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Azoleset benzimidazoles, benzoxazoles, benzothiazoles
partie 3 Biochimie, composes naturels
Chimie Organique (Université Hassiba Ben Bouali de Chlef)
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Chimie organique heterocyclique
Fig. 9.10
L'histidine fait partie des acides amines basiques et a chaines laterales polaires
comme la lysine, I'arginine, I'acide aspartique ou I'acide glutamique, en raison de la
presence du noyau imidazole.
a. Biosynthese
Dans la voie de biosynthese de I'histidine (schema 9.63), cinq atomes de carbone
proviennentdu 5-phosphoribosyI-a-pyrophosphate (PRPP), compose deja rencontre
lors de la biosynthese du tryptophane (§ 7.3.1.1 b) et qui intervient aussi dans la biosynthese des nucleotides puriques et pyrimidiques (§ 12.6 et 12.7).
Le PRPP subit d'abord une attaque nucleophile d'une molecule d'ATP ce qui produit le V-S'-phosphoribosyl ATP. Par hydrolyse, il est transfer me en yV-S'-phosphoribosyl-AMP. Une seconde hydrolyse affecte le cycle pyrimidique qui est ouvert. Le
/N^-S'-phosphoribosylformimino-S-aminoimidazole-^carboxamide ribonucleotide
subit I'action d'une enzyme qui transforme le ribose en ribulose. Une transamination,
catalysee par une amidotransferase, ou intervient la glutamine, apporte un azote lors
du retrait du cycle imidazole de I'adenine, sous forme de 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide. Ce retrait est accompagne de la formation d'un nouveau
cycle imidazole present dans I'imidazole glycerol phosphate. Ce dernier elimine une
molecule d'eau et devient I'imidazole acetol phosphate qui contient une fonction
cetonique.
Une transamination appliquee a cette fonction en presence de glutamate, lequel
est transforme en a-cetoglutarate, conduit au L-histidinol phosphate. L'elimination
d'une molecule d'eau et d'une molecule de phosphate forme le L-histidinol. Son oxydation par deux molecules de NAD+ fournit la L-histidine.
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9. 1,3-Azoles et benzimidazoles, benzoxazoles, benzothiazoles
Schema (9.63)
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5 68
Ch im ie orga n ique heterocyclique
b. Proprietes
Dans des conditions biologiques donnees, I'activite maximale des enzymes est obtenue pour un pH optimum correspondant a la formation du complexe enzyme-substrat, E-S, et qui depend de la valeur du pKa de la fonction eventuellement ionisable
impliquee dans cette interaction. Un pKa de 6,5-7 montre que I'histidine participe a
la formation de E-S. Bien qu'interessante, cette premiere estimation est rarement suffisante et doit etre confirmee par d'autres methodes.
La capacite du cycle imidazole de I'histidine a former des liaisons hydrogene avec
certains radicaux de residus d'acides amines lui permet de participer aux conformations internes des chames peptidiques, a leurs structures helico'i'dales mais aussi aux
interactions interchaines.
L'histidine joue aussi un role dans la liaison des facteurs de transcription au DNA
et plus particulierement dans Ie motif dit « en doigt de zinc » qui correspond a une
partie de la chame peptidique constituant une boucle de 12 a 14 acides amines retenue par des liaisons de coordinence entre un atome de zinc et des paires d'histidines
et/ou de cysteines.
L'histidine intervient dans la formation du collagene. Les proteines fibreuses ou
scleroproteines sont constitutes de fibres insolubles. Le collagene, qui figure parmi
ces proteines et represente Ie reseau proteique dans lequel viennent s'inclure les cristaux d'hydroxyapatite (Ca5(PO4)3OH) pour former les os, est construit a partir de proteines liees entre elles uniquement par des liaisons covalentes.
Les « noeuds » de ces reseaux necessitent ('interaction de 4 systemes proteiques
comme pour Ie noeud « histidino-dehydrohydroxymerodesmosine » presente dans
Ie schema 9.64. L'histidine y joue un role important comme liant entre la proteine,
dont elle est un constituant, et I'allysine aldol provenant d'une reaction d'aldolisation-crotonisation entre deux molecules d'allysine sous I'action de la lysyle oxydase.
Une reaction de Michael permet cette liaison, avant que s'en etablisse une autre, de
type imine, avec une quatrieme proteine.
L'inhibition de la lysyle oxydase par Ie |3-aminopropionitrile present dans les graines du pois, Ie Lathyrus odoratus, consomme dans certains pays, est a I'origine d'une
maladie, Ie lathyrisme, qui atteint les os, les cartilages et les vaisseaux sanguins, et
directement liee a I'impossibilite de synthetiser normalement Ie collagene.
L'histidine intervient aussi dans I'hydrolyse des esters par la trypsine et la chymotrypsine (His 57) liberees par Ie trypsinogene et Ie chymotrypsinogene, proenzymes proteolytiques presents dans Ie sue pancreatique. Les deux mecanismes possibles ont ete presentes au § 9.2.1.9.
Enfin, il est interessant de noter que I'acetylimidazole peut etre prepare par voie
enzymatique selon les reactions indiquees dans Ie schema 9.65, a partir de phosphate d'acetyle, de coenzyme A et d'imidazole, en presence d'enzymes specifiques.
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9. 1,3-Azoles et benzimidazoles, benzoxazoles, benzothiazoles
569
Schema (9.64)
Schema (9.65)
c. Synthese
La synthese de I'histidine est effectuee a partir de I'imidazole. Le groupe NH est
d'abord protege par un groupe benzyle a I'aide du chlorure de benzyle, avant que
soil ajoute le methanal qui forme le 1-benzyl-4-hydroxymethylimidazole. La deprotection du groupe NH est assuree par I'action du sodium dans I'ammoniac liquide.
En presence d'acide nitrique, le groupe hydroxymethyle est oxyde en groupe formyle. En presence de S-thiazolinone-2-thione, en milieu acide, il y a condensation
entre les deux composes heterocycliques. Le compose qui en resulte libere I'histidine
racemique sous I'action de Tacide iodhydrique et du phosphore.
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570
Chimie organique heterocyclique
Schema (9.66)
9.3.1.2
Histomine
L'histamine est une amine biogene qui provient de la decarboxylation de I'histidine
endogene, en presence d'histidine decarboxylase presente dans de nombreuses bacteries dont le coenzyme est le phosphate de pyridoxal. L'histamine d'origine alimentaire est catabolisee principalement par le foie et eliminee dans I'urine.
Schema (9.67)
Cette amine biogene est presente dans de nombreux tissus, et en quantites importantes dans la peau, les poumons, la langue, et les muqueuses. Dans la plupart de ces
tissus, I'histamine se trouve dans les granules intracellulaires des mastocytes ou elle
est retenue dans un complexe proteinique avec I'heparine, mais elle peut aussi etre
extramastocytaire dans I'epiderme, la muqueuse gastrique, le coeur, le cerveau et
d'autres organes. Elle est aussi presente dans les basophiles du sang. Dans les neurones, elle est stockee dans les memes vesicules synaptiques que les amines biogenes
comme les catecholamines et la serotonine.
Sous I'action de composes chimiques divers (irritants tissulaires, agents tensioactifs, venins, polymeres, medicaments histaminoliberateurs comme la morphine, les
antihistaminiques, substances iodees dites de contrastes pour I'IREM (imagerie par
resonance magnetique nucleaire), c/-tubocurarine...) ou par interaction antigeneanticorps, la liberation de I'histamine locale a partir des mastocytes est declenchee.
Localement, un cedeme et une irritation se manifestent: c'est le processus de I'allergie qui debute. La cortisone et ses derives s'opposent a la formation locale d'histamine ce qui explique, en partie, leur effet anti-inflammatoire.
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9. 1,3-Azoles et benzimidazoles, benzoxazoles, benzothiazoles
571
Les recepteurs histaminiques sont de trois types : H^ H2 et H3.
L'histamine peut provoquer une constriction importante des muscles bronchiques
et intestinaux. Ces activites sont directement liees aux recepteurs histaminiques de
type H-| dont le fonctionnement est lie au phosphatidylinositol.
Les antihistaminiques H1r composes antagonistes des recepteurs histaminiques
H-|, sont utilises pour trailer les rhinites, I'urticaire, le mal des transports et certaines
maladies liees au systeme nerveux central. Ce sont des derives de I'ethylenediamine,
de I'ethanolamine, de la propylamine, du benzimidazole, de la phenothiazine, des
cyclizines, ou d'autres composes tricycliques. Quelques exemples sont donnes dans
la figure 9.11.
Fig. 9.11
L'histamine est un puissant stimulateur de la secretion d'acide gastrique, laquelle
depend des recepteurs H2 (dont le fonctionnement est lie a I'adenylate-cyclase). Elle
accrott aussi, via ces recepteurs, les secretions salivaires et bronchiques, de meme
que ['acceleration du cceur.
Les antihistaminiques H2 sont surtout utilises pour le traitement du reflux gastrocesophagien, et de I'ulcere gastrique ou duodenal en cours devolution (ex. : cimetidine, ranitidine, famotidine ou nizatidine) (fig. 9.12).
Dans le systeme cardiovasculaire, I'histamine est un dilatateur des arterioles et des
capillaires, ce qui peut provoquer une hypotension. L'histamine dilate aussi les vaisseaux cerebraux ce qui est un facteur de cephalees histaminiques. Les recepteurs
impliques sont a la fois H^ et H2.
L'histamine est aussi un neurotransmetteur du systeme nerveux histaminergique
qui fait intervenir des recepteurs Hj et H2. Les recepteurs H3 sont localises dans le
systeme nerveux central.
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572
Chimie organique heterocyclique
Fig. 9.12
Synthese
La synthese debute par la reaction du di(chloromethyl)acetylene avec deux equivalents de phtalimide potasse. Les additions successives d'acide sulfurique puis d'eau,
en presence de sel mercurique conduisent a une cetone. Selon la reaction de Gabriel,
deux fonctions amines sont liberees apres traitement par I'acide chlorhydrique. Le
compose ainsi forme est mis en reaction avec le thiocyanate de potassium en milieu
acide : un derive de la thiouree en resulte. Par chauffage, ('elimination d'une molecule d'eau conduit a un derive d'imidazole-2-thiol qui, par action du chlorure ferrique est desulfurise en position 2 pour fournir I'histamine.
Schema (9.68)
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9. 1,3-Azoles et benzimidazoles, benzoxazoles, benzothiazoles
9.3.2
573
Thiazoles
Le cycle thiazole sous forme de sel de thiazolium fait partie de la structure de la vitamine B-j. Le cycle thiazolidine accole a un cycle p-lactame represente le systeme
bicyclique des penicillines (§ 4.3.3).
Thiamine-pyrophosphate (TPP) ou cocarboxylase
a. Structure, generalites
Le terme thiamine designe le cation derive du sel de thiazolium, a I'origine de I'activite de la vitamine B-j. L'anion qui I'accompagne ne presente aucun interet biologique. Dans la plupart des cas, c'est I'anion chlorure qui est present, mais il peut etre
remplace par un anion nitrate, phosphate ou autre.
Fig. 9.13
La vitamine B^ ou aneurine, qui correspond au sel de thiamine, est presente dans
I'ecorce de nombreuses cereales et plus particulierement du riz, mais on la trouve
aussi dans de nombreux legumes, dans le lait, les ceufs, les noix... Le chauffage de
ces aliments en detruit une grande quantite.
L'avitaminose sevit parmi les populations orientales qui consomment principalement du riz decortique, les alcooliques qui ne s'alimentent plus normalement, et les
malades diarrheiques. Elle conduit a une polynevrite (dysfonctionnement du systeme
nerveux) et au beriberi. La nevrite peripherique atteint I'extremite des nerfs des jambes, et parfois des bras, avec perte des sens, affaiblissement des muscles et paralysie.
Dans le beriberi, des cedemes et des anomalies cardiaques sont observes.
Le besoin journalier en cette vitamine pour un adulte est de 1 a 1,5 mg.
b. Fonctions
La thiamine, tres soluble dans I'eau, estfacilementabsorbeepar I'intestin avant d'etre
phosphorylee, soit dans le foie, soit dans les cellules peripheriques. Le pyrophosphate de thiamine ou cocarboxylase (TPP) qui est un coenzyme, ne peut pas traverser la membrane cellulaire, contrairement a la vitamine B^. II peut alors se combiner
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Chimie organique heterocyclique
avec des sels de manganese et des proteines specifiques pour former des enzymes
comme les carboxylases ou les transcetolases.
Le TPP intervient dans des reactions ou une liaison adjacente a un groupe carbonyle est creee ou rompue. II s'agit, par exemple, de decarboxylations oxydatives ou
non oxydatives comme la decarboxylation non oxydative de I'acide pyruvique en
acetaldehyde (schema 9.71 B) ou de la condensation de I'hydroxyacetaldehyde et du
glyceraldehyde-3-phosphate en xylulose-5-phosphate (schema 9.73 A). Dans ces
reactions il y a toujours des transferts de protons avec ('assistance d'une catalyse
acide ou basique.
Ce coenzyme a aussi un role important dans la formation de I'acetylSCoA puisque
le groupe acetyle provient d'une decarboxylation de I'acide pyruvique par le TPP.
En general, le TPP est d'abord deprotone en position 2 du groupe thiazolium avec
formation d'un ylure (schema 9.69). Cette reaction est facilitee par le caractere fortement acide de I'hydrogene porte par C-2 dans les thiazoles, acidite augmentee par
la presence du sel quaternaire(pKade H surC-2 = 12,7). Parailleurs, la structure cristalline du TPP montre que le groupe amino qui substitue le cycle pyrimidique en
position 4' est tres proche de cet hydrogene acide, ce qui facilite son retrait. Une
molecule d'eau pourrait intervenir dans ce transfert de proton.
Schema (9.69)
Une hypothese a ete emise concernant la possibilite de la participation d'une
forme tautomere mineure de la structure pyrimidique (schema 9.70). La protonation
de NT-1 engage un deplacement electronique faisant intervenir I'hydrogene en C-2
Schema (9.70)
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9. 1,3-Azoles et benzimidazoles, benzoxazoles, benzothiazoles
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avant une attaque nucleophile d'un groupe carbonyle, debut d'une reaction catalysee par le TPP. Toutefois, la formation de I'ylure semble actuellement la clef de la
plupart de ces reactions.
Get ylure a des proprietes chimiques particulieres puisqu'il se comporte comme
I'ion cyanure. II est d'abord un nucleophile qui agit grace a la presence de sa charge
negative sur C-2, ce qui permet des reactions avec des groupes carbonyles electrophiles, puis, une liaison etant formee avec C-2, la fonction iminium qui en resulte
attire les electrons en raison de son fort caractere electroattracteur, ce qui fait basculer le mouvement electronique en sens inverse. Cette double propriete nucleophile
et electrophile de I'ylure est a la base de tous les mecanismes du TPP. Quelques
exemples de ces reactions sont presentes ci-apres.
Afin de montrer le rapport qui existe entre les reactions chimiques catalysees par
Tion cyanure et celles catalysees en biologic par le TPP, les deux mecanismes sont
presentes.
Decarboxylation de sels d'acides a-cetoniques
En chimie, I'ion phenylglyoxylate est decarboxyle en benzaldehyde, en presence
d'eau et d'ions cyanures.
Schema (9.71)
En biochimie, un mecanisme semblable est observe lorsque le TPP catalyse la
decarboxylation de I'acide pyruvique.
Comme I'ion cyanure, I'ylure forme a partir du TPP attaque, par sa charge negative, la fonction cetonique du pyruvate. Le compose qui en resulte additionne ensuite
un proton du milieu pour former le diphosphate de 2-(lact-2-yl)-thiamine. Le « puits
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Chimie organique heterocyclique
a electrons » que represente I'ion iminium du sel quaternaire thiazolium attire les
electrons, ce qui conduit a I'elimination d'une molecule d'anhydride carbonique. Le
derive du TPP ainsi forme est stabilise par resonance ce qui facilite sa formation.
L'attaque d'un proton du milieu conduit au « 2-hydroxyethyl-TPP » qui est un sel
quaternaire de thiazolium, lequel a la propriete d'avoir deux hydrogenes acides, en
a de C-2 et sur la fonction alcool.
Une base soustrait H de OH ce qui entrame la liberation de I'acetaldehyde et du
TPP sous forme d'ylure.
L'aspect stereochimique de ces reactions a ete etudie. Lorsque la reaction de
decarboxylation d'un des deux stereoisomeres du 2-(lact-2-yl)-thiamine, obtenu a
partir du pyruvate et de TPP, est effectuee sans enzyme dans un solvant polaire (eau,
alcool ou dimethylformamide) la reaction n'est pas stereospecifique et un racemique
de 2-hydroxyethyl-TPP en est le resultat. En presence de decarboxylase, la meme
reaction devient stereospecifique ce qui montre que le TPP, seul, n'intervient pas
dans la chiralite de la reaction.
Schema (9.72)
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Transcetolisation
La formation du xylulose-5-phosphate a partir d'hydroxyacetaldehyde et de glyceraldehyde-3-phosphate en presence de transcetolase correspond a la condensation
de deux aldehydes en presence du TPP (A) (schema 9.73).
Schema (9.73)
L'attaque de I'hydroxyacetaldehyde par le TPP (sous forme d'ylure), suivie de
I'addition d'un proton du milieu fournit le 2-(1,2-dihydroxyethyl)-TPP. Le retrait d'un
proton sur le carbone en a du cycle par une base du milieu forme un carbanion qui
reagit sur la fonction carbonyle du glyceraldehyde-3-phosphate avant qu'un proton
soit additionne. Sous Taction d'une base, Thydrogene acide de OH porte par le carbone en a du cycle du compose forme dans la precedente etape est extrait ce qui
provoque la liberation du xylulose-5-phosphate et du TPP.
Le mecanisme implique n'est pas sans rappeler celui de la condensation benzoYnique entre deux molecules de benzaldehyde, en presence d'ions cyanures (B).
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578
Chimie organique heterocyclique
L'intermediaire important dans toutes ces reactions est le 2-hydroxyethyl-TPP (ou
ses homologues) qui a pu etre isole de ces reactions. II represente une forme activee
de Pacetaldehyde (ou de ses homologues).
Le coenzyme peut etre trouve dans la nature sous cette forme et il peut donner lieu
a des reactions d'aldolisation ou de cetolisation avec divers aldehydes et cetones.
Pour que la reaction ait lieu, il est necessaire que le milieu soit legerement basique
(retrait du proton en a de C-2). Ses reactions avec les acides pyruvique et lipoTque
correspondent a des acetylations.
Dans le cas de I'ion pyruvate, I'acetylation conduit a un compose qui peut etre
decarboxyle, par chauffage, en aceto'ine. En fait, I'acetoVne est obtenue seulement en
petites quantites dans la nature.
Schema (9.74)
Le 2-hydroxyethyl-TPP transfere un groupe acetyle au lipoamide E2 dans une des
phases de la formation de I'acetyl-CoA par une reaction impliquant I'ouverture d'un
groupe disulfure.
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9. 1,3-Azoles et benzimidazoles, benzoxazoles, benzothiazoles
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Schema (9.75)
La levure utilisee par les boulangers (levure de boulangerie) contient, entre autres,
la pyruvate decarboxylase (done du TPP) et des deshydrogenases a NADH. Lorsque
des aldehydes aromatiques ou des composes carbonyles a,|3-insatures sont mis en
presence d'acide pyruvique (ou de ses homologues) et de cette levure, des syntheses
asymetriques de 1,2-dioIs sont realisees avec une purete optique souvent superieure
a 90 %. La reaction entre aldehyde et « 2-hydroxyethyl-TPP »(ou un homologue
forme a partir d'un acide cc-cetonique du milieu) conduit a une acylome chirale de
configuration (/?) (schema 9.76). Elle est suivie par une reduction stereospecifique de
la fonction cetonique par le NADH de la deshydrogenase en un second alcool chiral
dont la configuration est definie, dans la majorite des cas, par la regie de Prelog
(§ 6.3.1.2b). Malheureusement, les rendements ne depassent que rarement 35 %.
Schema (9.76)
Le « 2-hydroxyethyl-TPP » (ou ses homologues) peut etre utilise pour effectuer des
reactions chimiques (schema 9.77), selon les mecanismes deja presentes. Le nitroso-
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Chimie organique heterocyclique
benzene est alors convert! en N-acyl-N-phenylhydroxylamine, les disulfures forment
des thioesters et des thiols, et les cetones a,(3-insaturees conduisent a des 1,4-dicetones.
Schema (9.77)
c. Modeles chimiques
De nombreux modeles chimiques ont ete synthetises pour remplacer le TPP dans des
reactions chimiques en esperant une meilleure efficacite. Le bromure de 3-benzylthiazolium est capable d'effectuer des reactions avec des composes carbonyles a pH
8 et 25
. Trois exemples sont donnes dans le schema ci-apres.
Schema (9.78)
En revanche, le derive 3-methyle correspondant est quasiment inactif. La presence
d'un groupe electroattracteur comme le groupe pyrimidomethyle du TPP en
position 3 est absolument necessaire.
Des essais de substitution du cycle thiazole par d'autres cycles comme I'imidazoline ou I'oxazole se sont soldes par des echecs.
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9. 1,3-Azoles et benzimidazoles, benzoxazoles, benzothiazoles
581
d. Syntheses
La premiere synthese de la vitamine B^ a ete realisee par Todd et Bergel en 1937. Les
deux systemes heterocycliques sont prepares separement avant d'etre lies par la formation d'un sel de thiazolium.
Le 3-ethoxypropanoate d'ethyle reagit avec le formiate d'ethyle en presence
d'ethylate de sodium pour former le 3-ethoxy-2-formylpropionate d'ethyle. Ce
compose est ensuite mis en presence d'une amidine (methylcarboximidamide) et
d'ethylate de sodium. II se forme la 5-ethoxymethyl-4-hydroxy-2-methylpyrimidine.
L'oxychlorure de phosphore substitue un chlore au groupe hydroxy, puis I'addition
d'ammoniac dans I'alcool conduit a la 4-amino-5-ethoxymethyl-2-methylpyrimidine. Le bromure d'hydrogene convertit ce compose en 4-amino-5-bromomethyl-2methylpyrimidine, sous forme de bromhydrate. Le derive brome de la thiamine
resulte de la reaction avec le 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazole. L'action du
chlorure d'argent permet le passage au chlorure de thiamine, plus stable que le
bromure.
Schema (9.79)
Une methode de synthese plus recente (1990) (schema 9.80) utilise une dihydropyrimidopyrimidine et un thiol a-cetonique. La reaction debute par I'addition du
groupe thiol sur le groupe imino du cycle dihydropyrimidine. Elle est immediatement
suivie d'une attaque nucleophile intramoleculaire du groupe NH sur la cetone. II en
resulte un systeme tricyclique instable qui, en presence de I'acide formique, se transforme en une pyrimidine liee par un groupe methylene a un derive de 4,5-dihydrothiazole. L'hydrolyse par I'acide chlorhydrique diluee libere le groupe 2-hydroxyethyle de I'acetate correspondant. L'elimination d'une molecule d'eau fournit la
thiamine, sous forme de chlorhydrate.
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Chimie organique heterocyclique
Schema (9.80)
I/action de la soude sur le chlorhydrate de thiamine, puis du ferricyanure de
potassium, fournit un compose tricyclique, tres fluorescent en solution, le thiochrome.
I/action du bisulfite de sodium sur le chlorhydrate de thiamine rompt la liaison
qui lie les deux cycles qui la composent.
Schema (9.81)
e. Biosynthese
Si quelques elements de la biosynthese du TPP chez les bacteries Escherichia coli
sont connus (schema 9.82), il en manque encore suffisamment pour que ce puzzle
reste inacheve. On sait que les deux heterocycles qui constituent le TPP sont biosynthetises separement avant qu'une liaison les lie, et ce processus est connu (pour les
levures). Les voies de biosynthese qui permettent I'acces au noyau thiazole et au
noyau pyrimidine restent encore du domaine de la recherche.
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9. 1,3-Azoles et benzimidazoles, benzoxazoles, benzothiazoles
583
L'azote et C-2 du cycle thiazole proviennent de la tyrosine. L'origine de I'atome
de soufre n'est pas connue. Diverses hypotheses s'opposent. Le passage au
5-(2-hydroxyethyl)-3-methylthiazole (compose A) pourrait etre le resultat d'une
decarboxylation d'un acide intermediate suivie de ['elimination d'une molecule
d'alcool p-hydroxybenzylique ou inversement. Le groupe hydroxy est phosphoryle
par I'ATP.
La 4-amino-5-hydroxymethyl-2-methylpyrimidine (compose B) a un precurseur
commun avec ceux des pyrimidines des acides nucleiques, c'est le 4-aminoimidazole ribonucleoside a partir duquel les biosyntheses divergent.
Le compose B est O-pyrophosphoryle par I'ATP ce qui active le carbone en a de
I'oxygene et permet une attaque nucleophile de I'azote du cycle thiazole du compose A phosphoryle, sur ce carbone. Cette derniere reaction est catalysee par des
ions Mg2+.
Schema (9.82)
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