Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com Artículo de revisión -2016 NRITLD,Instituto Nacional de Investigación de Tuberculosis y Enfermedades Pulmonares, Irán ISSN: 1735-0344Tanaffos 2016; 15(2): 61-69 TANAFOS Una revisión sobre el modelado respiratorio humano Pardis Ghafarian1, 2,Hamidreza Jamaati3, La impedancia de entrada del sistema respiratorio se mide mediante la técnica Seyed Mohammadreza Hashemian1 de oscilación forzada (FOT). Múltiples estudios previos han intentado hacer coincidir los modelos electromecánicos del sistema respiratorio con los datos de Centro de Investigación de Enfermedades Respiratorias Crónicas, 1 Instituto Nacional de Investigación de Tuberculosis y Enfermedades Pulmonares (NRITLD), Universidad de Ciencias Médicas Shahid Beheshti, Teherán, Irán,2PET/CT and Cyclotron Center, NRITLD, Universidad de Ciencias Médicas Shahid Beheshti, Teherán, Irán,3Centro de Investigación para la Prevención y el Control del Tabaco, NRITLD, Universidad de Ciencias Médicas Shahid Beheshti, Teherán, Irán impedancia. Dado que el comportamiento mecánico de las vías respiratorias y el sistema respiratorio en su conjunto son similares a un circuito eléctrico en una combinación de formatos en serie y en paralelo, se introdujeron algunas teorías de acuerdo con este tema. Cabe señalar que, el número de elementos utilizados en estos modelos puede ser menor que los necesarios debido a la complejidad de la anatomía de la pared del tórax pulmonar. Se han propuesto varios modelos respiratorios basados en esta idea para demostrar y evaluar las diferentes partes del sistema respiratorio relacionadas con datos de niños y adultos. En cuanto a nuestro conocimiento, Correspondencia a: Jamaati HR Dirección: Centro de Investigación de Enfermedades Respiratorias Crónicas, Instituto Nacional de Investigación de Tuberculosis y enfermedades pulmonares (NRITLD), Universidad de Ciencias Médicas ShahidBeheshti, Palabras clave:Impedancia respiratoria, Resistencia respiratoria, Reactancia respiratoria, Cumplimiento, Modelado respiratorio, Técnica de oscilación forzada Teherán, Irán Dirección de correo electrónico: hamidjamaati@sbmu.ac.ir INTRODUCCIÓN La evaluación del sistema respiratorio con respecto al análogo calcular la impedancia del sistema respiratorio. Utilizaron la oscilación de presión sinusoidal forzada para evaluar el flujo eléctrico (1) puede resolver muchos problemas en el inducido en la boca de los pacientes adultos. La magnitud y el comportamiento de los pulmones y el tórax (2) que presenta Otis et ángulo de fase de la impedancia del sistema respiratorio se al. (3) y otros (4-14). Muchos autores evaluaron las características evaluaron a varias frecuencias (3-10 Hz) en relación con las de resistivas, inerciales y elásticas del sistema respiratorio la presión inducida y la oscilación del flujo (5). Se demostró que comparables al modelo eléctrico RLC (formato en serie de el sistema respiratorio se comporta de manera similar a un resistencia-inductancia-capacitancia) o a un sistema mecánico de sistema de segundo orden, de manera que a bajas frecuencias resistencia-masa-resorte (4-7). Cabe señalar que existen muchos el ángulo de fase es negativo debido a la elasticidad y diseños para investigar las características de los sistemas físicos compliancia del sistema respiratorio, y a frecuencias más altas (15). Estudios previos han demostrado que la evaluación de la el ángulo de fase llega a ser positivo. valores debido a las función respiratoria mediante la técnica de oscilación forzada (FOT) características inerciales del sistema respiratorio (5). necesita una colaboración mínima del paciente (5, 16). Dubois et al. La técnica de oscilación forzada podría ser un método útil (5) desarrollaron la técnica de oscilación forzada (FOT) en 1956 para la evaluación de la función pulmonar en lactantes (17) y como un procedimiento no invasivo, usando señales sinusoidales al podría usarse también en pacientes intubados (18, 19). Cabe sistema respiratorio, para recalcar que las mediciones en recién nacidos no pueden ser 62Modelado respiratorio humano se realizan con equipos de adultos y son difíciles de realizar debido y observó pequeñas diferencias en la impedancia entre a problemas técnicos como la aplicación de la señal de prueba, el sujetos sanos y fumadores. Sin embargo, estos dos grupos espacio muerto del aparato y la evaluación de bajas frecuencias mostraron un comportamiento similar al de un sistema de debido a las altas frecuencias respiratorias (17). Por lo tanto, se segundo orden para un ángulo de fase de 0 grados en el recomienda una simulación por computadora de la impedancia de rango de 5-9 Hz, 40 grados a 20 Hz y 60 grados a 40 Hz. Es entrada para interpretar mejor las mediciones de impedancia interesante notar que el ángulo de fase en el grupo EPOC respiratoria en recién nacidos utilizando varios modelos de pulmón fue más negativo en comparación con los sujetos sanos y (17). Está claro que las bombas o los altavoces pueden generar fumadores para todas las frecuencias (2). Se han realizado oscilaciones (5, 20, 21). La impedancia respiratoria podría calcularse investigaciones de la resistencia respiratoria total y la midiendo la relación entre la presión del aire transformada por reactancia mediante la técnica de oscilación forzada en Fourier y la señal de tasa de flujo de aire en la entrada del sistema pacientes con enfermedad pulmonar intersticial difusa. La respiratorio (17). Cabe señalar que también se utilizan patrones de señal distintos de las oscilaciones sinusoidales para medir la impedancia respiratoria. Muller y Vogel (22) expresaron la evaluación de la mecánica pulmonar utilizando el modo de pulso en adultos y Sullivan et al. (23) utilizaron pulsos sinusoidales cortos para calcular la impedancia respiratoria en lactantes intubados. Dado que el comportamiento mecánico del sistema respiratorio es análogo a un circuito eléctrico, la impedancia respiratoria (incluyendo la parte real e imaginaria) se puede interpretar con modelos eléctricos que son comparables a las resistencias, adaptaciones e inercias inherentes al sistema respiratorio (5, 24, 25). Se aplicó un procesamiento computacional adecuado para estimar el componente del modelo respiratorio para una mejor detección, diagnóstico y tratamiento de diversas enfermedades/patologías (26). Se han realizado algunos estudios en línea con este problema (24, 27, 28), pero se necesitan más investigaciones para las mediciones de oscilación forzada. Diong et al. (26) evaluaron cinco modelos respiratorios humanos, incluidos los modelos de resistenciainductancia-capacitancia (RIC), viscoelástico, DuBois, Mead y RIC extendido. La evaluación se realizó mediante la estimación de sus parámetros y técnicas de estimación del error. Muchos autores han utilizado el método DuBois o alguna variación del mismo para evaluar la mecánica respiratoria tanto en humanos como en animales (4, 6, 7, 9, 10, 12, 29-36). Michaelson et al. (2) impedancia respiratoria total en 15 pacientes con enfermedad pulmonar restrictiva se evaluó a una frecuencia de 6 Hz y mostró valores aumentados en el 60 % de los pacientes (30). Cabe destacar que solo se observó una correlación débil entre la impedancia y la resistencia de las vías respiratorias (30). Es interesante que tres de nueve pacientes con enfermedad pulmonar difusa mostraron una mayor resistencia respiratoria (6). Muller y Vogel evaluaron la resistencia respiratoria total y la reactancia en un rango de frecuencia de 5-30 Hz en 12 pacientes con defectos restrictivos y observaron variaciones en la resistencia respiratoria total y la reactancia, similares a las de los pacientes con EPOC (37). Van Noord et al. evaluaron 54 pacientes con enfermedad pulmonar intersticial por FOT en el rango de frecuencia de 4-26Hz (25). Los pacientes no tenían signos de obstrucción de la vía aérea. En pacientes con capacidad pulmonar total (TLC) inferior al 80 % de lo esperado, la reactancia respiratoria total disminuyó, especialmente a bajas frecuencias. Sin embargo, la variación en la resistencia respiratoria total fue pequeña. A continuación, revisamos brevemente el estudio de Otis et al. (3) enfoque para la evaluación del comportamiento pulmonar mecánico, y luego el famoso modelo respiratorio relacionado con datos de adultos y niños con respecto a enfermedades obstructivas y restrictivas, así como al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). midió la magnitud y el ángulo de fase de la impedancia respiratoria total en sujetos normales, fumadores y aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en un rango de frecuencia de 3-45 Hz ENFOQUE OTIS PARA LA FUNCIÓN PULMONAR Rohrer demostró que las propiedades de volumen elástico y resistencia al flujo de los pulmones pueden evaluarse dividiendo el pulmón Tanaffos 2016; 15(2): 61-69 Ghafarian P, et al.63 presiones a componentes estáticos y dinámicos (38). Una RC es la constante de tiempo del sistema (3). Otis et al. expresión similar fue utilizada por Otis et al. entre presión, explicó que el aumento del cumplimiento, la frecuencia y la volumen y caudal según la ecuación 1 (39). la resistencia disminuye el ángulo de fase entre la conducción presión y caudal (3). Por lo tanto, para un sistema sin (1) el ángulo de fase de la resistencia (puramente elástica) sería de 90 grados y para un sistema sin elastancia (cumplimiento infinito) ∆P indica la diferencia de presión a través del pulmón, Kel es la relación entre la variación de presión y la variación de volumen (V) cuando no existe flujo, y las otras variables explican las propiedades de presión-flujo de las vías respiratorias y la resistencia del tejido en el intervalo. del volumen pulmonar, V, y es la tasa de flujo (39). Otis et al. el ángulo de fase sería de 0 grados. Cabe señalar que en frecuencias muy altas y bajas el ángulo de fase podría alcanzar 0 y 90 grados respectivamente (3). En un sistema con dos o caminos más separados que están dispuestos en paralelo (figura 1b), si las impedancias separadas operan en la misma fase entre sí, la impedancia total del sistema es afirmó que los pulmones pueden considerarse como un sistema con un solo volumen elástico y una sola unidad de expresado de acuerdo con la ecuación 7. resistencia al flujo (3). Sin embargo, en algunas situaciones no es conveniente utilizar este modelo simple, pero puede percibirse para cualquier vía pulmonar única en la región de los pulmones (3). Otis et al. modeló el comportamiento de una sola vía y lo ilustró mediante una parte elástica de volumen que tiene cumplimiento y una resistencia en Donde Z1y Z2son las impedancias de cada vía en configuración en paralelo. Esto prueba que si el tiempo constantes de las vías individuales son las mismas, la configuración en serie (Figura 1a). Por lo tanto, la variación de la impedancia con la frecuencia es la misma en ∆P (2) caminos diferentes. Sin embargo, si las vías individuales tienen diferentes constantes de tiempo, los flujos estarán desfasados entre sí debido a los diferentes ángulos de fase entre el flujo En esta teoría, la presión impulsora se restringe a una onda y presión (3). sinusoidal y se considera como la ecuación 3 para resolver la Cabe destacar que el modelo simple ecuación 2 (3). representada en la figura 1a puede ilustrar la mecánica (3) ∆P=∆Pmetropecado(2πft) comportamiento de los pulmones cuando las constantes de tiempo de cada camino son iguales porque la resistencia efectiva y el cumplimiento del sistema será el mismo para todos Entonces, el flujo se puede calcular mediante la ecuación 4: frecuencias (3). (4) Otis et al. mostró que la distensibilidad pulmonar en adultos jóvenes normales no cambia en una amplia gama de Donde V- metro frecuencias respiratorias, por lo tanto, las constantes de tiempo para diferentes -PAGmetro 2 -1 R 2- ----FRC 2 -1 --broncearse 1 2-fRC (5) las vías eran perceptibles iguales en los pulmones normales y la distribución de la ventilación era independiente de la frecuencia respiratoria (3). Sin embargo, la distensibilidad pulmonar disminuyó con el aumento de la frecuencia respiratoria en sujetos normales (6) con broncoespasmo inducido y en pacientes con asma y enfisema (3). Tanaffos 2016; 15(2): 61-69 64Modelado respiratorio humano llamado modelo de Mead cuando Cyoy Cwtiende a infinito y Ce tiende a cero (26). En el modelo RIC extendido, la impedancia (Z) se calcula mediante la ecuación 10 (27): (un) (b) 4- Modelo hidromiel Figura 1.Comparación entre (a) una sola vía pulmonar (la resistencia y el condensador están en formato serie) y (b) dos vías pulmonares (dos series de resistencia y condensador están en formato paralelo), con circuitos eléctricos (3). Este modelo incluye siete parámetros: Inercia (yo), resistencias centrales y periféricas (RCyRp), pulmón, pared torácica, tubo bronquial y adaptaciones extratorácicas (cl, Cw,Cb,Ce), que se utilizan para modelar la pared torácica y los pulmones (17) como se MODELADO DE IMPEDANCIA RESPIRATORIA A continuación se revisan modelos respiratorios famosos relacionados muestra en la Figura 2d. Este modelo explica varios comportamientos mecánicos de los pulmones y la pared torácica (17). La impedancia total (Z) se calcula mediante la ecuación 11 (17): con enfermedades obstructivas y restrictivas, así como con SDRA: 1-modelo RC En este modelo simple, la resistencia de las vías respiratorias (R en cmH2O/L/s) y la distensibilidad alveolar (C en L/cmH2O) se asignan como un circuito RC simple (Figura 2a) con impedancia (Z) calculada mediante la ecuación 8 (17): Donde ω es la frecuencia angular en radianes/segundo. El modelo RC se recomienda para mediciones de respiración corriente, pero no es adecuado para respirar a frecuencias respiratorias más altas (17). 5- Modelo Dubois Este modelo fue introducido por Dubois et al (5). Las propiedades de las vías respiratorias, los tejidos y los alveolos se separan en varios segmentos (Figura 2e). El modelo DeBois incluye resistencia de las vías respiratorias y de los tejidos (Roh, Rt), vía aérea e inercia tisular (yooh, yot), 2- Modelo RIC En el modelo RIC de inertancia pulmonar (yoen cmH2O/L/ s2) se suma al modelo RC (Figura 2b) con impedancia (Z) y distensibilidad tisular y alveolar (Ct,Cgramo). La impedancia (Z) se expresa mediante la ecuación 12 (27): calculada por la ecuación 9 (27): 3- Modelo RIC extendido Este modelo se introdujo como una versión mejorada del modelo RIC y es recomendado por Woo et al. (40). La resistencia 6- Modelo Viscoelástico En el modelo viscoelástico, el sistema respiratorio humano se periférica agregada está en paralelo con el cumplimiento (Figura modela en función de la resistencia general de las vías respiratorias 2c), lo que puede conducir a la dependencia de la frecuencia de la (Roh), cumplimiento estático (Cs), y la resistencia y el cumplimiento impedancia real. También puede indicar la resistencia que del tejido viscoelástico (Rve,Cve) (Figura 2f) (28). La impedancia se producen las pequeñas vías respiratorias (26). El modelo RIC calcula según la ecuación 13 (27): extendido se llama modelo DuBois cuandot y Cttiende a cero e infinito, respectivamente, y es Tanaffos 2016; 15(2): 61-69 Ghafarian P, et al.sesenta y cinco parte imaginaria de la impedancia en el modelo RC (como el unomodelo de compartimiento) no está suficientemente establecido para mayor frecuencias respiratorias y dado que no hay frecuencia resonante, el modelo RC no es adecuado para modelar las vías respiratorias impedancia. El modelo RIC (modelo monocompartimental) introduce una expresión conveniente de la respiración impedancia y este modelo está bien descrito para simular mejora y crecimiento del pulmón. El modelo de dos compartimentos suele ser apropiado para explicar falta de homogeneidad pulmonar (17). Tres niños asmáticos (de 6,5 a 9 años) y un niño normal (de 7 años) fueron evaluados por Diong et al. para comparar los cinco modelos de impedancia respiratoria (RIC, viscoelástico, Figura 2.Ilustración de seis modelos respiratorios. (a) modelo RC, (b) modelo RIC, (c) modelo RIC extendido, (d) modelo Mead, (e) modelo DuBois, (f) modelo viscoelástico (27). DuBois, Mead y el modelo RIC extendido) (26). Él El modelo de Mead ilustró el mejor ajuste pero la sobreestimación de distensibilidad pulmonar Cl y distensibilidad de la pared Schmidt et al. evaluó los modelos RC, RIC (figura 3a, 3b) y Mead torácica Cw (medias de 5129 L/cmH2O y 1064 L/cmH2O, en lactantes y explicó que la falta de homogeneidad pulmonar en la respectivamente) se observaron en este modelo (26). También mecánica pulmonar no puede evaluarse mediante un modelo de afirmaron que el comportamiento del modelo RIC extendido fue un compartimento (17). .La obstrucción periférica de las vías respiratorias o la restricción de la elasticidad pulmonar pueden generar una distribución alveolar desigual que se explica bien con el modelo de dos compartimentos ilustrado en la figura 3c. La impedancia respiratoria expresado por este modelo se describe de acuerdo con la ecuación 14 con las partes real e imaginaria (17). ligeramente inferior a la del modelo DuBois y notablemente mejor que la del modelo RIC (26). Diong et al. usó los datos de IOS para cinco adultos con leve enfermedad pulmonar obstructiva (bronquiectasias) y cinco adultos normales (conjunto de datos de la cohorte 1 de adultos) para analizar el verdadero impedancia ZR, y la impedancia imaginaria ZX en frecuencias discretas de 5, 10, 15, 20, 25 y 35 Hz (26). También evaluaron a otro grupo para estimar modelos de parámetros, incluidos 105 adultos (expresados como cohorte 2) con trastorno respiratorio tanto obstructivo como enfermedad restrictiva; consisten en asma, obstructiva crónica enfermedad pulmonar (EPOC) y sarcoidosis. mientras aguamiel modelo puede llegar a errores mínimos, sobreestimación de pulmón se observó cumplimiento Cl para pacientes con flujo de aire leve obstrucción. Este comportamiento se muestra para la pared torácica DondeTp1 =Rp1·Cp1 yTp2 =Rp2·Cp2. conformidad Cw también. Es interesante que la R (es En el modelo de Mead (Figura 3d) distensibilidad similar a la resistencia de la vía aérea central) y los valores de Rp en extratorácica (Ce) por la boca y la máscara facial, el tórax el modelo RIC extendido se corresponde mejor con el modelo características de la pared, se pueden evaluar las fugas de aire alrededor de valores esperados para pacientes con obstrucción leve del flujo de aire. las máscaras faciales o los tubos endotraqueales (17). Schmidt et al. (17) Además, el valor de C calculado por el RIC extendido explicó que en los recién nacidos a término sanos, como modelo está casi en línea con la capacitancia de la pequeña Tanaffos 2016; 15(2): 61-69 66Modelado respiratorio humano vías respiratorias en pacientes con obstrucción leve del flujo de aire (26). Diong et al. explicó que los diferentes rangos de R, Rp, Debido a que la reactancia (ZX) es más sensible a las vías respiratorias pequeñas Los parámetros I y C se observan tanto para pacientes como para obstrucción en pacientes con obstrucción crónica del flujo de aire grupos sanos. Por lo tanto, los valores de los parámetros es obvio que este parámetro es el parámetro esencial individuales determinados por los datos del IOS no pueden y no debe ser ignorado al evaluar varios discriminar entre los pacientes con enfermedades pulmonares modelos respiratorios (26). Diong et al. concluyó que en obstructivas y el grupo normal (26). En consecuencia, la comparación de modelos respiratorios, mientras que el modelo de DuBois combinación de dos o más parámetros puede ser un método útil puede generar el segundo error total medio más bajo, el error para discriminar entre pacientes y adultos sanos (26). de reactancia observado en el modelo RIC extendido fue mucho menor, lo que puede ser beneficioso para este modelo (26). Cabe señalar que los modelos matemáticos que se utilizan para la mecánica respiratoria podrían ser útiles para diferentes Para cinco adultos sanos y datos de pacientes de la cohorte 2, configuraciones de ventiladores y ARDS compatibles (41, 42). Diong et al. (26) demostraron que el modelo de Mead obtuvo la menor Los modelos propuestos podrían ser útiles para la obtención valor medio de error total y el modelo de DuBois tuvo la de información limitada, como la tasa de flujo y la presión de segundo nivel más bajo, mientras que el modelo viscoelástico arrojó las vías respiratorias en tiempo real al lado de la cama(43). En el peor ajuste y sobreestimaciones notables de pulmón Se observaron distensibilidad Cl y distensibilidad de la pared pacientes con SDRA, el reclutamiento alveolar (44) y los efectos de distensión alveolar son importantes. La obtención de estos datos requiere procedimientos invasivos e imágenes que torácica Cw cuando se evaluó el modelo de Mead (26). pueden no ser prácticos para monitorear la terapia, por lo que la simulación podría presentarse como una alternativa no invasiva (43). El modelo de Hickling se utilizó en pacientes con ARDS para evaluar las propiedades de presión-volumen (45). Algunos investigadores utilizaron este modelo para diversos fines, como encontrar la presión de vía aérea predictiva pulmonar adecuada (46) y la presión de apertura para medir el valor conveniente de la presión espiratoria final positiva (PEEP) (47). El modelo de reclutamiento dependiente de la presión (PRM) planteado por Schranz et al. (43) fue una consideración del modelo de Hickling (45) y los efectos de la distensión alveolar (48) que se basa en la presencia de resistencia (mbar.s/ ml) y distensibilidad (ml/mbar) en el formato de serie. Cabe señalar que en el modelo de Hickling(45) se consideró que el pulmón tenía 30 capas horizontales para obtener varios niveles de presión y la distensión alveolar explicaba la rigidez del pulmón de modo que al aumentar la presión, la distensibilidad se reducía de manera exponencial ( 48). Schranz et al. (43) utilizaron la identificación de parámetros jerárquicos (49) para precisar los parámetros iniciales para el modelo PRM específico Figura 3.Modelos lineales de pulmón utilizados para la simulación de la impedancia de entrada: (a) modelo RC, (b) modelo RIC, (c) modelo de dos compartimentos y (d) modelo de pulmón relacionado con el modelo Mead (17). del paciente. Schranz et al. ilustró que el modelo PRM recibió la dinámica observada de los pacientes con SDRA y que los datos medidos eran compatibles con el modelo PRM (43). Tanaffos 2016; 15(2): 61-69 Ghafarian P, et al.67 Afirmaron que los parámetros utilizados en este modelo pueden 8. Grimby G, Takishima T, Graham W, Macklem P, Mead J. introducir información valiosa para el seguimiento de la terapia en Dependencia de la frecuencia de la resistencia al flujo en pacientes con pacientes con enfermedades respiratorias (43). enfermedad pulmonar obstructiva.J Clin invertir1968;47(6):1455-65. 9. Casco WE, Long EC. Impedancia respiratoria y flujo volumétrico CONCLUSIÓN con alta frecuencia en perros.Fisiol de aplicación J1961; 16:439-43. En este artículo, se revisaron varias investigaciones que 10. Maslin, KR y GF Rowlands, Un nuevo método de medición evaluaron y midieron la impedancia respiratoria y también, con la impedancia del sistema respiratorio humano a temperatura moderada respecto a nuestro conocimiento, se establecen varios modelos frecuencias 1966: Farnborough, Hants. pag. 1-41. de impedancia respiratoria para enfermedades obstructivas, restrictivas y también Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA). Ventajas y desventajas de varios También se 11. Mead J. Contribución del cumplimiento de las vías respiratorias a la frecuenciacomportamiento dependiente de los pulmones.Fisiol de aplicación J1969;26(5):670-3. 12. Rowlands, GF, KR Maslin y LH Hutton, Frecuencia demostraron modelos respiratorios. Sería interesante que, en respuesta del sistema respiratorio humano, a una entrada un futuro próximo, se realice en nuestro centro alguna onda de presión oscilante. 1964: Farnborough, Hants. pag. 1-28. modificación en el modelado respiratorio relacionado con pacientes con SDRA. 13. Shepard RJ. Características dinámicas de la vía aérea humana. y el comportamiento de los sistemas respiratorios inestables.Aerosp Med 1966;37(10):1014-21. REFERENCIAS 14. Vandenberg J. Un análogo eléctrico de la tráquea, los pulmones y 1. Olson, HF, Analogías Dinámicas. 2ª edición ed. 1958, Nuevo York: Van Nostrand Reinhold Co. tejidosActa fisiológica y farmacológica neerlandica 1960;9(3):361-85. 2. Michaelson ED, Grassman ED, Peters WR. Pulmonar 15. Cuenod M, Sage AP. Comparación de algunos métodos utilizados para mecánica por análisis espectral de ruido aleatorio forzado.J clin identificación del proceso.Automatica1968;4(4):235-69. 16. 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