เภสั ชจลนศาสตร์
(Pharmacokinetics)
อ.ดารงศักดิ์ เป๊ กทอง
M.Sc.(Pharmacology)
Mahidol University 2000
Outline
• 1. ความหมาย-นิยาม (Definition)
• 2. Pharmacokinetic processes
:Absorption,Distribution,Metabolism,
Excretion
• 3. Pharmacokinetic parameters and
Clinical pharmacokinetics
Objectives
• ทราบความหมายของคาว่ า “เภสั ช
จลนศาสตร์ ”(Pharmacokinetics)
• อธิบายกระบวนการทางเภสั ชจลนศาสตร์ ว่า
ประกอบด้ วยอะไรบ้ าง และแต่ ละกระบวนการมี
ความสาคัญต่ ออย่ างไร
• อธิบายได้ ว่าเภสั ชจลนศาสตร์ มคี วามสาคัญต่ อการ
ออกฤทธิ์ของยาอย่ างไร
Objectives
• อธิบายได้ ว่าเภสั ชจลนศาสตร์ มคี วามสาคัญอย่ างไรต่ อ
แบบแผนการให้ ยา (Dosage regimen)
• ทราบตัวแปรทางเภสั ชจลนศาสตร์
(Pharmacokinetics Parameters) ทีส่ าคัญ
1. Definition
Pharmacokinetics
• The study of time-course of drugs and
their metabolites in various tissues of the
body.
• The actions of the body on the drug,
“ADME”
including absorption, distribution,
metabolism, and excretion.
2. Pharmacokinetic Processes
• 2.1. Absorption การดูดซึม
• 2.2. Distribution การกระจายตัว
• 2.3. Metabolism or Biotransformation
การเปลีย่ นแปลงยา
• 2.4. Excretion การขจัดยา, ขับยาออก
Pharmacokinetic Processes
• Biodisposition = Distribution +
Metabolism + Excretion
• Elimination = Metabolism + Excretion
Pharmacological Activity
Site of
therapeutic Effect
Drug Absorption
Distribution in to Blood Cells
Free Drug in Plasma
and Extracellular Fluid
Site for Side Effects
Distribution to tissues
Bound to plasma Proteins
Reabsorption
Toxicologic Activity
Biotransformation
to Metabolites
Excretory Sites
Excretion of
Unchanged Drug
Excretion of
Metabolites
Removal
2.1 Absorption
2.1.1 Mechanism of absorption
• ยาทีด่ ูดซึมผ่ านเยื่อหุ้มเซลล์ (lipid bilayer)
ได้ ง่ายต้ องมีลกั ษณะดังนี้

High lipid solubility

Small size, Non-ionized
ยาทีม
่ ีคุณสมบัตติ ่ างไปจากนีต้ ้ องใช้ วธิ ีอื่น
A. Passive Transport
• ขึน้ กับความแตกต่ างของความเข้ มข้ นของยาระหว่ างเยื่อ
หุ้มเซลล์ ท้งั 2 ด้ าน
• แพร่ จากความเข้ มข้ นสู งไปยังทีม่ คี วามเข้ มข้ นต่า
• ไม่ ต้องใช้ พลังงาน และตัวขนส่ ง (carrier)
• เป็ นกระบวนการไม่ อมิ่ ตัว เป็ นกลไกหลักของการผ่ านเยื่อ
หุ้มเซลล์ ของยาส่ วนใหญ่
B. Carrier-mediated
membrane transport
• อาศัยตัวนาส่ ง (carrier)***
1) Active transport
2) Facillitated transport
1) Active transport
• พบใน neuron, renal, liver cell
• Specific to structure ของยา
• Competitive inhibition : inhibit on carrier
or ATP production
• ATP required, Saturability
• Against conc. gradient (จากความเข้ มตา่ ไปสู ง)
2) Facillitated transport
• No ATP needed
่
่
• เคลือนที
จากความเข้
มข้น
สู งไปตา่
เหมือนการแพร่
• แต่ตอ
้ งอาศ ัยตัวนาส่ ง (Carrier)
2.1.2. Factors influencing absorption
A. Drug properties
• Chemical structure of drug
• Size, Shape
• Solubility, Disintegration, Ionization,
Lipophilicity
• Drug concentration at site of absorption
2.1.2. Factors influencing absorption
B. Patient factors
• pH of site of absorption: GI tract
• Physiologic factors: blood flow, surface
area, GI motility
• Pathologic conditions: reduce
absorption
2.1.3. ความสาคัญของการดูดซึม
• Onset = ระยะเวลาตั้งแต่ เริ่มให้ ยาจนถึงเวลาที่ยา
เริ่มออกฤทธิ์
• Cmax = ระดับยาในพลาสมาสู งสุ ด
• Tmax = ระยะเวลาตั้งแต่ เริ่มให้ ยาจนถึงเวลาที่
ระดับยาในพลาสมาสู งสุ ด
• ผลของการรักษา Therapeutic effect
Concentration
Single Oral Dosing
MSC
(Maximum safety conc.)
Cmax
MEC
(Minimum effective conc.)
Time
Onset Tmax
Duration
2.1.4 Terms
•
•
•
•
้
การเอือประโยชน์
ทางชีวภาพ
ของยา (Bioavailability, F)
The rate of absorption and the extent of drug
absorbed is available in systemic circulation.
สั ดส่ วนของปริมาณยาทีจ่ ะไปออกฤทธิ์ต่อปริ มาณยาที่
ให้
Value : 0-1 or 0- 100%
IV administration: F = 1 or 100%
2.1.5. Route of Administration
• Enteral: Oral, Sublingual, Intrabuccal
• Parenteral: Intravenous (IV), Intramuscular (IM),
Subcutaneous (SC), Intradermal (ID),
Intraperitoneal (IP), intrathecal, intraarterial,
intravertebral
• Others: Rectal, Transdermal
• Local: Inhalation, Eye, Ear, Intranasal,
Intravaginal, Apply to affected area
2.2 Distribution
• Blood circulation to site of action
• Early phase: few minutes to wellperfused organs: heart, liver, renal,
brain
• Late phase: several minutes to hours:
muscle, visceral organs, skin, adipose
tissue
Total body water(TBW)
• TBW = 60% body weight (BW)
• TBW = intracellular fluid(ICF) + extrascellular
fluid(ECF)
• ECF = interstitial fluid (ISF) + plasma
Plasma
ISF
ICF
5%bw
15%bw
40%bw
ECF
Factors influencing distribution
1) Physicochemical properties of
drug
• Size
• Lipid solubility
2) Protein binding
• Plasma protein binding
• Tissue protein binding
3) Physiologic barrier
Plasma protein
• Albumin
– deliver FFAs, billirubin and control BP
– bound to weak acidic drugs: เช่ น Aspirin,
Phenytoin, phenylbutazone, Cloxacillin
,Warfarin
• Alpha 1-acid glycoprotein:
– bound to weak basic drugs: เช่ น
Propranolol, quinidine
• Globulin and other protein:
_ bound to steroid, Vit B12, thyroid hormone
Protein binding
• Plasma protein binding displacement
between two highly-bound drug
--> alter free fraction and drug effect.
• Irreversible (toxins) and reversible binding
(most drugs)
• ขึน้ กับ Tissue affinity
• มีผลต่ อ drug metabolism and excretion
3) Physiologic barrier
• Blood brain barrier (BBB): highly
lipophilic เช่ น Phenobarbital ละลายใน
ไขมันได้ ดี-->เข้ า CNS ได้ ดี
• Placental barrier: highly lipophilic,
unionized form
2.3 Metabolism or Biotransformation
• Chemical reaction: parent drug --> more polar
drug (metabolite)
• Metabolite: non-active or active or toxic
• Non-active parent drug --> metabolized to -->
active metabolite = Prodrug
• Mostly occur in liver
• Others: kidney, GI, lung, ทุก tissue แม้ กระทัง่ ที่
skin
2.3 Metabolism
• มี 2 phases
• Phase I reactions
เช่ น Oxidation, Reduction, Hydrolysis etc.
• Phase II reactions เรียกว่ าการ Conjugation
Phase I reaction
• Parent drug (R) --become to
--> R-OH, R-COOH, R-NH2, R-SH
• To produce more polar metabolites
• 3 Reactions ที่สาคัญคือ
• Oxidation
• Reduction
• Hydrolysis
1) Oxidation
• Cytochrome P450-dependent oxidations
: mostly
• Cytochrome P450-independent oxidations
: little
• Hydroxylation, epoxidation, oxidative
dealkylation, oxidation, deamination,
desulfuration, dechlorination, dehydrogenation
Phase I reaction
2) Reduction
• no cytochrome P450
• Azo, nitro, carbonyl reductions
3) Hydrolysis
• no cytochrome P450
• For esters, amides
Phase I reaction
• Mostly: Cytochrome P450 monooxygenase
or mixed function oxidase (MFOs)
• ประกอบด้ วย flavoprotein (NADPH-cytochrome
P450 reductase), Cytochrome P450
(ดูดกลืน UV ที่ 450 nm)
• CYP = Cytochrome P450 : 12 Families;
CYP3A > CYP2D6 > CYP2C > CYP1A2 =
CYP2E1
Phase II reaction
• Conjugation or synthetic reactions by
endogenous substances to form highly polar
substances.
• Endogenous substances: glucuronic acid,
sulfuric acid, acetic acid, or amino acid
• เช่ น : glucuronidation, acetylation, glutathione
conjugation, glycine conjugation, sulfate
conjugation, methylation, water conjugation
2.3 Metabolism
• INH: substrate for phase II-->metabolite -->
substrate for phase I ดังนั้นผ่ าน Phase ใดก่ อน
ก็ได้
• ยาบางตัวมี high polarity อาจจะถูกขับออกในรู ปที่
ไม่ เปลีย่ นแปลงก็ได้
• First-pass effect: ยาถูกเปลีย่ นแปลงเป็ นสารไม่ มี
ฤทธิ์เป็ นจานวนมากในครั้งแรกทีผ่ ่ านตับ
Factor affecting metabolism
• Age and Sex: Chloramphenicol--> gray
baby syndrome
• Genetic: Slow and Fast acetylators
(Polymorphism), abnormalities
• Pathologic state: Liver disease, Low
cardiac output
• Toxic substances: Alcohol etc.
Factor affecting metabolism
• Drug interaction:
• enzyme inducer --> tolerance
(eg. Phenobarbital, Rifampin)
• enzyme inhibitor-->toxicity
(eg.Isoniazid, Cimetidine, Ethanol)
• Malnutrition: especially Phase II
ขาด amino acid หรื อโปรตีนที่ใช้ ในการ
conjugation
2.4 Excretion
• Routes: urine, feces, bile, milk,
breath,sweat
• Mostly: Renal excretion
Renal Excretion
• Drug properties: hydrophilic, ionized
• 3 Processes: Filtration, Reabsorption,
Secretion
1) Glomerular filtration
• MW < 500
• Free drug only(ถ้ าเป็ นยาที่ยงั จับกับโปรตีนจะ
ไม่ สามารถกรองผ่ านได้ )
• Alteration in plasma protein binding can
affect filtration.
2) Tubular secretion
• Carrier-mediated system, located at
proximal tubule
• Against a concentration gradient
(expense energy)
• Some degree of structural specificity for
organic acids (anions) and organic bases
(cations at physiological pH)
2) Tubular secretion
• Each system: maximum rate of
transport for a specific drug.
• Not highly specific: Competition may
occur
• เช่ น : Penicillins vs Probenecid (weak
acid)
3) Tubular reabsorption
• ส่ วนใหญ่ เกิดทีท่ ่ อไตส่ วนกลางและปลาย
• For most drugs: passive process.
• The driving force = drug conc. gradient
between tubular urine and unbound drug in
blood of the peritubular capillaries as a
consequence of the reabsorption of water.
Factors affecting reabsorption
• Drug: must be sufficiently lipophilic,
unionized form
• Physiological factors
• Urine flow rate
• Alterations in urine pH
• Application: increase excretion by urine
alkalinization or acidification.
2.4 Excretion
• Bile excretion (feces)
– active transport
– for high polar or high MW (>500)
molecule: Ex. erythromycin
– enterohepatic circulation: เช่ น morphine
• Other excretion: lung, sweat, saliva, milk
(ระวังในหญิงให้ นมบุตร)
3. Pharmacokinetic parameters
and Clinical pharmacokinetics
3.1. Pharmacokinetic parameters
• 1) ปริมาตรการกระจาย (Volume of distribution, Vd)
• 2) การชาระยา (Clearance, CL)
• 3) ค่ าครึ่งชีวติ ของยา (Half-life, t1/2 )
• 4) ค่ าคงทีใ่ นการกาจัดยา (elimination constant, ke)
1) ปริมาตรการกระจาย
•
•
•
•
•
(Volume of distribution, Vd)
Vd = Dose / Plasma drug concentration (Cp)
คือปริมาตรทีต่ ้ องการให้ ยากระจายตัวให้ มคี วามเข้ มข้ น
เท่ ากับ ความเข้ มข้ นของยาใน plasma
Vd มาก ยามีการกระจายตัวออกนอกเส้ นเลือดมาก
ขึน้ กับ plasma/ tissue protein binding, affinity of
binding
ใช้ คานวณ Loading dose = Target Cp / Vd
Volume of distribution
Blood
Tissue
Vd
Vd = dose
Plasma conc
High Protein Binding
Blood
Vd
Tissue
Protein binding สู ง
Vd ต่า
ยากระจายตัวไป Tissue ได้ น้อย
Low Protein Binding
Blood
Tissue
Protein binding ต่า
Vd
Vdสู ง
ยากระจายตัวไป
Tissue ได้ มาก
2) การชาระยา (Clearance, CL)
• ปริมาตรของพลาสมาทีย่ าถูกกาจัดออกไป
ในหนึ่งหน่ วยเวลา หน่ วยเป็ น ปริมาตร/เวลา
• CL = Drug excretion rate / Average plasma drug
concentration
• แสดงถึง ประสิ ทธิภาพในการกาจัดยาของร่ างกาย
• Clearance: Total body clearance, Renal clearance,
Non-renal clearance
• ใช้ คานวณหา Maintenance dose ได้
• Dosing rate = CL x Target Cp, ss
3.1 Pharmacokinetic parameters
3) ค่ าครึ่งชีวติ ของยา (Half-life, t1/2 )
• คือ ระยะเวลาที่ปริมาณยาในร่ างกาย หรื อความเข้ มข้ นของ
ยาในพลาสมาลดลงเหลือครึ่งหนึ่งของเดิม
• ใช้ กาหนดความถี่ในการให้ ยา (Dosing interval)
ต้ องใช้ เวลาประมาณ 4-5 t1/2 ระดับยาจึงจะถึง
steady state
The Fractional Amounts Remaining or the Percentage
of Drug Remaining After a Given Number of Half-Lives
Half-Lives (n)
Drug
Remaining (%)
Proportion of
Drug Remaining
0
1
2
3
100
50
25
12.5
1
1/2
1/4
1/8
4
5
6.25
3.125
1/16
1/32
4) ค่ าคงที่ในการกาจัดยา (elimination
constant, ke)
่ กกาจัด
• สัดส่วนของปริมาณยาทีถู
ต่ อหนึ่งหน่ วย
เวลา
• มีหน่ วยเป็ น ส่วนกลับของหน่ วย
เวลา เช่ น hr-1
• มีความสั มพันธ์ กบั ค่ าครึ่งชีวติ
t1/2 = 0.693
ke
3.2 Terms
• ช่ วงระยะเวลาออกฤทธิ์ (Duration)
• ภาวะคงทีห่ รื อทรงตัว (Steady-state)
• ขนาดยานา (Loading dose)
• ขนาดยาต่ อเนื่อง (Maintenance dose)
ช่ วงระยะเวลาออกฤทธิ์ (Duration)
• ระยะเวลาตั้งแต่ ยาเริ่มออกฤทธิ์จนกระทัง่ ยาเริ่มหมดฤทธิ์
• ส่ วนใหญ่ ดูได้ จากยาอยู่ในช่ วงทีใ่ ห้ ผลในการรักษา
• Therapeutic range คือ ช่ วงระหว่ างระดับยาตา่ สุ ดที่
ยังคงให้ ผลในการรักษา (Minimum effective
concentration, MEC) และระดับยาสู งสุ ดทีย่ งั คงมีความ
ปลอดภัยในการให้ ยา (Maximum safety
concentration, MSC)
3.2 Terms
Steady-state
• หมายถึง ภาวะทีร่ ะดับยาคงที่ หรือทรงตวั อยู ่
ในช่ วงๆ หนึ่งทีแ่ น่ นอนของการให้ ยาแบบหยดเข้ าทาง
หลอดเลือดดาอย่ างต่ อเนื่อง หรื อการให้ ยาซ้าหลายๆ
ครั้ง
3.2 Terms
Loading dose
• หมายถึง ขนาดยานา ทีท่ าให้ ได้ ระดับยาในพลาสมาที่
ให้ ผลในการรักษาอย่ างรวดเร็ว
Maintenace dose
• หมายถึง ขนาดยาต่ อเนื่องเพื่อให้ ได้ ระดับยาใน
พลาสมาที่ steady-state อยู่ในช่ วงทีต่ ้ องการ หรื อ
ให้ ผลในการรักษาอย่ างต่ อเนื่อง
Concentration
Continuous IV infusion
MSC
Css
MEC
Time
Concentration
Multiple Dosing
MSC
MEC
Steady-state
Time
2.1.4 Terms
• Pharmaceutical equivalence: Active
ingredient, Strength, Preparation, and Route of
administration are the same.
• Bioequivalence
– Pharmaceutical equivalence
– Rate and extent of absorption are the same.
• Factor affecting bioequivalence: crystal form,
size, disintegrants, manufacturing process