236 (1954); С. Α., 49, 14736 (1955). К- Ζ i e g 1 е г, A. S p a t h, E. S с h a a f, W. S с h u m a n η, Ε. W i n k e l m a n n , Lieb, arm., 551, 80 (1942). W. B o c k , Chem. Ber., 56, 1222 (1923). H. A s p e l u n d , L. L i η d h, Acta acad. Aboensis Math. Phys., 11, No 2 (1937). A . M . C l o v e r , Канад. пат. 245806 (1924); С. 1926, I, 238. P. F r e s e n i u s , Pharm. Zentralhalle. 95, 361 (1956); РЖХим, 1957, 30648. W . W e n n e r , AM. пат. 2445898 (1948); С. Α., 43, 2227 (1949). Η. A s p e l u n d , Acta acad. Aboensis Math., Phys., 10, No 2, (1936). H. A s p e l u n d , L. M a η d e l , там же, 20, No 11, 18 (1956). Η. A s p e l u n d , J. К г о η 1 о f, там же, 21, No 5, 15 (1957); РЖХим., 1958, 4339Д Г . К л а р к , Руководство по кач. и колич. органич. анализу. Н Т И Украины. 1934, стр. 212. R . R o b i n s o n , Μ. Τ о m 1 i n s ο η. J. Chem. S o c , 1935, 467. Н . С . Д р о з д о в , В . П . К р ы л о в , Научи. Доклад Высш. Школы. Хим. и Хим. техн. 1958, 342. J . L i f s c h i t z , Chem. Ber., 47, 1068 (1914). 970 Р. Я. Левина и Ф. К. Величко 520. Λ. M o s s i n i , Ann. chim. farm., XII (1939), С. Α., 34, 2176 (1940). 521. Μ. Τ i s c h 1 ег, К. Р f i s t e r, R. D . B a b s o n , Κ - L a d e n b u r g , A . J . F l e m i n g , J. Am. Chem. Soc. 69, 1487 (1947). 522. M . T i s c h l e r , J . W . W e l l r a a n , K. L a d e π b u г g, там же, 67, 2165 (1945). 523. Μ. R i d i , P. Ρ a p i η i, Gazz. Chim. Ital., 78, 13 (1948). 524. M. R i d i , P. P a p i n i , S. С h e с с h i, там же, 84, 781 (1958). 525. Т. C u r t i u s , Chem. Ber., 56, 1577 (1923). 526. J. Tat" el, A. W e i n s c h e n k , там же, 33, 3383 (1900). 527. Α. Ε i η h о r η, Η. D i e s b а с h, там же, 40, 4902 (1907). 528. F . J . M a r s h a l l , J. Am. Chem. Soc, 78, 3696 (1956). 529. A . M e y e r , G . B o u c h e t , С. г., 227, 345 (1948). 530. F. Ε. К i η g, T . J . K i n g , P. С. S ρ e η s 1 e у, J. Chem. Soc, 1947, 1147. 531. J. В a d d e l e y , Α. Τ ο ρ h a m, там же 1944, 678. 532. Η. С. С а г r i n g t o n , там же, 1944, 124. 533. Н. R. Н е п п е , P. E. S m i t h , J. Am. Chem. Soc, 65, 1090 (1943). 534. W. В. W a 11 e у, Ε. L. Α η d e r s ο η, F. D u - g a η, J. W. W i 1 s ο η, G. Ε. U 11 о t, там же, 77, 745 (1955). 535. J . S t a n e k , J. S i d 1 о, Ceskoslov. fam., 2, 117 (1953); С Α., 49, 6123 (1955). 536. N. R. B o o n , С. H . V a s e y , AM. пат. 2666056 (1954); С. Α., 49, 9045 (1955). 537. С. H . V a s e y , Англ. пат. 734511 (1955); С. Α., 50, 7881 (1956). 538. L . M o n t i , G . T r a n c h i , Gazz. Chim., Ital., 81, 764 (1951). 539. Л. И. Р a n а п о р т , Я. А. Ф и а л к о в , ЖОХ, 26, 279 (1956). 540. A. E i n h o r n , Lieb. arm., 359, 145 (1908). 541. R . B a r r e , A . J a q u e s , Rev. Can. biol., 1, 454 (1942); С Α., 36, 3853 (1942). 542. Ch. L a p i e r e , Anal. Chim. Acta, 1, 390 (1947). 543. J . Z w i k k e r , Pharm. Weekblad, 68, 975 (1931). 544. J. K u b i s , N. L i b ' k o v a , Casopis Lekafu Cekych., 93, 602 (1954); С Α.. 48, 11724 (1954). 545. К. P. A g - r i l e s , J.M. В e g u i г i s t a i n, Arch. med. exptl., 16, 145 (1953); С Α., 48, 5738 (1954). 546. G . G . R o b l e s , Bol. Soc. Quim. Peru, 15, 70 (1949); С Α., 44, 1648 (1950). 547. W. B o c k , Chem. Ber., 55, 3400 (1922). 548. M . P e s e z , J. Pharm. Chim., 28, 379 (1938); С Α., 33, 7961 (1939). 549. Η. R a f a l o w s k a , Roszniki Panstwowego Zakladu Hig., 2, 226 (1951); С Α., 46, 4747 (1952). 550. Ε. Β. P a r k e s , Analyst, 75. 448 (1950). 551. E . E m e r s o n , L . C . B e e g l e , J. Org. Chem., 8, 425 (1943). 552. J. D e s h u s s e s , Pharm. Acta Helv., 20, 199 (1945); С Α., 42, 6055 (1948). 553. H a n C h e n H o , C h u N i n g T a o , J. Chinese Chem. Soc, 17, 79 (1950); С Α., 44, 5270 (1950). 554. В. Li 1 l i m a η, Analyst, 75, 626 (1950). 555. A. K o f l e r , Microchemie, 33, 4 (1947). 556. M. В г a n d s t a t t e r , H . G r i m m , Microchim. Acta, 1956, 1175. 557. O. S c h a l e s , Chem. Ber., 71B, 116 (1938). 558. M. B r a n d s t a t t e r , Ztschr. physic. Chem., 191A, 227 (1942). 559. T s o ' Y u c h H u a n g , Acta Pharm. intern., 2, 43, 95 (1951); С. А-, 46, 4172, 7284 (1952). 560. V. Η a h η, Ζ. K o c h a n s k y , j . G u s t a k - Μ a s e k, K. Jemric, Croat. Chem. Acta, 28, 119 (1958); РЖХим, 1957, 51280. 561. С. S t a i n i e r , J. pharm. Belg., (N. S.), 5, 26 (1950); С Α., 44, 6575 (1950). 562. R. F a b r e , Bull. Soc. chim. France, 33, 781 (1923). 563. R. S . M c - C u t c h e o n , E.M. P l e i n , J. Am. Pharm. Assoc, 38, 24 (1949). 564. A. L e s ρ a η ο 1, R. D e 1 s а г t e, Ann. med. legale criminol. police Sci., 16, 601 (1936); С Α., 31, 1954 (1937). 565. С. S t a i n i e r , G. L a p i e r e , S. de T i e g e - R o b i n e t , Ann. Pharm. Frange, 14, 384 (1956); РЖХим, 1958, 40700. 566. С. R a e t h , R. G e b a u e r , AM. пат. 2134672, (1939); С. Α., 33, 994 (1939). 567. P. B o u c h e r e a u , J. pharm. chim., 28, 484 (1938); С Α., 33, 8565 (1939). C68. P . B e i e r s d o r f & Co. A-G., Нем. пат. 659221 (1938); С. Α., 32, 5592 (1938). 569. Η. R u n k o ρ f, Chem. Ber., 70, 939 (1937). 570. С. S t a i n i e r , С. L a p i e r e , S. de T i e g e - R o b i n e t , Ann. pharm. ίτβης., 14, 476 (1956). 571. G. H. W a g e n a a r , Pharm. Weekblad, 78, 345 (1941); C, 1941, I, 3547. 572. G. B e c k , Microchemie, 29, 206 (1941). 573. H. K a i s e r , W . L a n g , Pharm. Zentralhalle, 91, 281 (1952); С Α., 47, 675 (1953). 574. C J . d e M o If, Pharm. weekblad, 84, 537 (1949); G. Α., 44, 279 (1950). 575. W. P a u l u s , H. J. Μ a 11 а с h, Arzneimitiel — Forsch., 4, 391 (1954); С Α., 48, 11001 (1954). Успехи химии барбитуровых кислот 971 576. А. К у а е г , К- R u b i n s t e i n, Acta Chim. Scand., 7, 528 (1953). 577. А. С a 1 ο, Α. Μ а г i a π i, Ο. Μ a r i a n i - Μ о г е 11 i, Rend. 1-st Super Sanita, 20, 811 (1957); РЖХим, 1958, 68419. 578. А. Н . К у р т е в а, Зав. лаб., 9, 307 (1940). 579. Μ. S c h ' u b e r t , Ztschr. Anal-. Chem., 107, 374 (1936). 580. P. C h a v a n n e , H. M a r i e , Ann. pharm. franc, 11,91 (1953): С A. 47, 6605 (1953). 581. R. H c i z , Dank. Tids. Farm., 26, 69 (1952); С Α., 46, 6551 (1952). ,582. S . G o l d s c h m i dt, W . L a m p r e c h t , E. H e l m r e i c h , Ztschr. Physiol. Chem., 292, 125 (1953). 583. A . G r i e g , Nature, 170, 845 (1952). .584. L. К - G o l d b a u m , Anal. Chem., 24, 1604 (1952). 585. С J. U m b e r g e r, G . A d a m s , там же. 24, 1309 (1952). 586. L . L e v i , С. Е. H u b l e y , там же, 28, 1591 (1956). 587. A . K a l v o d a , J. Z y k a , Ceskoslov. farm., 2, 154 (1953); С. О., 48, 9672 (1954). 588. O . M a n o u s e k , P. Ζ u m a n, Ceskoslov. faun., 5, 193 (1956); С Α., 50, 17334 (1956). Химический факультет МГУ им. М. В. Ломоносова

Успехи химии барбитуровых кислот: синтез, свойства

Related documents

Products

Support

Успехи химии барбитуровых кислот: синтез, свойства

Related documents

Add this document to collection(s)

Add this document to saved

Suggest us how to improve StudyLib