KINDERKRANKENHAUS AUF DER BULT
für Kinder und Jugendliche
Akademisches Lehrkrankenhaus
Intensive Outpatient Treatment of
Children with Diabetes
Thomas Danne,
Diabetes-Zentrum für Kinder und Jugendliche
Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover
Biannual Conference of the Barbara Davis Center for Childhood Diabetes
July 12 – 16, 2008 Keystone Colorado
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This is Hannover, Germany
Hannover
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In „good“ centers a good HbA1c is present in patients
with short and long diabetes duration
mean HbA1c of patients with a
diabetes duration above 3 years
11
10
9
8
1995 R=0.83 p<0.001
1998 R=0.77 p<0.001
7
7
8
9
10
11
mean HbA1c of patients with a diabetes duration below 3 years
Danne et al. (2001) Diabetes Care
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Mean HbA1c during the first year (3 to 12 months)
of DM and later development of background retinopathy
probability for
remaining free of retinopathy
1
0,8
0,6
HbA1c (3-12mo) < 7.5%
(n=112)
0,4
p<0.03
HbA1c (3-12mo) > 7.5%
(n=109)
0,2
0
0
Berlin Retinopathy Study
5
10
15
12.4 14.4
diabetes
duration (years)
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What factors play a role for Succesful
Intensive Outpatient Management of
Children with Diabetes?
•Health policy and reimbursement
•Treatment targets
•Insulin therapy
•Team and education
•Networking
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Health policy – the German situation
Demonstration in Berlin, March 13, 2008
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No added value of insulin analogs?
• On February 21st, 2008 the German GBA
(health policy group) has recommended
no further reimbursement for rapid acting
analogues in Germany
• A previous Health Technology
Assessment by the IQWiG Institute found
no added value compared to regular
human insulin in type 1 diabetes
• Unless the German Health Ministry
decides not to pass this bill in April
modern insulins will not be reimbursed as
long as they remain 20-30% more
expensive than human insulin
How did this happen ?
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How many studies were included in the IQWiG report ?
Total search:
1102 publications
302 duplicates
According to work plan classified
as not relevant 1255 (not analysed
in full text (abstract only))
9 study duration not sufficient
2 wrong primary endpoints
12 no RCT
2 no predefined targeted intervention
2 no relevant taget criteria
1 not in predfined language of publication
1 no full publication available
Acording to workplan judged
as not relevant
29 (analyzed full text)
1293
39
9
2 Aspart
1 Glulisin
6 Lispro
used in IQWiG report
baseline
How many comments were dealt with for the final
IQWiG-report?
Of 400 submitted comments to the preliminary report only 17 were
presented at the expert hearing and 37 comments were mentioned in the
final report
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How many studies were included in the Cochrane-Analysis,
the Canadian HTA (CCOHTA) and the English Guideline
(NICE) compared to the IQWiG-final report ?
Institution
MDI
CSII
Children and
Adolescents
IQWIG 2007
9
6
6
Cochrane 2006
15
7
5
CCOHTA 2006
28
7
8
NICE 2004
23
8
7
http://www.cochrane.org/
Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA) http://dev.ccohta.ca/ final draft July, 2006
English National Institute for Health and Clinical Excellence NICE: http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=CG015
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In the European perspective Germany has a
particular low percentage of insulin analogues: are
we saving money or slowing advances in therapy ?
100%
Percentage of Humaninsulin/animal insulin and
modern insulin in the segment of short acting insulins
80%
54%
41%
60%
77%
81%
78%
23%
19%
22%
NL
F
A
86%
82%
14%
19%
UK
CH
91%
40%
20%
46%
59%
0%
Europe
D
Human insulin/ animal insulin
9%
S
modern insulin
Source: Calculated on the base of data of SAP BW/ IMS ® Health, pharmacy and clinical market, MAT November 2006
(Basis: sale in millions of units)
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What is the best insulin therapy for children ?
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Higher HbA1 in Adolescents with Premixed Insulin
Different Insulin regimens in 2098
adolescents (11 to 18ys) (mean age 14.5
years, diabetes duration 6 years)
N
HbA1c
(Mean±
SEM)
309
8.2±0.1
Twice daily Pre Mix
160
8.6±0.1+
P<0.0001
Twice daily Free Mix
296
7.9±0,1*
P<0.0001
Thrice daily
68
8.2±0.2
Basal Bolus
926
8.2±0.0
CSII
339
8.1±0.1
Regimen
Miscellaneous
De Beaufort et al. (2007): Continuing Stability of Center Differences in Pediatric Diabetes Care:
Do Advances in Diabetes treatment Improve the Outcome ? Diabetes Care 30: 2245-50
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Regular Insulin and Short Acting Insulin can be
used alternatively depending on the meal plan
school
Regular-Insulin
0.00
6.00
12.00
18.00
22.00
12.00
18.00
22.00
Rapid acting analog
NPH-Insulin / longacting analog
Meal
no school
0.00
6.00
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Center-adjusted HbA1c in the German MADTrial and Basal insulin
16
26%
Semilente
no significant mean differences
14
202
260
12
124
616
450
341
229
590
342
833
447
803
492
430
48
571
236
66
433
336
117
304
90
457
356
730
422
274
182
155
484
413
10
Adjusted HbA1c (%)
840 adolescents with type 1 diabetes
(49,8 %female) from 7 German
pediatric diabetes centers representing
72 % of their patients aged 11 to 18
years
age:
14,6 ± 2,0 years
diabetes duration: 5,9 ± 2,0 years
15% CSII
32%Glargin
8
6
4
2
N=
Mean HbA1c
271
229
214
121
Glargi
NPH Semilente CSII
n
7,79139 7,72135 7,79120 7,63123
Type of Basalinsulin
27%NPH
Diabetes 53; Suppl.1 (2004)
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MAD-Study: HbA1c with same method (Metrika)
All Patients
160
By centre
14
Mean = 7,79  1,49 %
202
260
140
12
457
447
450
341
342
616
833
124
229
120
N = 835
100
10
709
66
48
113
182
90
220
117
96
590
236
571
304
522
803
831
302
241
276
310
HBA1C METRIKA
80
Frequency
60
40
20
0
8
6
4
N=
231
85
183
72
93
96
75
1
2
3
4
5
6
7
Centre
HBA1C METRIKA
MAD-Study– Danne, Lange et. al
Significant difference between
centres p<0.001
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High Percentage of Basal Insulin =
Poor
HbA1c
?
HbA1c (%)
8,5
2
8,3
1,8
8,1
1,6
7,9
1,4
7,7
1,2
7,5
1
7,3
0,8
7,1
0,6
6,9
0,4
6,7
0,2
6,5
0
Center # 1/2
Center # 3/4/5
good, average, poor center - HbA1c (%)
Prandial/Basal-Ratio
Center # 6/7
Prandial/
Basal-Ratio
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Daily insulin requirement
Insulin dose
(U/kgBW/day)
Children
0,8 – 1,0
Adolescents
1,2 – 0,8
Adults
0,6 – 0,7
Basal insulin requirement
0,3 – 0,40
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Prerequisite for Basal-Bolus:
adjusting insulin to food
„The insulin dose and action profile
needs to be balanced against the
expected carbohydrate intake“
ISPAD Consensus Guidelines
Areas of controversary
Quantitation of carbohydrate:
e.g. Grams, Exchanges, Portions/Servings
The Influence of other nutriteints on glycemic control and
long-term prognosis
eg fat, fibre, sucrose
The impact and psychological effect of dietary
counselling methods
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Estimation of carbohydrate content: list of
servings symbolising 1 cabohydrate unit (KE)
Grüßer et al., Kirchheim publishing company 2005
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Prandial insulin dose
Insulin per CH
U / 10g CH
Morning
1,5 – 2,5(3+)
Lunch
1,0 – 1,5
Dinner
1,5 – 2,0
Bedtime
0,5 –1,0
Small children and during the remission phase
regularly need less than 1U per 10g CH
CH = Carbohydrate
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example-plan of a 9year old girl
name: Marlene D., 9 years weight: 30 (kg) physician: Dr.Danne date: 23.7.2006
Morning
Lunch
Evening
Bedtime
Night
3/1/1
3/1
3/1
0
0
your CH-rule:
for 10g CH you inject (U)
1,5
0,75
1,0
0,5
0,25
your Standard dose
of shortacting insulin (U)
6
3
4
0
0
your Standard dose
of longacting insulin (U)
2
0
0
5
0
your BG-rule:
40
60
50
70
80
100
100
100
110
110
your standard CH-distribution
one unit of regular insulin lowers your
blood glucose
your target (mg/dl)
remark:
bedtime glucose <100 + 5g CH; <80 + 10g CH; <60 + 15g CH
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Number of outpatient visits and average HbA1c
Median of HbA1c of the patients
Kinderkrankenhaus auf der Bult (n=468)
Mean number of visits: 6.0 (1 - 13)
9,5
9
8,5
9
9
8,7
8,2
8,3
8,3
8,1
7,9
8
7,9
7,8
7,7
7,7
6
7
8
9
10
11
12
13
55
70
58
60
32
7
4
1
7,5
7,5
7
6,5
1
n = 43
2
30
3
36
4
39
5
33
Outpatient visits in the year and number of patients
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Children with diabetes need age appropriate
education for a good quality of life and a
dedicated team…
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The past in diabetes education of children
Hürter & Travis:
Einführungskurs für Kinder
und Jugendliche mit Diabetes
mellitus, 3. Auflage 1984
Zuppinger et al.:
Du und ich sind zuckerkrank, 1980
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Age appropriate education and care:
adolescents
children
teachers
parents
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Example of structured education for 6 to
12year olds: the „Jan-Program“…
Age appropriate
Positive choice of words
Playful exercises
Examples of everyday life
„Diabetes Buch für Kinder“, P. Hürter et al., Kirchheim Verlag
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…and the „Adolescent program“ for 12 and above
Experiment: How does your favorite
ice cream affect blood glucose ?
More abstract exercises
More theoretical background
More assignment of responsability
„Diabetes bei Jugendlichen: ein Schulungsprogramm“, K. Lange et al., Kirchheim publishing company
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Results of pediatric CSII therapy
In Europe
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Reading out the pump memory: an electronic
logbook of pump therapy
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Indications for CSII in the European Pedpump Survey
•
•
•
•
•
Recurrent Hypoglycemia
Flexibility/Lifestyle
High HbA1c
Dawn Phenomenon
Needlephobia
n=338
n=292
n=265
n=131
n=54
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Centrally determined HbA1c (%)
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Low number of daily boluses is
associated with poorer HbA1c
18
16
N
14
12
10
1086
Age (years)
11.9 4.2
Diabetes Duration (ys)
5.9  3.6
CSII Duration (ys)
2.0  1.4
R = -0.367
8
6
4
0
5
10
15
20
Average number of daily boluses
Danne et al, Diabetologia (2008); epub
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Demographic data of patients in relation to
average daily bolus number.
Bolus per day
<2
n
6
4-7
7-12
>12
102
429
424
87
17 (5)
16 (16)
13 (18)
12 (19)
11 (17)
Number of severe
hypoglycaemic
episodes
0
2
9
5
1
Number of DKA
episodes
1
2
7
6
0
11.2 (10.8)
6.3 (18.8)
5.7 (17.1)
4.9 (15.4)
3.6 ( 17.5)
CSII duration
(years)
4.1 (3.0)
2.2 (14.2)
1.6 (9.4)
1.7 (7.4)
1.5 (4.9)
Insulin dose
(U/kg/day)
0.75 ± 0.14
0.74 ± 0.22
0.81 ± 0.56
0.77 ± 0.38
0.80± 0.64
Average number
of daily boluses
1.8 ± 0.2
3.3 ± 0.5
5.5 ± 0.8
8.9 ± 1.3
14.6 ± 1.9
HbA1c (%)
10.4 ± 1.8
9.3 ± 1.9
8.2 ± 1.2
7.7 ± 1.0
7.3 ± 0.9
Age (years) a
Diabetes duration
(years)
2-4
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Higer Percentage of Bolus vs. Basal is associated
with better HbA1c
18
central HbA1c
16
14
12
R = -0.3127
10
8
6
4
0
20
40
60
80
100
% Bolus of total daily dose
Danne et al, Diabetologia (2008); epub
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Percent of Basal Insulin of total dose in CSII
(%)
Agegroup
N
Total
1041
Mean
(%)
43.57
Preschool
Prepubertal
Adolescent
139
314
588
34.09
42.03
46.43
Standard
Deviation
13.58
15.93
12.44
13.58
Significant differences between groups p<0.001
Danne et al, Diabetologia (2008); epub
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Proportion of patients in %
Changes in Insulin Therapy 1986 - 2007
Kinderkrankenhaus auf der Bult
100
91
82
80
70
68
65
60
57
53
53
43,5
43,5
39,4
60
40
40
20
32
29,6
20
18
9
10
5,9
3,9
1,1
1,1
0
1986 1990 1994 1999 2003 2004 2005 2006 2007
n = 339 n = 425 n = 521 n = 458 n = 471 n = 510 n = 530 n = 545 n = 589
Conventional two injection therapy
Intensived Insulin Therapy (MDI)
CSII
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Insulin Therapy in Different Age Groups
Percentage of patients %
Kinderkrankenhaus auf der Bult, Hannover, Germany (n=545)
100
80
69
60
40
56,7
51,4
45,2
60,0
39,8
33,3
27,6
20
0
0 – 6ys.
(n=58)
0 / 1 Inj.
6 – 12ys.
(n=146)
2 Inj.
12 – 18ys. 18ys. and above
(n=266)
(n=75)
3 Inj.
4 Inj.
CSII
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Improvement of glycemic control:
Levels of HbA1c 1994 - 2007
60
Proportion of patients (%)
55
50
45
1994 n =
1995 n =
1996 n =
1997 n =
1998 n =
1999 n =
2000 n =
2001 n =
2002 n =
2003 n =
2004 n =
2005 n =
2006 n =
2007 n =
40
35
30
25
20
15
10
5
0
< 7,5 %
7.5 - 9.0 %
> 9.0 %
Individual yearly median of HbA1c (norm 5.0 + 0.8 %)
518
527
512
473
454
458
468
453
469
471
510
530
545
560
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Insulin Therapy MDI vs. CSII
Kinderkrankenhaus auf der Bult 2006 (n=545)
HbA1c by frequencies
MDI
CSII
Age
HbA1c by age
D-Duration
Sevre
Hypo´s
MDI
CSII
HbA1C
MDI
287
13,7±4.1
5,3±4.1
8
7,6±1.2
CSII
237
12,1±4.9
5,6±3.9
9
7,5±0,9
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The Future part 1: Glucose Sensors in
Outpatient Management
Backside of arm
Abdomen
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Expectations and Caveats
Quotes from Navigator
patients ….
• „Why do my sensor values not match my
blood glucose values ?“
• „Great then I will never have to do a blood
glucose again!“
•„This gives me a completely new
perspective on when I eat and how I
choose my food.“
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The new information with CGM: Glycemic variability
Comparison blinded FreeStyle Navigator vs. HbA1c
Glucose Mean vs. HbA1c
r=0.801
p<0.0001
Glucose S.D. vs. HbA1c
r=0.675
p=0.0004
German Diabetes Association 2008
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The new information with CGM: Hypoglycemia
Comparison blinded FreeStyle Navigator vs. HbA1c
Proportion of time hyperglycemic vs. HbA1c
Proportion of time hypoglycemic vs. HbA1c
r=-0.258
p=0.2353
r=0.772
p=0.0140
German Diabetes Association 2008
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ONSET
The Pediatric ONSET – Study
prospective, multicenter, randomised
Hannover
Warsaw
Leipzig
France
Angers
04
•
•
•
•
160 Patients
5 European pediatric centers
2007 bis 2009
study period 1 year from T1D
onset
Parameter: HbA1c, C-Peptide,
Glucose-Profiles,
Safety, Quality of Life
Vienna
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Learning to live with
diabetes with
„biofeedback“ on your
glucose values
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Tobias, 3 years, T1D since 6 months, HbA1c 6.0%
ONSET
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The Future Part II
Networking in Pediatric Outpatient Care
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Better control in Paediatric and adolescent
diabetes: working of create Centres of Reference
• EU funding of the Public Health Agency (PHEA)
regarding: Health information (HI 2007)
• 1.7 Supporting the exchange of information and
experience on good practice
•
Kick-Off April 2008
•
Duration 36 Months
• SWEET’s main objective is to improve secondary
prevention, diagnosis and control of Type 1 and 2
diabetes in children and adolescents by supporting
the development of Centres of Reference (CORs)
for paediatric and adolescent diabetes services
across the EU.
KINDERKRANKENHAUS AUF DER BULT
für Kinder und Jugendliche
Akademisches Lehrkrankenhaus
• Czech Republic
• France
• Germany
• Greece
• Luxembourg
• Netherlands
• Poland
• Romania
•Sweden
• U.K.
Darker colour higher icidence of type 1 diabetes
KINDERKRANKENHAUS AUF DER BULT
für Kinder und Jugendliche
Akademisches Lehrkrankenhaus
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diabetes in
children and
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