Université Lumière Lyon 2
Master de sciences cognitives
MEMOIRE DE RECHERCHE
Présenté en vue de l’obtention du
Master 2 Neuropsychologie et
Neurosciences Cliniques
2017-2018
« Impact de la tDCS sur la reconnaissance des émotions
faciales dans la schizophrénie »
Par : Sara Siblini
Laboratoire d’accueil : TAPE
Directeur de mémoire : Professeur E. Fakra PU-PH
Co-directeur de mémoire : F. Sauvanaud Chef de clinique
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Résumé : Impact de la tDCS sur la reconnaissance des émotions faciales dans la
schizophrénie
INTRODUCTION : Les patients atteints de schizophrénie présentent des déficits de
reconnaissance des émotions faciales. D’un point de vue neurobiologique, les processus de
reconnaissance des émotions sont supportés par des réseaux cérébraux au sein desquels le
cortex préfrontal dorso-latéral (CPFDL) joue un rôle central. La stimulation transcrânienne par
courant continu (tDCS) est une technique de neuromodulation non-invasive capable de modifier
l’activité et la connectivité des régions cérébrales sur lesquelles elle est appliquée. Il a été
montré d’une part, qu’une séance unique de tDCS appliquée sur le CPFDL pouvait améliorer
la reconnaissance des expressions émotionnelles faciales chez les sujets sains et d’autre part,
qu’utilisée de manière répétée (10 séances), la tDCS pouvait améliorer les symptômes cognitifs
chez les patients atteints de schizophrénie. L’objectif de ce travail est d’évaluer l’impact d’une
session unique et d’un protocole thérapeutique (10 séances) de tDCS appliquée au niveau du
CPFDL sur la reconnaissance des émotions faciales chez des patients atteints de schizophrénie.
Afin d’atteindre ce but, nous avons dans un premier temps testé la sensibilité d’une tâche de
reconnaissance des expressions émotionnelles faciales permettant de caractériser les déficits de
reconnaissance émotionnelle des patients par rapport à des volontaires sains.
MATERIEL ET METHODES : Une tâche cognitive informatisée de reconnaissance des
expressions émotionnelles faciales construite à partir d’une base de données de visages
standardisés a été utilisée. Celle-ci comprend 8 identités (4 hommes, 4 femmes) exprimant 6
émotions universelles (joie, peur, dégoût, colère, tristesse et surprise) avec 5 intensités
d’expression (20, 40, 50, 60 et 80 %). Les visages étaient présentés une fois chacun pendant
500 ms avec un intervalle inter-stimulus de 4 secondes. Dans une première étude, les
performances à la tâche de 36 sujets sains et 10 patients atteints de schizophrénie ont été
comparées. Dans une deuxième étude contrôlée versus placebo en double aveugle, 18 patients
atteints de schizophrénie seront randomisés afin de recevoir 10 séances de tDCS active (30
minutes, 2mA, anode sur le CPFDL gauche et cathode sur le cortex temporo-pariétal gauche)
ou 10 séances de tDCS placebo. La reconnaissance des émotions faciales sera évaluée avant et
après la première séance de tDCS, ainsi qu’après la dixième séance. 36 sujets sains appariés
aux patients schizophrènes effectueront la tâche cognitive afin de comparer les performances
des deux groupes à l’état de base. 10 patients ont été inclus à ce jour dans cette étude.
RESULTATS : Les patients atteints de schizophrénie ont montré une moins bonne
reconnaissance globale des expressions faciales émotionnelles que les sujets sains. Les analyses
posthoc par émotions montraient des performances significativement moins bonnes dans le
groupe de patients comparé au groupe témoin concernant la reconnaissance du dégoût (t=6.494,
p<.0001), de la joie (t=6.158, p<.0001), de la surprise (t=3.912, p=0.0054), de la colère
(t=5.931, p<.0001) mais surtout de la tristesse (t=13.664, p<.0001). La reconnaissance de la
peur était la seule qui n’était pas statistiquement différente selon les groupes (t=2.439,
p=0.3804).
DISCUSSION : Cette étude a permis de tester la sensibilité d’une tâche émotionnelle mettant
en évidence un biais cognitif négatif dans le traitement de l’information émotionnelle dans la
schizophrénie. Une étude est en cours pour déterminer si la neuromodulation par tDCS
préfrontale pourrait normaliser ces biais chez des patients atteints de schizophrénie.
2
SOMMAIRE
RESUME……………………………………………………………………………... 2
I-
INTRODUCTION………………………………………………………………... 4
1. Cognition sociale et déficit dans la schizophrénie…………………………..... 4
2. Reconnaissance des émotions faciales et déficit dans la schizophrénie…….... 5
3. Evolution de la reconnaissance des émotions faciales après un traitement
antipsychotique ou une remédiation cognitive………………………………. 11
4. La place des techniques de neuromodulation………………………………… 12
5. Objectif de recherche………………………………………………………... 16
II-
MATERIEL ET METHODE………………………….………………………… 16
1. Design de l’étude……………………………………………………………. 17
2. Population étudiée…………………………………………………………... 18
3. Méthode d’évaluation……………………………………………………….. 19
4. Modalités du traitement par tCDS…………………………………………... 21
5. Analyses statistiques………………………………………………………… 22
III-
DEROULEMENT DU STAGE…………………………………………………. 23
1. Projet de stage.………………………………………………………………. 23
2. Difficultés rencontrées pendant le stage…………………………………….. 24
IV-
RESULTATS……………………………………………………………………. 25
1. Phase de test de la tâche de reconnaissance des émotions faciales………….. 25
2. Impact de la tDCS sur la reconnaissance des émotions faciales…………….. 28
V-
DISCUSSION…………………………………………………………………… 29
CONCLUSION……………………………………………………………………… 36
BIBLIOGRAPHIE…………………………………………………………………... 37
ANNEXES……………………………………………………………………........... 44
3
I.
INTRODUCTION
Avec une prévalence de l'ordre de 0.7% (Mc Grath et al., 2008), la schizophrénie reste l'une des
maladies mentales les plus fréquentes et les plus invalidantes et constitue un enjeu majeur de
santé publique. Son expression clinique – très hétérogène d’un sujet à l’autre, chez un même
sujet et d'une phase évolutive de la maladie à une autre - traduit une perturbation de l'équilibre
bio-psycho-social. Des biais cognitifs dans le traitement de l’information émotionnelle
contribuent aux dysfonctionnements sociaux typiques de la schizophrénie (Hooker et Park,
2002, Kee et al., 2003) et joueraient un rôle dans la symptomatologie schizophrénique : retrait
social, bizarrerie, persécution (Fakra et al., 2009; Fakra et al., 2015). Ces biais de traitement de
l’information émotionnelle peuvent être mis en évidence par des tests de reconnaissance des
expressions émotionnelles faciales qui montrent chez les sujets schizophrènes des performances
diminuées de reconnaissance des émotions de manière globale, avec un déficit plus marqué
pour certaines émotions (Chambon et al., 2006).
1. Cognition sociale et déficit dans la schizophrénie
La cognition sociale est définie comme l’ensemble des opérations mentales qui sous-tendent
les interactions sociales (Brothers., 1990) et recouvrent ainsi l’intégralité des capacités à
percevoir, interpréter et générer des réponses concernant les intentions, les dispositions et les
comportements des autres individus (Green et al., 2008). Des altérations de la cognition sociale
ont clairement été établies chez les patients souffrant de schizophrénie (Horan et al., 2008).
Elles touchent 4 patients schizophrènes sur 5 (Medalia et al., 2009) et sont distinctes des autres
caractéristiques neurocognitives et cliniques de la schizophrénie (Green et al., 2005, Fett et al.,
2011, Mehta et al., 2013). Par ailleurs, le déficit de la cognition social est à l’origine d’un
handicap considérable dans la pathologie, retentissant sur le fonctionnement social (Couture et
al., 2006) et la qualité de vie (Maat et al., 2012 ; Kopelowicz et al., 2006) des patients. A ce
4
jour, les déficits dans les différents domaines de la cognition sociale constituent un des
principaux marqueurs pronostics de la pathologie (Fett et al., 2011 ; Green et al., 2000 ;
Addington et al. 2006; Sergi et al., 2006; Couture et al., 2006, Brüne et al., 2007).
Plusieurs domaines peuvent être distingués dans la cognition sociale : le traitement des
émotions, c’est-à-dire la capacité à inférer les informations émotionnelles à partir des
expressions faciales (ou reconnaissance des émotions faciales [REF]), la théorie de l'esprit
(Theory of Mind, ToM), définie comme l’aptitude à faire des inférences concernant le contenu
des états mentaux (intentions, croyances, désirs…) d’autrui, la perception et connaissance
sociale, qui permet d’identifier et d’intégrer les rôles et les règles qui caractérisent les situations
sociales ou encore le style attributionnel (Green et al., 2005), c’est-à-dire la manière dont on
explique les causes des évènements positifs et négatifs de nos vies.
2. Reconnaissance des émotions faciales et déficit dans la schizophrénie
2.1 Emotions et expressions émotionnelles faciales
L’être humain est constamment soumis à des ressentis émotionnels qui colorent son expérience
humaine et conditionnent sa manière d’appréhender le monde. Dans la majorité des troubles
psychiatriques les individus ont des difficultés à ressentir, identifier ou exprimer ces émotions.
Malgré leur universalité et leur omniprésence, les émotions représentent un concept complexe
et difficile à définir. On peut définir les émotions comme « des états physiologiques adaptatifs
et changeants mettant en jeu des systèmes biologiques variées (somatiques, neurologiques), à
visée en générale adaptative et survenant en réponse à un stimulus » (Izard 1992). Les modèles
actuels s’accordent sur le fait que les émotions sont des phénomènes multi-composantes
(évaluation selon le degré d’éveil et le rapport aux buts, tendance à l’action, réponse
physiologique, ressenti, expression), qui se déploient selon plusieurs étapes successives :
évaluation, production d’une réponse émotionnelle, et régulation (Roiser et al. 2012).
5
L’approche catégorielle, dite théorie « des émotions discrètes » considère les émotions comme
des processus indépendants et les classifient selon diverses composantes : innée ou acquise
socialement, primaire ou secondaire, etc. Poursuivant les travaux de Darwin, Ekman et
collaborateurs ont étudié les émotions humaines à travers différentes cultures dans le monde au
cours des désormais célèbres « Universality Studies » (Ekman 1993). Ces travaux fondateurs
ont fait émerger le concept d’émotions primaires, au nombre de six : le dégoût, la colère, la joie,
la tristesse, la surprise et la peur. Les émotions négatives comprennent assez classiquement la
peur, le dégoût, la colère et la tristesse. La joie est classée de façon consensuelle dans les
émotions positives, alors que l’appartenance de la surprise à cette valence est plus controversée.
L’émotion est selon Ekman indissociable de son expression émotionnelle faciale, qui met en
jeu des manifestations physiologiques et morphologiques (notamment au niveau des muscles
de la face) universelles chez l’homme et certains grands singes, déclenchées par des causes
similaires et ayant un substrat neurobiologique spécifique. Ces émotions fondamentales sont
présentes dans toutes les cultures, reconnaissables et exprimées de manière transculturelle par
des expressions émotionnelles faciales similaires : ainsi des individus issus de tribus isolées de
nouvelle Guinée sont capables de reconnaître des émotions exprimées par des visages
européens. De nombreuses théories ont proposé différentes classifications des émotions mais
la classification des six émotions d’Ekman reste la plus communément admise. Au cours de la
communication, les émotions sont donc exprimées via des expressions faciales émotionnelles
qui constituent un complément indispensable au langage verbal (Krolak-Salmon al., 2006). Les
expressions faciales peuvent être le reflet de l’état émotionnel d’un individu et/ou un vecteur
de communication. La reconnaissance et l’interprétation des expressions faciales chez autrui
joue un rôle majeur dans nos relations interpersonnelles, via la reconnaissance de
caractéristiques clés comme l’âge, le genre, l’identité ou certaines caractéristiques sociales,
6
mais également par la reconnaissance de l’état émotionnel exprimé par l’autre (Elfenbein and
Ambady 2002).
Les voies neuronales utilisées pour reconnaître ces expressions sont d’ailleurs communes avec
celles utilisées pour générer et ressentir des émotions, ce qui suggère le rôle capital des
expressions faciales émotionnelles dans la perception et le ressenti émotionnel. Au niveau
physiologique, reconnaître une émotion à partir d’un visage fait donc intervenir de multiples
processus complexes en interaction (Bourke et al., 2010). Dans une métaanalyse de 2009
portant sur les travaux d’imagerie fonctionnelle étudiant la reconnaissance des expressions
faciales émotionnelles, Fusar-Poli et collaborateurs ont mis en évidence l’activation de zones
visuelles (gyrus fusiforme, gyrus occipitaux et lingual), limbiques (amygdale, cortex cingulaire
posterieur), temporales (gyrus médiaux et supérieurs), temporo-pariétales, préfrontales, souscorticales et cérébelleuses (Fusar-Poli et al., 2009). On peut distinguer deux grands types de
processus cognitifs permettant de reconnaître les expressions émotionnelles faciales : tout
d’abord, des processus rapides perceptifs, impliquant majoritairement les cortex sensoriels et
qui permettent de traiter les informations visuelles et de construire une représentation détaillée
des caractéristiques spatiales et géométriques du visage. Puis, la reconnaissance proprement
dite de l’émotion faciale fait le lien entre la perception du visage et les émotions qui y sont
associées via nos expériences passées. Il est important de noter que ces mécanismes sont en
constante interaction via des feedback « top-down » et « bottom-up », influant en cascade sur
leurs fonctionnements ; de même, une structure visuelle peut à la fois participer à des analyses
perceptives précoces et cognitives plus poussées (Leppanen, 2006). Ces voies et leurs délais
d’implication ont été mis en évidence par des études électrophysiologiques ou d’imagerie
fonctionnelle, corrélant l’activation de certaines zones spécifiques avec les performances des
sujets.
En
particulier,
l’étude
des
potentiels
évoqués
(PE)
enregistrés
par
électroencéphalographie (EEG) permet d’enregistrer l’activité corticale de façon non invasive.
7
Lors du traitement de la reconnaissance des émotions faciales, une séquence temporelle
particulière peut être mise en évidence correspondant à l’activation successive de différents
réseaux cérébraux.
On peut schématiquement différencier trois grands stades dans la reconnaissance des
expressions émotionnelles faciales selon une perspective temporelle en se basant sur les travaux
d’Adolphs (Adolphs 2002).
-
Etape de perception automatique :
Entre le début de la présentation du stimulus et 100 à 120 ms après, interviennent des
mécanismes sous-corticaux constituant un processus automatique de traitement de certains
stimuli visuels à haute saillance. Il s’agirait de la mise en œuvre de mécanismes rapides et
automatiques permettant un premier traitement de l’information en lien également avec les
cortex visuels primaires, permettant d’obtenir un premier encodage structurel du stimulus visuel
et permet par exemple de reconnaître le genre d’un visage entre 50 à 90 ms après la visualisation
d’un stimulus. Ces structures impliquées dans le traitement automatique de l’information
émotionnelle traitent des informations visuelles comme les dynamiques configurationnelles,
mais également certains attributs émotionnels hautement saillants comme la peur ou la colère
(Haxby et al., 2014). Ce premier traitement de l’information émotionnelle des visages servirait
à dégager de premiers éléments perceptifs et à détecter les informations émotionnelles
menaçantes (Luo et al., 2010). Il est aisé de comprendre le rôle adaptatif d’une telle évaluation
rapide, permettant par exemple une réponse immédiate de fuite.
-
Etape de perception structurelle :
Ensuite, de 120 à 170 ms, une représentation des visages visuelle et spatiale plus détaillée
s’effectue via les cortex occipitaux et temporaux. Une onde négative, la N170, est enregistrée
au niveau des capteurs temporo-occipitaux en étant maximale à 170 ms, la zone générant cette
8
activité étant le gyrus fusiforme (Luo et al., 2010). Le gyrus fusiforme fait partie du cortex
occipito-temporal et est activé spécifiquement en imagerie par la présentation de visages. Les
modèles actuels suggèrent une différenciation entre les représentations utilisées pour extraire
l’information concernant l’identité et l’information émotionnelle. Le gyrus supérieur temporal
serait impliqué dans les représentations des mouvements de la bouche et des yeux, alors que le
gyrus fusiforme serait dédié en partie à la reconnaissance de l’identité (Haxby et al., 2014).
L’activité N170 représenterait l’encodage structurel complet du visage. L’onde enregistrée est
plus importante si le visage présenté est émotionnel que s’il est neutre mais à ce stade,
l’organisme ne peut pas différencier l’émotion ou alors seulement la peur (Phillips et al., 2001).
-
Etape de reconnaissance de l’expression émotionnelle :
La reconnaissance proprement dite de l’émotion associée à l’expression faciale s’effectue entre
170 et 300 ms. L’amygdale jouerait ici un rôle majeur pour relier perception et émotion de par
son interconnexion aux différentes structures cérébrales : elle peut interagir avec l’hippocampe
(impliqué dans la mémoire), générer des réponses motrices via le cortex moteur, des réponses
hormonales via l’hypothalamus et végétatives via le tronc cérébral. Cela permet tout d’abord
de donner un feedback aux cortex temporaux et visuels pour moduler précisément la
représentation perceptuelle en fonction de la reconnaissance de certains éléments. Enfin, en
étant connectée à des structures motrices préfrontales, elle contribue à identifier une émotion
en simulant mentalement une expression faciale ou en la mimant, ce qui pourrait aider à
provoquer une réaction émotionnelle d’empathie et/ou d’éveil émotionnel. Les connexions
entre l’amygdale et l’hippocampe joueraient également un rôle dans la mémoire émotionnelle
(Anderson et al., 2006). Entre 300 et 500 ms et au-delà, l’ensemble de ces informations
perceptives est intégré par les structures cognitives de haut niveau (cortex préfrontal, cortex
orbito-frontal, cortex cingulaire antérieur) ce qui permet enfin de reconnaître l’émotion faciale
exprimée en comparant les informations perçues (perception, éveil émotionnel induit, imitation
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mentale de l’émotion vue, autres modalités sensorielles comme par exemple la prosodie) et les
informations stockées comme la mémoire. Le feedback préfrontal permettrait de parfaire la
reconnaissance des émotions faciales et serait également impliqué dans le contrôle émotionnel.
Ces éléments sont représentés par les ondes P300 et N300 enregistrées entre 300 et 600 ms
après le début d’une présentation de stimulus émotionnel au niveau de sites centro-pariétaux
(Luo et al., 2010).
Un modèle spatiotemporel de traitement cérébral des expressions faciales tiré d’Adolphs 2002
résume toutes ces interactions et leur temporalité (Annexe 1).
Au total, la reconnaissance des expressions faciales émotionnelles met en lien des structures
occipito-temporales impliquées dans la reconnaissance des caractéristiques visuelles et les
systèmes de traitement de l’information émotionnelle sous-corticaux, l’ensemble étant modulé
par feedback des structures cognitives préfrontales. Des données récentes indiquent qu’en plus,
des facteurs de variabilité inter- mais aussi intra-individuelle sont également à prendre en
compte, comme l’expérience subjective face aux stimuli (Singer et al., 2004), l’humeur ou
encore la personnalité (Cools et al., 2005; Mobbs et al., 2005). Dans la schizophrénie, il est
proposé que des altérations dans les circuits de traitement des informations émotionnelles soustendent le déficit marqué constaté dans la reconnaissance des émotions faciales.
2.2 Déficit dans la schizophrenie
Parmi les capacités cognitives sociales, la reconnaissance des émotions faciales (REF) est la
plus largement étudiée. D’une part, dans la schizophrénie, la reconnaissance de l’ensemble des
émotions faciales est altérée, avec néanmoins des variations d’intensité d’une émotion à l’autre
(Chambon et al., 2006), et d’autre part, de nombreuses preuves indiquent que les déficits de
reconnaissance des émotions faciales sont une caractéristique robuste et présente à tous les
stades de cette pathologie (Edwards et al., 2002, Kohler et al., 2010). Ces déficits contribuent à
10
leur tour aux dysfonctionnements sociaux typiques de la schizophrénie (Hooker et Park, 2002,
Kee et al., 2003). Ainsi, bien qu’aucune corrélation directe ait pu être établie pour l’instant, il
est possible que l’incapacité à décrypter les émotions d’autrui puisse contribuer à une partie de
la symptomatologie schizophrénique : retrait social, bizarrerie, persécution (Fakra et al., 2009;
Fakra et al., 2015). Par ailleurs, la REF apparaît comme le marqueur de cognition sociale le
plus sensible aux interventions (Kurtz et al 2012).
De nombreuses atteintes cérébrales rencontrées chez les patients schizophrènes touchent des
structures clés de la cognition sociale et plus particulièrement de la reconnaissance des
expressions faciales (régions frontales, temporales et limbiques). Les anomalies amygdaliennes
ont reçu un intérêt majeur (Aleman and Kahn, 2005; Shayegan and Stahl, 2005). De même,
l’atteinte de l’intégrité des fibres reliant les régions temporales et frontales entre elles et aux
structures limbiques (Kubicki et al., 2005) joue certainement un rôle clé dans les troubles de
reconnaissance des expressions faciales émotionnelles.
Les anomalies cérébrales les plus documentées dans la schizophrénie, au niveau structural
comme fonctionnel, touchent principalement le cortex frontal et temporal, le système limbique
(et plus particulièrement l’amygdale) et leurs connexions réciproques, intervenant largement
dans la perception des émotions. De même, sur un plan pharmacologique ou neurochimique,
les principaux neuromédiateurs impliqués dans la physiopathologie de la schizophrénie
(Dopamine, Glutamate, Sérotonine…) interviennent également dans les processus émotionnels.
3. Evolution de la reconnaissance des émotions faciales après un traitement
antipsychotique ou une remédiation cognitive
A l’heure actuelle, la reconnaissance des émotions faciales n’est que très peu améliorées par les
traitements antipsychotiques de première et de deuxième génération (Kohler et al., 2010), elle
n’est pas non plus améliorée par les psychothérapies habituelles. Les résultats de la méta11
analyse de Kurtz et al. (2012) ont montrés que les programmes d’entrainement aux habiletés
sociales produisaient une amélioration de taille modérée sur la REF, tout en produisant un effet
plus petit mais significatif sur la théorie de l'esprit. Cependant ces programmes sont longs et
couteux.
4. La place des techniques de neuromodulation
4.1 Mécanismes d’action
Les techniques de neuromodulation sont des dispositifs non invasifs de stimulation superficielle
cérébrale utilisées parmi les stratégies thérapeutiques des troubles psychiatriques. Les deux
méthodes les plus courantes sont la rTMS, la méthode la plus employée, et la stimulation
transcrânienne directe par courant continu (tDCS), une technique apparue très récemment et
dont l’application est plus simple. La tDCS consiste à appliquer un faible courant constant
entre deux électrodes, une cathode et une anode, placées sur le cuir chevelu en regard de deux
zones cérébrales. Les mécanismes d’action de la tDCS ne sont pas complétement connus et font
encore l’objet de nombreuses recherches. Durant la stimulation, la tDCS induit une modulation
infraliminaire du potentiel de membrane neuronal (dépolarisation au niveau de l’anode et
hyperpolarisation au niveau de la cathode), sans dépassement du seuil de production d’un
potentiel d’action (Edwards et al., 2013). Une hyperpolarisation via la cathode a donc un effet
inhibiteur en diminuant les capacités du neurone à produire un potentiel d’action alors qu’une
dépolarisation via l’anode est excitatrice et majore la probabilité de potentiel d’action (Filmer
et al., 2014). Il a été mis en évidence en IRMf que la stimulation par tDCS majore l’activité
métabolique en regard de l’anode et la diminue en regard de la cathode. Ces modifications
s’observent également dans des régions éloignées du site de stimulation voire sous-corticales
(Filmer et al., 2014). Les modifications d’excitabilité induites par la tDCS sont présentes durant
la stimulation et persistent environ 1 heure à 90 minutes après stimulation, mais ne suffisent
12
pas à expliquer les effets à long terme de la tDCS sur la neuroplasticité cérébrale, qui met en
jeu des mécanismes de potentialisation et d’inhibition à long terme via notamment le
métabolisme du glutamate (Nitsche, Nitsche et al., 2003). Plusieurs études utilisant la technique
de spectroscopie à résonance magnétique de proton (H MRS) ont mis en évidence que la
stimulation anodique inhibait la neurotransmission GABAergique alors que la stimulation
cathodique inhibait celle du glutamate (Stagg et al., 2009). Ainsi, une augmentation de la
fréquence des stimulations électriques pré-synaptiques par la tDCS induirait une libération de
glutamate dans la fente synaptique ; sa fixation sur les récepteurs notamment NMDA activerait
des cascades métaboliques qui induiraient des capacités de neuroplasticité accrues et le
renforcement de voies de conduction neuronales (Roche et al. 2015). Cette hypothèse est
renforcée par le fait que les effets à long terme de la tDCS sont bloqués par un antagoniste
NMDA mais majoré par un agoniste ((Liebetanz et al., 2002). La libération de dopamine
jouerait également un rôle dans la neuroplasticité induite par la tDCS (Roche et al., 2015). Au
total, via ses modifications d’excitabilité et son impact sur la plasticité synaptique, la tDCS
pourrait renforcer une voie de conduction intra-corticale hypoactive et inversement.
4.2 Effets cognitifs
Les techniques de stimulation transcrânienne, en ciblant le CPFDL, structure connue pour son
implication anatomique et fonctionnelle dans un grand nombre de processus cognitifs, ont un
impact sur la cognition (Tortella et al., 2014).
La rTMS a pu montrer son efficacité sur les performances cognitives chez les individus sains
(McKinley et al., 2012). Les rares études réalisées sur des volontaires sains qui ont étudié les
effets de la rTMS sur la cognition sociale, en particulier la REF, suggèrent que ces processus
peuvent être améliorés (Balconi et al., 2012 ; Kalbe et al., 2010; Nitsche et al., 2012; Padberg
et al., 2001). La tDCS a montré des effets pro-cognitifs chez des sujets sains dans différents
13
domaines, en améliorant la mémoire de travail ou l’apprentissage moteur par exemple (Shin et
al., 2015). Cette technique pourrait avoir un impact sur le traitement des informations
émotionnelles, indépendamment d’une modulation de l’humeur (Mondino et al., 2015). Il est
important de noter que le CPFDL aurait un rôle particulièrement important dans la régulation
des émotions à valence négative (Pena-Gomez et al., 2011). Ainsi, une séance de stimulation
anodale du CPFDL par tDCS diminue l’intensité émotionnelle de stimuli négatifs (Pena-Gomez
et al., 2011). De même, il a été mis en évidence une diminution de la valence émotionnelle de
photos déplaisantes associées à la douleur après stimulation du CPFDL par tDCS (Boggio et
al., 2009). La reconnaissance des expressions émotionnelles faciales pourrait être améliorée par
la tDCS appliquée au niveau du CPFDL (Conson et al., 2015) et notamment la reconnaissance
de la peur (Janik et al., 2015). Une autre étude a montré qu’une stimulation anodale du cortex
orbito-frontal droit améliorait la reconnaissance émotionnelle (taux de bonne réponse et vitesse
de réponse) sur l’ensemble des émotions (Willis et al., 2015). Enfin, il a été montré qu’une
stimulation anodale appliquée sur le CPFDL gauche pouvait majorer le contrôle cognitif (et
donc l’inhibition d’une réponse émotionnelle) en réponse à des stimuli positifs ou négatifs
(Vanderhasselt et al., 2013). Similairement, une étude a montré qu’une stimulation anodale sur
le CPFDL droit majore la capacité à inhiber les réponses émotionnelles négatives chez les sujets
sains (Feeser et al., 2014).
Des effets pro-cognitifs de la tDCS peuvent également s’observer dans des pathologies
psychiatriques et neurologiques variées (Shin et al., 2015). Chez des patients atteints de
dépression, plusieurs études mettent en évidence une amélioration des performances cognitives
concernant la mémoire de travail (Loo et al., 2012) ou le contrôle cognitif (Wolkenstein and
Plewnia, 2013). Dans les troubles du spectre autistique, une autre pathologie psychiatrique
marquée par des altérations dans les interactions sociales, une étude a pu montrer l’efficacité
de la tDCS chez 12 patients sur leurs capacités sociales (D'Urso et al., 2015). Quelques données
14
préliminaires sur l’influence des techniques de neuromodulation sont également disponibles
dans la schizophrénie. Ainsi ; deux études récentes donnent des résultats très encourageant sur
les bénéfices potentiels de la neuromodulation sur la reconnaissance des émotions faciales :
Wolwer et al (2014) ont évalué les effets de la rTMS sur la reconnaissance des émotions faciales
chez 36 patients atteints de schizophrénie, hospitalisés, sous traitement antipsychotique stable.
Ils ont été randomisés en double aveugle, en deux groupes recevant soit une séance de
stimulation rTMS à haute fréquence (10 Hz) soit une séance placebo pour un total de dix
séances sur deux semaines, au niveau du cortex prefrontal dorsolatéral gauche. La
reconnaissance des émotions faciales a été évaluée avant et après les dix séances. Le score au
test de REF était nettement améliorée dans le groupe ayant reçu les séances de rTMS par rapport
au groupe placebo (moyenne ± 1,6%, SD = 3,5; Cohen's d= 1,45).
Rassovsky et al (2015), dans une étude contrôlée,ont examiné l'effet de la tDCS sur la cognition
sociale chez des personnes atteintes de schizophrénie. Les participants étaient randomisés vers
trois groupes de 12 patients : stimulation tDCS anodale, stimulation tDCS cathodal, stimulation
placebo. Une séance unique de 20 minutes était administrée bilatéralement sur le cortex
préfrontal dorsolatéral à 2 Ma dans les deux groupes de stimulations active. Parmi les 4 tâches
de cognition sociale, les participants ont montré une amélioration significative de la
reconnaissance des émotions faciales uniquement, à la suite de la stimulation anodale. Ces
résultats suggèrent donc des effets thérapeutiques potentiels sur un aspect de la cognition
sociale dans la schizophrénie.
Dans la continuité de cette dernière étude nous proposons d’évaluer l’impact d’un traitement
« complet » de tDCS (10 séances sur 5 jours) sur la REF. Par ailleurs nous souhaitons confirmer
les résultats de Rassovsky et al., sur les modifications de la REF après une séance unique de
15
tDCS et déterminer si ces modifications peuvent constituer un marqueur prédictif de la réponse
clinique (symptomatologie globale) après le traitement complet par tDCS.
5. Objectif de recherche
La première étape est de tester la sensibilité d’une tâche cognitive informatisée permettant de
détecter les déficits en reconnaissance des émotions faciales dans la schizophrénie en comparant
une population de sujets sains et de sujets schizophrènes. La seconde étape de ce projet est
d’étudier l’impact d’une et dix cures de stimulation bifocale par tDCS active ou placebo
appliquée au niveau du cortex préfrontal dorso-latéral gauche (anode) et droit (cathode) sur ces
biais cognitifs, dans une population de patients atteints de schizophrénie résistante sous
traitement antipsychotiques bien conduit. L’objectif principal est de démontrer l’efficacité des
séances de tDCS sur la reconnaissance des émotions faciales chez les patients souffrant de
schizophrénie avec des symptômes persistants, en comparaison avec un groupe de patient sous
stimulation placebo. Les objectifs secondaires sont de déterminer l’influence d’une séance
unique de tDCS sur la REF chez des patients souffrant de schizophrénie avec des symptômes
persistants, en comparaison avec un groupe de patient sous une stimulation placébo et de
déterminer si les modifications de la REF après une séance unique est prédictive d’une
amélioration symptomatique après l’ensemble des séances de tDCS.
II.
MATERIEL ET METHODES
Ce travail constitue une étude ancillaire de l’étude StimZo. Les critères d’inclusion et
d’exclusion, la procédure de randomisation, la méthodologie et le déroulement sont
superposables à ceux de l’étude Stimzo. Cette étude ancillaire prévoit la en sus la passation
nécessitant de la tâche REF avant et après la première stimulation (J1) ainsi qu’à J5.
16
1. Design de l’étude
1.1 Phase d’évaluation de la tâche de reconnaissance des émotions faciales dans la
schizophrénie.
Une population de sujets sains et de patients souffrant de schizophrénie effectue une tache
informatisée de reconnaissance des expressions émotionnelles faciales. L’âge et le sexe sont
recueillis.
1.2 Impact de la tDCS
L’étude ancillaire suit le même déroulement que l’étude StimZo : il s’agit d’une étude
multicentrique randomisée en double aveugle tDCS versus placébo (stimulation placébo sham).
L’étude StimZo prévoit 138 patients atteints de schizophrénie. Les patients sont randomisés par
bloc pour recevoir des séances de tDCS active (n=69) ou placebo (n=69), à raison de 2 séances
de 30 minutes par jour pendant 5 jours consécutifs du lundi au vendredi inclus. Une
investigation clinique détaillée avec des évaluations psychométriques de suivi (PANSS, AHRS,
CAINS, CDSS, CGI et OMS-SF36) et cognitives (test de mémoire source), sont réalisées avant
et après les 10 séances de tDCS. L’étude ancillaire ne concerne que 2 des 11 sites de StimZo et
prévoit le passage d’un test de reconnaissance des émotions faciales d’Ekman à J0 avant et
après la première séance de stimulation et à J4, après la dernière séance (Figure 1). Un groupe
contrôle de sujets volontaires sains (n=36) sains, appariés en âge et en sexe au groupe de
patients, réalise en une session la tâche sans administration de tDCS afin de vérifier la présence
d’un déficit dans le groupe atteint de schizophrénie. Ce projet a fait l’objet d’une autorisation
par le Comité de Protection des Personnes le 11 avril 2017.
17
Figure 1 : Design de l’étude ancillaire à STIMZO
2. Population étudiée
2.1 Phase d’évaluation de la tâche émotionnelle
Les patients inclus étaient des patients ayant un diagnostiques de schizophrénie, stable sur le
plan clinique, présentant des symptômes résiduels malgré un traitement neuroleptique à dose
efficace depuis au moins 6 semaines. Les sujets sains ont été recrutés parmi le personnel
hospitalier et les étudiants.
2.2 Phase d’essai clinique
Les critères d’inclusion pour les patients (n=18) sont les suivants : patients âgés de 18 à 65 ans,
ayant un diagnostic de schizophrénie selon les critères du DSM 5 avec présence de symptômes
négatifs ou positifs résistants malgré une dose de traitement antipsychotique optimisée depuis
au moins 6 semaines. Les symptômes résistants ont été évalué sur la base d’un jugement
clinique avec un score de PANSS négatif avec au moins un score total de 20 et au moins un
item> 4 ou un score de PANSS positif avec au moins un score> 4 (par exemple délire ou
hallucination) qui indiquent des symptômes invalidants persistants. Nous n'avons pas précisé
de critère concernant les essais antipsychotiques antérieurs, mais ces données ont été
enregistrées.
18
Les critères d’exclusion sont : ceux présentant d’autres pathologie neurologique ou
psychiatrique (trouble bipolaire, TOC, addiction…), en dehors de l’addiction au tabac et/ou au
cannabis. Etaient exclus également, les patients présentant des contre-indications à la tDCS
(femme enceinte, lésion cutanée au niveau du site d’application de l’électrode, matériel
intracérébral). Les sujets contrôles sont appariés en âge et en sexe aux patients.
3. Méthode d’évaluation
3.1 Les évaluations psychométriques et cognitives de l’étude StimZo
Dans le cadre de l’étude StimZo, des évaluations psychométriques et cognitives sont réalisées.
À chaque étape de l'étude, les symptômes positifs et généraux sont évalués en utilisant la
PANSS (Kay et al., 1987). Les hallucinations auditives sont évaluées en utilisant AHRS
(Haddock 1994). L'impression clinique globale est évaluée à l'aide de l'échelle CGI (Haro et
al., 2003) et de la tolérance au moyen d'un entretien clinique. Une évaluation de la dépression
est aussi réalisée à l’aide de la CDSS (Addington et al., 1993). La qualité de vie est évaluée en
tant que paramètres de résultats pertinents pour le patient en utilisant le SF36 (Ware et al.,
1994).
3.2 La tâche de reconnaissance des émotions faciales
L’unique évaluation supplémentaire à l’étude StimZo rentrant dans le cadre de l’étude ancillaire
est le test de reconnaissance des émotions faciales d’Ekman. Il existe deux types de tâche de
reconnaissance des émotions faciales, celles d’identification des affects et celles de
discrimination des affects. Les tâches d’identification sont les plus utilisées car elles sont plus
sensibles que les tâches de discrimination (Baudouin et al., 2006). En l'absence d'études
factorielles des tests de la cognition sociale dans la schizophrénie pour guider les groupements
de mesures, nous nous sommes appuyés sur des conventions dans la littérature . Au regard des
méta-analyses les plus récentes, qui combinent différentes mesures de l'identification et de la
19
discrimination des affects du visage, il semblerait qu’il y ait une présumée similitude entre les
tâches de reconnaissances des émotions faciales existantes (Christian et al., 2010). La
conception de cette tâche, réalisée à partir de tâche similaire dans la littérature, a fait l’objet
d’une collaboration entre Lyon, Saint-Etienne et l’Université de Genève. Elle a pu être validée
sur une population de volontaires sains et une population psychiatrique (patient souffrant de
dépression) lors d’un travail de Master 2 (Moirand, 2016). Sa faisabilité a été testée avec
quelques patients souffrant de schizophrénie.
La tâche que nous souhaitons utiliser dans cette étude se présente sur support informatique, elle
a été programmée sur deux logiciels : Experiment Center (SensoMotoric Instuments : SMI) et
Presentation. Il s’agit de photographies en noir et banc de la base de données validée d’Ekman
avec 8 identités différentes (4 hommes et 4 femmes). Six émotions sont présentées parmi les
suivantes : la joie, la tristesse, la colère, la surprise, le dégout et la honte. En se basant sur des
travaux précédents montrant qu’il était plus sensible et discriminant de mettre en évidence des
biais cognitifs en se basant sur des intensités modérées (Kohler et al., 2003 ; Surguladze et al.,
2004), des morphings à 20%, 40%, 50%, 60% et 80% ont été utilisés. Les images sont
présentées de la manière suivante : croix de fixation pendant 500 ms puis stimulus pendant 500
ms. Cette durée de présentation est suffisante pour évaluer à la fois les processus de traitement
de l’information de bas et de haut niveau décrits précédemment (Adolphs, 2002). Suite au
stimulus, se présente un choix forcé entre les 6 émotions avec réponse via le clavier (4000 ms).
Enfin, un écran noir est présenté 500 ms entre la réponse et le début d’un nouvel essai. Le temps
de réaction n’est pas recueilli car influencé par de nombreux facteurs et donc non considéré
comme un marqueur fiable. De plus lors de l’étude des temps de réponses différents ont été
proposé selon le site, choix forcé avec validation du sujet (sans limite de temps) et 4000ms. Les
paramètres cognitifs mesurés sont le pourcentage d’identifications correctes global et par
20
émotion. Il y a au total 240 stimuli (6 émotions x 8 identités x 5 intensités) pour un temps de
passation (incluant l’installation et l’explication des consignes) variant de 30 min à 35 min.
4. Modalités du traitement par tCDS
4.1 Dans StimZo
La stimulation est pratiquée en utilisant un stimulateur Eldith DC et deux électrodes de 7×5 cm
(35 cm2) placées dans des éponges imbibées d’une solution saline (0.9% NaCl). L'anode sera
placée sur le cortex frontal gauche et la cathode sur le cortex temporo-pariétal gauche. Les
électrodes sont maintenues sur le scalp du sujet via un bandeau élastique. Ces éléments sont
similaires pour la procédure active ou placebo. Le protocole expérimental consiste à dispenser
10 sessions de tDCS à raison de 2 séances par jour pendant sur 5 jours ouvrables consécutifs.
Une séance consiste en 30 minutes de stimulation avec une intensité de 2mA. Le groupe témoin
reçoit une stimulation active de 1 minute au début des séances suivie d'aucune stimulation
pendant le reste de la séance mis à part de brèves impulsions de 110µA toutes les 550ms afin
de maintenir le manipulateur en aveugle de la condition active ou placebo.
4.2 Dans l’étude ancillaire
Que ce soit dans les études sur les volontaires sains (Balconi et al., 2012 ; Kalbe et al., 2010;
Nitsche et al., 2012; Padberg et al., 2001) ou sur des patients souffrant de pathologies
psychiatriques (D'Urso et al. 2015 ; Rassovsky et al 2015 ; Wolwer et al., 2014), la région ciblée
afin d’obtenir une amélioration de la reconnaissance des émotions faciales était le cortex
préfrontal dorsolatéral. De surcroit, cette stimulation devant être excitatrice (donc anodale pour
la tDCS). Ainsi le placement des électrodes et le rythme de stimulation de l’étude StimZo est
exactement celui nécessaire à la réalisation de l’étude ancillaire.
21
5. Analyses statistiques
5.1 Phase de test de la tâche de reconnaissance des émotions faciales
La comparaison des variables catégorielles (nominales ou ordinales) entre les groupes a été
effectuée en utilisant les tests classiques de comparaison de proportions : test du Khi-deux ou
test exact de Fisher. Pour l’étude des variables continues, nous avons au préalable vérifié que
ces variables se distribuent selon une loi normale (visualisation graphique, puis vérification par
test de Kolmogorov-Smirnov ou Shapiro–Wilk). Si la distribution était normale, il était défini
que les données de reconnaissance émotionnelle soient analysées par une ANOVA mixte à trois
facteurs : un facteur GROUPE inter-sujets avec 2 modalités (groupe « SAINS » et groupe «
SCHIZOPHRENES »), un facteur EMOTION intra-sujet avec 6 modalités (joie, peur, tristesse,
dégout, surprise, colère) et un facteur MORPHING intra-sujet avec 5 modalités (20%, 40%,
50%, 60%, 80%). Les corrélations étaient déterminées par le calcul des coefficients de Pearson.
Au cas où certaines valeurs ne se distribueraient pas selon une loi normale, nous utiliserions les
tests de Mann-Whitney ou de Kruskal Wallis. Le degré de significativité de p<0.05 a été défini.
Toutes les comparaisons post-hoc ont été réalisées avec une correction de Bonferroni pour
comparaison multiple. Les analyses ont été faites avec le logiciel R.
5.2 Pour l’étude Ancillaire de STIMZO
Le nombre de sujets par groupe a été fixé à 9, sans calcul de puissance car il s’agit d’une étude
pilote. Les analyses seront réalisées en intention de traiter. Pour l’ensemble des tests réalisés,
un risque p<0.05 sera utilisé pour montrer une différence significative. Les outils statistiques
utilisés seront des tests paramétriques (comparaisons de moyennes, comparaisons de groupes,
ANOVA). Les échantillons seront indépendants, et nous avons fait l’hypothèse d’une
distribution normale. Cela sera vérifié par un test de SHAPIRO-WILK. L’analyse principale
porte sur l’évolution de la performance globale (taux d’identification correcte) à la tâche de
22
reconnaissance des émotions faciales avant et après une séance de tDCS et après une cure de
10 séances, pour les patients atteints de schizophrènie. Ainsi, des tests t de Student seront
utilisés afin de comparer le groupe actif et le groupe placebo avant/après tDCS.
III.
DEROULEMENT DU STAGE
1. Projet de stage
Mon projet s’effectue en 2 ans, en raison principalement des longs délais administratifs et
d’inclusion des patients. Lors de l’année 2016-2017, outre la conception scientifique du projet,
ma participation a été de présenter l’étude STIMZO à Saint-Etienne et de rédiger le rationnel
de l’étude ancillaire pour le dossier CPP (accepté en avril 2017). L’objectif du stage depuis
mars 2016 a été de trouver une tâche cognitive informatisée permettant d’évaluer la
reconnaissance des émotions faciales. Après une revue de la littérature, nous avons retenu que
les taches les plus validées dans cette optique sont les tâches de « labellisation émotionnelle »
et plus particulièrement celles « d’identification » utilisant les stimuli d‘Ekman (Surguladze et
al., 2004). De même, puisqu’il n’existait pas d’instrument de mesure standardisé et que les
différentes tâches utilisées étaient présumément similaires, nous avons décidé de reprendre une
tâche déjà utilisé dans un protocole pour les sujets déprimés au Vinatier à Lyon (centre principal
de l’étude STIMZO) pour mesurer l’impact de la tDCS sur la schizophénie De plus, celle-ci
présentait des caractéristiques intéressantes, avec des intensités de 20%, 40%, 50%, 60% et
80% qui sont les plus sensibles et discriminantes. La tâche comprenait 240 stimuli validés sur
le plan psychométrique par des travaux précédents. La tâche avait d’abord été programmée sur
le logiciel Présentation que nous avons récupérée à Saint-etienne. Elle a été conçue en 2 parties
: tout d’abord, les sujets passent un bloc d’entraînement comportant 36 essais où les émotions
sont présentées à une intensité de 100%, puis les blocs expérimentaux. La durée de présentation
semblait suffisante pour évaluer l’ensemble des processus de traitement émotionnel (Harmer et
23
al., 2009). Avant l’accord de la CPP pour l’étude ancillaire, j’ai participé à l’inclusion de
patients pour l’étude STIMZO et j’ai été chargée de faire passer des évaluations
psychométriques aux patients (PANSS, AHRS...). Suite à l’accord du CPP en Mai 2017, j’ai
fait passer la tâche informatisée de reconnaissance des émotions faciales à des sujets pré-tests
sains et les sujets schizophrènes inclus pour STIMZO à Saint-Etienne. Les conditions de
standardisation de la passation (salle, distance par rapport à l’écran, luminosité) optimales ont
été définies pour être identique sur les 2 sites. Le rythme de recrutement des patients avait été
estimé à 1-2/mois sur les 2 sites confondus (Lyon et Saint-Etienne, à partir de Mai 2017, soit
environ 18 sujets pour l’échéance du mémoire). Les sujets sains ont été recrutés et ont passé la
tâche en juin dans le cadre d’un Master 1 pour lequel j’ai participé à l’encadrement. Les
résultats analysés et présentés dans le mémoire sont préliminaires.
2. Difficultés rencontrées durant le stage
Tout d’abord, les inclusions auraient dû commencer plus tôt mais des contraintes
administratives ont induit un retard significatif, d’environ 6 mois sur mon projet. Ensuite, tous
les patients n’ont pas accepté de continuer la tâche jusqu’aux bout et certains n’avaient pas les
capacités cognitives de la réaliser parmi les patients recrutés, c’est pourquoi 10 patients
seulement l’ont passée en 1 an. Enfin, le site de Lyon a changé de logiciel pour inclure un Eye
tracker (Experiment Center, SMI) et le processus d’harmonisation des tâches n’a été effectué
qu’après l’inclusion de plusieurs sujets, avec des paramètres différents pour les deux sites. Les
différences principales portaient sur le temps alloué à la réponse, qui était de 4 secondes à SaintEtienne, et sans limite de temps à Lyon (il fallait appuyer sur espace pour valider la réponse,
une fois celle-ci donnée). Ensuite, le format des fichiers logfile n’était pas le même et il a fallu
homogénéiser tous les fichiers pour pouvoir procéder à l’analyse statistique (travail long et
fastidieux).
24
IV.
RESULTATS
1. Phase de test de la tâche de reconnaissance des émotions faciales
36 patients volontaires et sains et 10 sujets atteints de schizophrènie ont effectué la tâche de
reconnaissance des expressions émotionnelles faciales. L’âge moyen était de 43,5 ans dans le
groupe schizophrène et de 35,2 ans dans le groupe contrôle soit une différence statistiquement
significative (p<0,001). La normalité de la distribution dans les deux groupes a été confirmée
par un test de Shapiro-Wilk. Le modèle construit pour comparer les deux groupes était une
ANOVA mixte à 3 facteurs : un facteur inter-groupe (Groupe, avec 2 modalités : groupe «
SAINS » et groupe « SCHIZOPHRENES ») et 2 facteur intra-groupe (Emotion, avec 6
modalités : joie, peur, tristesse, dégout, surprise, colère et Morphing avec les 5 modalités : 20%,
40%, 50%, 60%, 80%). L’ANOVA a mis en évidence un effet significatif du Groupe
(F=242.3780, p< 2.2e-16), des Emotions (F=115.9107, p=< 2.2e-16) et du Morphing
(F=830.9595, p<2.2e-16). On retrouve également un effet significatif des interactions Groupe x
Emotion (F=15.1824, p=1.558e-14), Groupe x Morphing (F=23.0923, p=1.718e-06), Morphing
x Emotion (F=19.2887, p< 2.2e-16) et Groupe x Morphing x Emotion (F=2.6871, p=0.02004).
Les analyses posthoc par émotions (test t de Student) montraient des performances
significativement moins bonnes dans le groupe de patients comparé au groupe témoin
concernant la reconnaissance du dégoût (t=6.494, p<.0001), de la joie (t=6.158, p<.0001), de la
surprise (t=3.912, p=0.0054), de la colère (t=5.931, p<.0001) mais surtout de la tristesse
(t=13.664, p<.0001). La reconnaissance de la peur était la seule qui n’était pas statistiquement
différente selon les groupes (t=2.439, p=0.3804). Les taux (en pourcentage de réponses justes)
de reconnaissance émotionnelle selon les groupes sont présentés Figure 2.
25
Figure 2 : Taux de reconnaissance par émotion (en pourcentage) dans les groupes SAINS et
SCHIZOPHRENES, les barres d’erreurs représentant l’écart type.
Il semblerait ne pas y avoir de différence significative sur la reconnaissance des émotions entre
les deux sites malgré la différence concernant le temps alloué à la réponse (Figure 3).
Figure 3 : Taux de reconnaissance par émotion (en pourcentage) dans les groupes SAINS (CTL) et
SCHIZOPHRENES (SCZ), à Saint-Etienne (SE) et à Lyon (LY) les barres d’erreurs représentant l’écart
type.
26
De manière globale, le taux de réponse juste était significativement plus important dans le
groupe témoin pour les morphings de 40%, 50%, 60% et 80% (p<0,001) toutes émotions
confondues (Figure 4).
Figure 4 : Taux de reconnaissance par morphing (en pourcentage) dans les groupes SAINS et
SCHIZOPHRENES, les barres d’erreurs représentant l’écart type.
En analysant émotion par émotion, une différence significative est retrouvée en faveur du
groupe SAINS pour la tristesse, la colère et la joie quel que soit l’intensité. Pour le dégout c’est
à partir de 40%, pour la surprise à partir de 50% et pour la peur à partir de 60% (Figure 5).
27
Figure 5 : Taux de reconnaissance par émotion (en pourcentage) et morphing (en pourcentage) dans
les groupes SAINS et SCHIZOPHRENES. Les barres d’erreurs représentant l’écart type.
2. Impact de la tDCS sur la reconnaissance des émotions faciales
10 sujets schizophrènes ont été inclus à ce jour. Afin de ne pas compromettre l’interprétation
finale des résultats, il a été décidé de ne pas effectuer de levée d’aveugle à ce stade, nous ne
pouvons donc pas savoir quels sujets ont reçu les séances actives et lesquels ont reçu des séances
placebo. Malgré tout, nous nous sommes penchés sur la reconnaissance des émotions faciales
chez ces sujets atteints de schizophrénie après une séance et après 10 séances de tDCS (Figure
6), sans pouvoir différencier les groupes de patients traités et les groupes avec traitement
placebo.
28
Figure 6 : Taux de reconnaissance par moprhing (en pourcentage) des patients SCHIZOPHRENES
avant tDCS (1) après une séance (2) et après 10 séances de tDCS (3) les barres d’erreurs représentant
l’écart type.
Avant de lever l’aveugle, on ne note pas d’effet d’amélioration notable de la reconnaissance
des émotions faciales chez les patients (traitement et contrôle), peut-être un effet mineur à Lyon.
A noter qu’il n’y a pas d’effet test-retest, celui-ci ayant été étudié chez les sujets sains dans un
travail de M1 avec pour conclusion l’absence de cet effet chez le sujet sain.
V.
DISCUSSION
Ce travail constitue une première partie d’une étude plus large cherchant à évaluer l’impact de
la modulation du cortex préfrontal par tDCS sur la reconnaissance des émotions faciales dans
la schizophrénie. L’objectif de ce travail était de tester la validité d’une tâche de reconnaissance
émotionnelle dans une population de patients souffrant de schizophrénie en comparaison avec
des volontaires sains et de vérifier que les résultats obtenus étaient en accord avec ceux de la
littérature. Celle-ci a mis en évidence une reconnaissance significativement moins bonne dans
le groupe schizophrène (n=10) que dans le groupe sain (n=36), portant sur toutes les émotions
sauf la peur, pour laquelle n’était pas retrouvée de différence significative entre les groupes. La
spécificité du déficit dans la reconnaissance des émotions facial dans la schizophrénie est
29
controversée. En effet, certains auteurs proposent que ce déficit soit de nature catégorielle (une
ou plusieurs émotions spécifiques) alors que d’autres auteurs suggèrent plutôt un déficit
dimensionnel, c’est à dire en fonction de la valence émotionnelle, avec des déficit généralement
plus marqués pour les émotions de valence négatives (Dougherty et al., 1974; Muzekari and
Bates, 1977; Borod et al., 1993) que pour les émotions de valence positives (Archer et al., 1994;
Bellack et al., 1996). D’autres chercheurs trouvent néanmoins un déficit général, pour des
expressions faciales de valence positive comme négative (Feinberg et al., 1986; Zuroff and
Colussy, 1986; Cramer et al., 1989; Heimberg et al., 1992). Parmi les émotions spécifiques
ayant été rapporté comme faisant l’objet d’un déficit de reconnaissance dans la schizophrénie
on retrouve: Dégoût et Colère (Shannon, 1971); Dégoût et Peur (Burch, 1995; Kohler et al.,
2003) ou encore Tristesse et Colère (Bediou et al., 2005). Bien qu’un déficit de la tristesse soit
retrouvé dans d’autres études, il est surprenant qu’il soit aussi marqué et distinct dans notre
échantillon. Une comparaison des patients présentant une symptomatologie majoritairement
positive par rapport aux patients à symptomatologie négative (voir Annexe 2 pour les
symptômes de la schizophrénie), montre un déficit généralisé avec des déficits aléatoires chez
les patients négatifs alors que les patients positifs reconnaissent moins bien la tristesse et la
confondent généralement avec la joie (Mandal et al., 1999). Il est possible que les patients ayant
passé la tâche aient des symptômes résiduels positifs et en particulier des hallucinations
audiovisuelles, ce qui pourrait expliquer ce résultat. Cela pourra être testé dès que l’échantillon
de patient sera suffisamment important pour faire ces analyses secondaires. Cette tâche semble
être suffisamment sensible grâce aux différentes intensités de stimulation puisque nos résultats
vont dans le sens des autres études dans le domaine.
Il aurait été préférable que les sujets soient appariés en âge et sexe, bien qu’il ait été démontré
qu’avant 60 ans, l’âge n’a pas d’impact sur la reconnaissance des émotions faciales, (les sujets
de plus de soixante ans auraient tendance à mieux reconnaître le dégout mais à moins bien
30
reconnaître la tristesse et la peur) (West et al., 2012), hors l’âge moyen des sujets des deux
groupes est inférieur. La majorité des études est en faveur d’une absence d’effet de l’âge ou du
genre des sujets. Bien que le niveau d’éducation entre les deux groupes soit différent, deux
études seulement rapportent des corrélations positives, avec le niveau d’éducation (Van der
Gaag et al., 2002) ou avec l’intelligence (Borod et al., 1993; Schneider et al. 1995) mais la
plupart des études indiquent une absence d’association. D’une manière générale, les variables
sociodémographiques semblent sans effet sur les performances.
Un biais de confusion à prendre en compte est que les patients schizophrènes inclus sont traités
par antipsychotiques et sont des patients présentant des symptômes résiduels malgré un
traitement antipsychotique bien conduit. En effet, les échantillons de patients schizophrènes
étudiés ne sont pas toujours comparables. Les performances fluctuent avec l’état clinique ; Les
patients en phase de rémission auraient de meilleurs résultats que ceux en phase aigüe et en
phase résiduelle (Gessler et al., 1989; Mueser et al., 1996). Une relation avec la durée
d’évolution de la maladie est aussi parfois rapportée (Mueser et al., 1996; Silver and Shlomo,
2001) alors que d’autres n’ont trouvé aucune relation avec la durée de maladie, les symptômes,
le statut hospitalisé ou non, et le niveau de médication (Bellack et al., 1996; Salem et al., 1996;
Addington and Addington, 1998). Les études de corrélation entre symptômes schizophréniques
et troubles de la reconnaissance des émotions ont apporté des résultats partagés. Certains n’ont
pas observé d’association avec les symptômes chez des patients en phase aiguë (Lewis and
Garver, 1995; Bellack et al., 1996; Wolwer et al., 1996). D’autres au contraire documentent des
corrélations positives entre la sévérité de symptômes négatifs mesurés par l’échelle
d’Andreasen (SANS) et les troubles d’identification (dénomination) des émotions (Addington
and Addington 1998). Un résultat comparable a été obtenu avec une tâche de discrimination
(comparaison) d’émotions (Schneider et al., 1995). Une corrélation est également rapportée
avec l’item « affect inapproprié » de la SANS (Shaw et al., 1999). Ces échelles étant présentes
31
dans nos évaluations, il sera intéressant de rechercher par la suite des corrélations entre la
variation des scores à la tâche REF et la variation des scores PANSS, SANS…
En ce qui concerne la validation de la tâche dans cette étude, les résultats sont en accord avec
les données de la littérature, à savoir des performances de reconnaissance émotionnelle
inférieures dans le groupe schizophrène. Pour ce qui est de la population incluse dans l’étude
évaluant l’impact de la tDCS sur la reconnaissance des émotions faciales, les données
recueillies sont seulement préliminaires et ne permettent pas d’effectuer de tests statistiques.
Cependant, Si une amélioration des performances de reconnaissance émotionnelle est observée,
il sera important de voir si cette amélioration est liée à une amélioration cognitive globale ou si
elle est indépendante. Il est établi que la tDCS peut moduler ces processus de manière
indépendante (Mondino et al., 2015).
Il existe également un risque de biais d’apprentissage (test/re-test) car les sujets effectuent la
même tâche à trois reprises. Le placebo permet de minimiser ce biais, car s’il existe un effet
d’apprentissage de la tâche entre les sessions il devrait être le même entre les deux groupes.
Une critique éventuelle serait qu’une stimulation par tDCS pourrait majorer les capacités
d’apprentissage et donc améliorer la reconnaissance émotionnelle dans le groupe actif
seulement par ce mécanisme. Cependant, bien que la tDCS semble avoir un impact positif sur
la mémoire de travail ce qui pourrait améliorer la performance à la tâche (Richmond et al.,
2014), aucun effet sur les capacités d’apprentissage n’a été mis en évidence dans la littérature
(Savic et al., 2017).
De nombreux auteurs ont tenté de montrer que les troubles cognitifs observés dans la
schizophrénie pourraient relever d’un trouble commun de traitement de l’information
contextuelle, c’est à dire un traitement anormal des informations non pertinentes pour la
réalisation de la tâche (Cohen and Servan-Schreiber, 1992; Servan-Schreiber et al., 1996;
32
Cohen et al., 1999). Ces troubles de traitement du contexte pourraient également rendre compte
des troubles de cognition sociale notamment concernant le traitement émotionnel (Green et al.,
2005). Les patients pourraient par exemple balayer le visage en s’intéressant préférentiellement
aux traits non pertinents, relatifs à l’identité de la personne et appartenant au contexte plutôt
qu’aux traits pertinents permettant d’identifier l’expression émotionnelle. L’enregistrement des
mouvements oculaires lors du visionnage de visages expressifs, a montré un pattern anormal
d’exploration visuelle chez les patients schizophrènes avec une exploration augmentée des traits
non pertinents (contexte extrinsèque) et diminuée pour les traits expressifs appartenant au
contexte intrinsèque (Manor et al., 1999; Williams et al., 1999; Shimizu et al., 2000).
Les anomalies cérébrales les plus documentées dans la schizophrénie, au niveau anatomique
comme fonctionnel, touchent principalement le cortex frontal et temporal, le système limbique
(et plus particulièrement l’amygdale) et leurs connexions réciproques, intervenant largement
dans la perception des émotions. Lorsqu’on demande aux sujets comment ils se sentent à la
vision d’une image émotionnelle, c’est tout un réseau frontotemporal qui semble hypoactivé
chez les patients schizophrènes par rapport aux contrôles, comprenant notamment l’amygdale
droite, l’hippocampe bilatérale et le cortex frontal médian mais également le cortex visuel, le
thalamus, le cervelet et les ganglions de la base (Takahashi et al., 2004a). Naturellement,
l’amygdale a fait l’objet d’un intérêt tout spécial, par son implication dans les processus
émotionnels (perception, expression et expérience) et son altération structurale et fonctionnelle
dans la schizophrénie. Mais cette structure n’est pas une structure isolée, et elle entretient
d’étroites connexions réciproques avec les régions frontales et temporales. L’atteinte de
l’intégrité des fibres reliant les régions temporales et frontales entre elles et aux structures
limbiques (Kubicki et al., 2005) et le trouble de communication interhémisphérique bien
documenté chez les patients schizophrènes (Gruzelier et al., 1999) joue certainement un rôle
clé dans les troubles de reconnaissance des expressions faciales émotionnelles.
33
Nous avons choisi de moduler l’activité du CPFDL de par son implication dans ces réseaux et
par son interconnexion à de nombreuses autres zones corticales et sous-corticales. De plus, les
anomalies préfrontales apparaissent avec la schizophrénie (Gur et al., 1998). La tDCS
préfrontale peut renforcer les capacités de contrôle cognitif et d’inhibition émotionnelle et nous
faisons l’hypothèse que le déficit cognitif sera réduit chez les sujets schizophrènes
principalement par ce mécanisme. Cependant, en cas de réduction observée du biais cognitif il
sera difficile en l’absence d’imagerie de savoir si ces effets seront dus uniquement à la
majoration du contrôle préfrontal induisant une meilleure régulation émotionnelle ou à une
diminution directe de l’hyperréactivité limbique par des effets sous-corticaux. De nombreuses
recherches suggèrent en effet que la tDCS aurait une action sur les zones corticales stimulées
mais également au long cours sur des zones interconnectées et sur la connectivité entre ces
structures (Clemens et al., 2014). Il a par exemple été montré que la tDCS anodale au niveau
de l’aire motrice supplémentaire pouvait majorer le contrôle cognitif (mesuré par un go/no-go),
et que cette amélioration résultait non seulement de l’augmentation de l’activité de l’aire
motrice supplémentaire mais également d’une augmentation d’activité du cortex préfrontal
ventro-médian et surtout d’une modification de la connectivité fonctionnelle entre ces deux
zones (Yu et al., 2015). Une stimulation de 2 mA au niveau du DLPFC augmente la connectivité
fonctionnelle du réseau fonctionnel par défaut au niveau frontal chez des sujets sains (Keeser
et al., 2011) et peut également augmenter la connectivité fonctionnelle inter-hémisphérique
chez des patients présentant des troubles moteurs post-AVC (Sehm et al., 2012).
De même, sur un plan pharmacologique ou neurochimique, les principaux neuromédiateurs
impliqués dans la physiopathologie de la schizophrénie (Dopamine, Glutamate, Sérotonine…)
interviennent également dans les processus émotionnels. De façon très schématique et
réductrice, on pourrait considérer l’hyperréactivité dopaminergique sous-corticale comme
responsable des symptômes positifs tandis que l’hypoactivité corticale provoquerait les
34
symptômes négatifs. Le déséquilibre cortical (et hippocampique) des transmissions
glutamatergique et GABAergique pourrait jouer un rôle dans la genèse des symptômes
cognitifs. Une séance unique de tDCS est suffisante pour observer une libération de
neurotransmetteurs et la mise en place de ces mécanismes de neuroplasticité : par exemple, une
stimulation anodale du cortex pariétal droit augmente l’activité glutamatergique sous-jacente et
majore la connectivité fonctionnelle et les taux de glutamate dans différents réseaux dont le
CCA (Hunter et al., 2015). Il a également été montré en combinant tDCS et tomographie par
émission de positions qu’une stimulation anodale du CPFDL gauche unique entrainait une
libération dopaminergique immédiate au niveau du striatum (Fonteneau et al., 2017).
PERSPECTIVES
Une des limites importantes de ce protocole est de ne pas pouvoir savoir précisément quelles
sont les structures modulées par la tDCS, et en particulier si l’amélioration de la reconnaissance
émotionnelle proviendrait de la régulation directe du système limbique ou serait secondaire à
une majoration d’activité du cortex préfrontal. Il pourrait alors être intéressant d’utiliser de
l’imagerie fonctionnelle. On pourrait par exemple présenter des stimuli émotionnels neutres,
positifs ou négatifs à des sujets schizophrènes lors de la réalisation d’une IRMf avant et après
1 et 10 séances de tDCS et d’observer les différences de signal BOLD éventuellement induites
par la neuromodulation. Si la tDCS montre un effet sur le traitement de l’information
émotionnelle, il serait intéressant de corréler réponse clinique et normalisation de la réponse
émotionnelle après neuro-modulation.
Une autre technique d’intérêt pourrait être l’oculométrie. En effet, les modalités d’exploration
visuelle des visages diffèrent chez les sujets schizophrènes, avec des difficultés à porter
sélectivement leur attention sur les traits pertinents pour la détection de l’expression, tout en
ignorant le contexte. Il pourrait être intéressant de comparer avant et après stimulation par tDCS
35
si l’exploration dysfonctionnelle lors de la tâche de reconnaissance des visages évolue et
pourrait être à l’origine d’une meilleure reconnaissance émotionnelle. Des tâches type « freeviewing » en oculométrie consistent à présenter des paires de stimuli neutre/triste ou neutre/joie
(visages, scènes émotionnelles) pendant plusieurs secondes en demandant au sujet d’explorer
librement ce stimuli (Duque and Vazquez 2015). Il pourrait être pertinent d’explorer l’impact
de la tDCS préfrontale sur la reconnaissance des émotions faciales mesuré par une tâche type «
free-viewing ».
Enfin, nous avons choisi ici d’explorer seulement des stimuli émotionnels visuels, cependant la
reconnaissance des expressions émotionnelles fait également intervenir d’autres modalités
sensorielles, comme par exemple la tonalité de la voix. Evaluer la reconnaissance de stimuli
émotionnels auditifs aurait pu être intéressante.
CONCLUSION
Ce projet a permis de tester la robustesse d’une tâche cognitive informatisée mettant en
évidence, en accord avec la littérature, une altération de la reconnaissance des émotions faciales
avec un déficit global chez des sujets schizophrènes comparés à des sujets sains. Une étude a
été construite pour déterminer si la neuromodulation par tDCS du cortex préfrontal dorsolatéral
pourrait normaliser ce déficit chez des patients schizophrènes. En effet, malgré l'efficacité des
antipsychotiques sur les symptômes de la schizophrénie, les symptômes générant un handicap
important restent chez un patient sur quatre. Le développement de nouveaux outils, associés
aux médicaments, constitue un objectif important pour les soins médicaux. La tDCS est un
dispositif sûr, bien toléré, facile à utiliser et à faible coût, nous croyons qu'à l'avenir la tDCS
peut être utilisée à domicile et représente une solution adaptée à faible coût pour les patients.
36
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43
Annexe 1
Modèle spatiotemporel de traitement cérébral des expressions faciales [Tiré de Adolphs 2002] Il faut
noter que des données récentes impliquent également les régions préfrontales ventrales dès les
premiers stades de traitement (Kawasaki et al. 2001; Holmes and Eimer, 2003)
44
Annexe 2
45