糖尿病専門医の立場から
新規EPA･DHA製剤
～ロトリガヘの期待～
What should we expect in prescribing newly launched Lotriga®, purified EPA-E
(eicosapentaenoic acid ethyl ester) and DHA-E (docosahexaenoic acid)?
EPA・DHA製剤 座談会
司会 埼玉医科大学総合医療センター 心臓内科 教授 西岡利彦先生
ホテル椿山荘東京
2013年3月29日 19：30～21：00
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
n−3 fatty acids (popularly referred to as ω−3 fatty acids or omega-3
fatty acids) are a family of unsaturated fatty acids that have in common
a final carbon–carbon double bond in the n−3 position; that is, the third
bond from the methyl end of the fatty acid.
eicosapentaenoic acid (EPA).
docosahexaenoic acid (DHA).
アゴニストとしてのオメガ3系脂肪酸
小腸L細胞
GPR120
インスリン分泌改善1)
GLP-1分泌
食事
膵β細胞
GPR40
脂肪細胞
GPR120
インスリン分泌
インスリン抵抗性改善2)
糖取り込み
1）Morgan NG et al., Biochemical Pharmacology 2009;78:1419.
2）Oh DY et al., Cell 2010;142:687.
GPR120 is a member of
the rhodopsin family of G
protein-coupled receptors
(GPRs) (Fredriksson et al.,
2003).
GPR120 has also been
shown to mediate the antiinflammatory and insulinsensitizing effects of
omega 3 fatty acids.
GPR120、GPR40 は α-リノレン酸(α-LA)な
どの長鎖不飽和脂肪酸をリガンド. とする G
タンパク質共役型受容体であり、類似する薬
理特性を持っている。
朝日新聞（2月20日 39面）、京都新聞（2月20日 24面）、産経新聞（2月20日 22面）、日
本経済新聞（2月20日 34面）、毎日新聞（2月20日 31面）および読売新聞（2月20日 35
面）に掲載。フジテレビにても放映あり。
Ichimura A, et al: Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and
human. Nature. 483(7389):350-4, 2012.
http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2011/120220_1.htm
Figure 1 | Obesity, hypertrophic adipocytes, accumulation of proinflammatory macrophages and hepatic steatosis in HFD-fed GPR120- deficient
mice. a, Body weight changes of wild-type (WT) and GPR120- deficient mice fed a normal diet (ND) or a HFD (n=36–47). b, Indirect calorimetry
in HFD-fed mice. Energy expenditure and respiratory quotient (n=4, 5). c, Representative cross-sectional images of wild-type and GPR120deficient mice subjected to microcomputed tomography analysis of the in situ accumulation of fat. Fat depots are demarcated (green) for
illustration. d, Haematoxylin and eosin (H&E)-stained epididymal WAT and mean area of adipocytes (n=6). Scale bar, 100 mm.
All data represent mean±s.e.m. *P<0.05 and **P<0.01 versus the corresponding wild-type value.
Ichimura A, et al: Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and
human. Nature. 483(7389):350-4, 2012.
EPA・DHAの脂質代謝に対する多面的作用
肝臓でのTG合成抑制
血中でのTG代謝促進
PPARα
SREBP-1c
脂肪酸合成酵素
（FAS）
TG合成酵素
脂肪細胞
小型化
LPL
EPA
DHA
TG ↓
GPR120
GLP-1
GPR40
CETP
監修：寺本 民生
オメガ3系脂肪酸によるGPR40活性作用（in vitro）
EC50の相対比1）
インスリン２）
（DHAを1とした場合）
1.0
→TAK-875
（ng/mL）
1
1,500
*：p＜0.05、**：p＜0.01
（student’s t検定）
0.8
**
*
1,000
0.6
0.478
0.4
500
0.2
0
0
DHA
EPA
1
3
10
30
DHA濃度（μM）
１）CHO細胞上に発現させたヒトGPR40の活性化に関するEPA・DHAのEC50を求めた。
２）マウスの膵β細胞において、オメガ3系脂肪酸がインスリン分泌機能に及ぼす影響について検討した。
Itoh Y et al., Nature 2003;422:173より作図
オメガ3系脂肪酸によるインスリン・血糖への影響（ラッ
ト）
血糖値の推移
（％）
（ng/mL）
160
9
コントロール
α-LA
EPA
DHA
＊：p＜0.05 vs.コントロール
8
140
ベ
ー
ス
ラ 120
イ
ン
時 100
か
ら
の
変 80
化
率
7
血
中
イ
ン
ス
リ
ン
値
コントロール
α-LA
EPA
DHA
60
40
0
60
インスリンの推移
*
*：p＜0.05 vs.コントロール
6
5
4
3
2
*
1
*
120
180
240 （分）
0
0
60
120
180
240 （分）
雄ラットにグルコース腹腔内投与後、DHAまたはEPAを各消化管のセグメントに投与し、DHA、EPAが血糖値、
GLP-1、血中インスリン値に及ぼす影響について検討した（各群n=4～8）。
Morishita M et al., J Controlled Release 2008;132:99.
オメガ3系脂肪酸による糖代謝への影響
血糖値
（mg/dL）
インスリン値
（μU/mL）
200
120
183.6
180
97
100
172.7
167.4
*
160
*
77
80
144.0
140
60
120
40
24
100
0
20
空腹時
投与前
随時
8週後
0
18
空腹時
随時
*：p＜0.05 vs. 投与前（student’s paired t-test）
糖尿病患者6例を対象に、オメガ3系脂肪酸製剤3gを8週間投与し、糖代謝への影響について検討した。
Snijders CP et al., Diabetes Res 1987;4:141より作図
GPR120のインスリン抵抗性への影響（マウ
ス）
血糖値の推移
インスリン値の推移
（mg/dL）
（ng/mL）
400
4
インスリン総分泌量
（ng/mL・時間）
300
*
KO
WT
300
*
200
*
2
1
15
30
45
時間
50
*：p＜0.05 vs. WT
60
75
90（分）
0
100
）
*：p＜0.05 vs. WT
0
イ
ン 200
ス
リ
ン 150
値
（
AUC
イ
ン
ス
リ
ン
値
100
0
250
3
*
血
糖
値
KO
WT
*
*：p＜0.05 vs. WT
0
15
30
45
60
75
時間
90 （分）
0
WT
KO
GPR120ノックアウトマウスまたは健常ラットに糖負荷試験を実施した。
Oh DY et al., Cell 2010;142:687.
GPR120の糖代謝への影響（マウス）
糖注入速度
（GIR）
糖取込速度
（GDR）
末梢糖取込速度
（IS-GDR）
糖新生抑制作用
（HGP suppression）
（mg/kg/分）
（mg/kg/分）
（mg/kg/分）
（%）
70
80
60
100
60
*
50
60
50
75
*
40
40
40
30
*
50
30
20
20
20
25
10
10
0
0
WT
KO
WT
KO
0
WT
KO
GPR120ノックアウトマウスまたは健常ラットにグルコースクランプを実施した。
0
WT
KO
*：p＜0.05 vs. WT
Oh DY et al., Cell 2010;142:687.
オメガ3系脂肪酸によるGLP-1への影響（ラット）
GLP-1発現量
GLP-1の推移
（ng/mL）
*
25
（15分後）
（ng/mL）
30
30
コントロール
EPA
DHA
*：p＜0.05 vs.コントロール
*
25
*：p＜0.05 vs.コントロール
20
20
15
15
10
10
5
5
0
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 （分）
0
コントロール
EPA
DHA
Colon
雄ラットにグルコース腹腔内投与後、DHAまたはEPAを各消化管のセグメントに投与し、DHA、EPAが15分血糖値、
GLP-1、血中インスリン値に及ぼす影響について検討した。
Morishita M et al., J Controlled Release 2008;132:99.
EPA・DHA摂取量が多いほど
DPP-4阻害薬の効果が高い
魚摂取量
（%）
（%）
EPA摂取量
1.0
1.0
0.5
0.0
DHA摂取量
1.0
r=-0.616
p＜0.01
HbA1c（NGSP）変化量
（%）
r=-0.618
p＜0.01
r=-0.678
p＜0.01
0.5
0.5
0.0
0.0
-0.5
-0.5
-1.0
-1.0
-1.5
-1.5
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
0
40
80
120
-2.0
160 0
（g/日）
200
400
600
-2.0
800 0
（mg/日）
300
600
900
1200
（mg/日）
薬物治療を行っていない72例の糖尿病患者を対象に、DPP-4阻害薬を4ヵ月間投与し、食事内容の違いがHbA1cの低下
効果に及ぼす影響を検討した。
Iwasaki M et al., J Diabetes Invest 2012; 3: 464.
血中EPA・DHA濃度は
DPP-4阻害薬の効果予測マーカーとなり得る
（%）
血中EPA濃度
（%）
1.0
（%）
1.0
r=-0.675
p＜0.01
HbA1c（NGSP）変化量
血中DHA濃度
1.0
r=-0.729
p＜0.01
r=-0.323
p=0.165
0.5
0.5
0.5
0.0
0.0
0.0
-0.5
-0.5
-0.5
-1.0
-1.0
-1.0
-1.5
-1.5
-1.5
-2.0
0
50
血中アラキドン酸濃度
-2.0
100 150 200 250 0
（μg/mL）
-2.0
100 200 300 400 500 0
（μg/mL）
100
200
300
（μg/mL）
薬物治療を行っていない72例の糖尿病患者を対象に、DPP-4阻害薬を4ヵ月間投与し、HbA1cに及ぼす影響について
検討した。そのうち無作為に選択された患者における投与前の血中EPA・DHA濃度とDPP-4阻害薬による血糖低下作用
との関係についても検討した。
Iwasaki M et al., J Diabetes Invest 2012; 3: 464.
GPR120を介したDHAによる炎症抑制作用（in vitro）
各種脂肪酸濃度における
GPR120への作用
（pg/mL）
10.0
*：p＜0.05
3,000
Protein level
SRE-luc activity
（fold Induction）
7.5
WT
GPR120 KO
4,000
G120-GW9508
G120-DHA
G120-EPA
G120-Arachidonic acid
w/o G120
ＩＬ-6
TNF-α
5.0
2,000
2.5
*
*
1,000
0
0
basal
-8
-7
-6
log [Ligand, M]
-5
-4
Agonist －
LPS ＋
DHA
＋
－
＋
DHA
＋
各種脂肪酸におけるGPR120へのアゴニスト作用について検討した。また、RAW264.7（単球細胞株）を用い、
GPR120とDHA、炎症との関係について検討した。
Oh DY et al., Cell 2010;142:687より改変
GPR120を介したDHAによるマクロファージの
遊走抑制作用（in vitro）
コントロール
MCP-1 monocyte chemotactic protein 1
+DHA
（Rel）
120
*：p＜0.05 vs. MCP-1
MΦ chemotaxis
100
80
60
*
40
20
0
WT
GPR120 KO
各種脂肪酸におけるGPR120へのアゴニスト作用について検討した。また、マクロファージ（腹腔内マクロファージ；
IPMacs）を用い、GPR120とDHA、炎症との関係について検討した。
Oh DY et al., Cell 2010;142:687.
魚介類供給量と平均寿命の関係
（歳）
イタリア
84
豪州
スイス
82
日本
ニュージーランド
スウェーデン
フランス
ドイツ
カナダ
80
ギリシア
英国
78
平
均 76
寿
命
スペイン
アイルランド
オーストリア
オランダ
チェコ
アイスランド
ノルウェー
フィンランド
ポルトガル
韓国
デンマーク
米国
メキシコ
ポーランド
74
スロバキア
トルコ
72
70
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 （kg/人/年）
FAO「Food balance sheets」（日本以外の国）、農林水産省「食料需給表」、WHO「Statistical Information System
（WHOSIS）」に基づき水産庁で作成。
平成22年水産白書
In our study, the average daily
consumption of ω-3
PUFAs(polyunsaturated fatty acid)
from seal oil was ~8 g. We based
this estimate on a 30% ω-3 PUFA
content of seal oil.
Compared with less-than-daily consumption, both daily seal oil (odds ratio [OR] 0.2, 95%
confidence interval [CI] 0.1-0.8) and daily salmon consumption (OR 0.5, CI 0.2-1.1) were
associated with a lower prevalence of glucose intolerance, controlling for age, ethnicity, body
mass index, and sex. The effects were similar when limited to newly discovered cases: OR 0.3, CI
0.1-1.3 for seal oil and OR 0.4, CI 0.1-1.3 for salmon. Consumption of seal oil at least five times
per week was required to reduce risk.
Adler AI, Boyko EJ, Schraer CD, Murphy NJ.: Lower prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes associated with
daily seal oil or salmon consumption among Alaska Natives. Diabetes Care. 1994 Dec;17(12):1498-501.
EPAやDHAは糖脂質代謝障害を改善する
インスリン抵抗性の改善1)
GPR
GLP-1
120
GLUT-4
膜表面移動
糖取込促進
EPA/DHA
糖
脂毒
肪性
毒・
性
の
解
除
インスリン
分泌促進
インスリン顆粒
膜表面移動
GPR
40
インスリン分泌障害の改善2)
インスリン作用不足の改善
食後高血糖・高TG血症の改善
空腹時高血糖・高TG血症の改善
監修：寺本 民生
1）Oh DY et al., Cell 2010;142:687 2）Morgan NG et al., Biochem Pharmacol 2009;78:1419.
11月14日 世界糖尿病デー
埼玉りそな銀行川越支店 国・登録有形文化財
大宮ソニックシティビル
2012年
油脂の加工・精製でできるもの
eicosapentaenoic acid (EPA).
1800mg/day
Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM; Alpha Omega Trial Group.: n-3 fatty acids and cardiovascular events after
myocardial infarction. N Engl J Med. 2010 Nov 18;363(21):2015-26.
Low-dose supplementation with EPA–DHA
or ALA did not significantly reduce the rate
of major cardiovascular events
Figure 2. Kaplan–Meier Curves for Primary and Secondary End Points. Kaplan–Meier curves are shown for the cumulative
incidence of major cardiovascular events (the primary end point) and fatal coronary heart disease (a secondary end point) among
4837 patients who had had a myocardial infarction and were assigned to receive a study margarine containing supplemental
eicosapentaenoic acid (EPA) combined with docosahexaenoic acid (DHA), a margarine containing alpha-linolenic acid (ALA), a
margarine containing both EPA–DHA and ALA, or a placebo margarine.
AHA Recommendation
We recommend eating fish (particularly fatty fish) at least two
times (two servings) a week. Each serving is 3.5 oz.(100g)
cooked, or about ¾ cup of flaked fish. Enjoy fish baked or
grilled, not fried. Choose low-sodium, low-fat seasonings such
as spices, herbs, lemon juice and other flavorings in cooking
and at the table.
Fatty fish like salmon, mackerel, herring, lake trout, sardines
and albacore tuna are high in two kinds of omega-3 fatty acids:
eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA),
which have demonstrated benefits at reducing heart disease.
http://www.heart.org/HEARTORG/GettingHealthy/NutritionCenter/HealthyDietGoals/Fish-and-Omega-3-FattyAcids_UCM_303248_Article.jsp
ORIGIN Trial Investigators, Bosch J, Gerstein HC, Dagenais GR, Díaz R, Dyal L, Jung H, Maggiono AP, Probstfield J, Ramachandran A, Riddle MC, Rydén LE, Yusuf S.: n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):309-18.
DISCUSSION
1. First, two of the largest trials recruited patients who had had a
myocardial infarction within the past 3 months or who had
heart failure. Such participants might have been more likely to
benefit from any possible antiarrhythmic effect of n–3 fatty
acids than were participants in our study.
2. Second, participants in our trial were taking more concomitant
cardioprotective therapies than were those in many previously
published trials.
3. Third, participants in some of the other trials may have had a
daily dietary intake of n–3 fatty acids that differed from the
intake in our study population (median, 210 mg per day) and
thus might have derived greater benefit from supplementation.
4. Fourth, our study was restricted to patients with impaired
fasting glucose, impaired glucose tolerance, or diabetes, and
n–3 fatty acids may not be effective in such patients. However,
in other trials, analyses of data from participants with similar
glycemic conditions suggest benefits of supplementation with
n–3 fatty acids in these subgroups. (like JELIS)
Dyslipidemia/lipid management
Screening
 In most adult patients with diabetes, measure fasting lipid profile at least annually. (B)
 In adults with low-risk lipid values (LDL cholesterol <100 mg/dL, HDL cholesterol >50 mg/dL, and
triglycerides <150 mg/dL), lipid assessments may be repeated every 2 years. (E)
Treatment recommendations and goals
 Lifestyle modification focusing on the reduction of saturated fat, trans fat, and cholesterol intake;
increase of n-3 fatty acids, viscous fiber, and plant stanols/sterols; weight loss (if indicated); and
increased physical activity should be recommended to improve the lipid profile in patients with
diabetes. (A)
 Statin therapy should be added to lifestyle therapy, regardless of baseline lipid levels, for diabetic
patients:
 with overt CVD (A)
 without CVD who are over the age of 40 years and have one or more other CVD risk factors (family
history of CVD, hypertension, smoking, dyslipidemia, or albuminuria) (A)
 For lower-risk patients than the above (e.g., without overt CVD and under the age of 40 years), statin
therapy should be considered in addition to lifestyle therapy if LDL cholesterol remains above 100
mg/dL or in those with multiple CVD risk factors. (C)
 In individuals without overt CVD, the goal is LDL cholesterol <100 mg/dL (2.6 mmol/L). (B)
 In individuals with overt CVD, a lower LDL cholesterol goal of <70 mg/dL (1.8 mmol/L), using a high
dose of a statin, is an option. (B)
 If drug-treated patients do not reach the above targets on maximal tolerated statin therapy, a reduction
in LDL cholesterol of ∼30–40% from baseline is an alternative therapeutic goal. (B)
 Triglycerides levels <150 mg/dL (1.7 mmol/L) and HDL cholesterol >40 mg/dL (1.0 mmol/L) in men and
>50 mg/dL (1.3 mmol/L) in women are desirable (C). However, LDL cholesterol–targeted statin therapy
remains the preferred strategy. (A)
 Combination therapy has been shown not to provide additional cardiovascular benefit above statin
therapy alone and is not generally recommended. (A)
 Statin therapy is contraindicated in pregnancy. (B)
Question
Is it safe to take fish oil omega 3 when you have type 2 diabetes?
Answer
There is no information available stating that it is not safe to take
fish oil or omega 3 fatty acids if you have type 2 diabetes. Please
note that "natural" products are not required to undergo the FDA
(Food and Drug Administration) approval process to demonstrate
their safety and effectiveness. The FDA only regulates the products
package labeling and prohibits a product from making claims that it
is intended to diagnose, treat, cure, or prevent a disease. We
suggest contacting your physician to determine if this supplement is
appropriate for you.
http://www.diabetes.org/living-with-diabetes/treatment-and-care/ask-the-expert/ask-the-pharmacist/archives/#is-it-safeto-take-fish-oil.html