Determinasi anemia gizi Ikeu Ekayanti Program studi IKM –S2 FKM UNAIR Sem ganjil 2013/2014 PERTEMUAN KE-1 I. Pendahuluan DARAH DAN ZAT BESI CAIR TUBUH TUBUH PADAT (40%) CAIR (60%) CAIRAN EKSTRASEL(20%) CAIRAN INTRASEL (40%) CAIRAN INTRAVASKULAR (5%) CAIRAN INTERSTITIAL (15%) Total Volume Darah : 8 % DARAH • Darah merupakan unit fungsional seluler pada manusia yang berperan untuk membantu proses fisiologis dalam tubuh • Viskositas : 1,7 x air • pH : 7,38 • darah : 8 % dari BB Fungsi Darah Mengangkut zat makanan dan oksigen ke seluruh tubuh Mengangkut sisa-sisa metabolosme ke organ yang berfungsi untuk pembuangan Mempertahankan tubuh dari serangan bibit penyakit Mengedarkan hormon-hormon untuk membantu proses fisiologis Menjaga stabilitas suhu tubuh Menjaga kesetimbangan asam basa jaringan tubuh untuk menghindari kerusakan Mencegah pendarahan Komponen darah Plasma 55% Sel-sel darah 45% Secara umum darah digolongkan dalam dua komponen Plasma darah Sel-sel darah KOMPOSISI DARAH Perhatikan urutan komposisinya ! Sel-sel Darah Terdiri dari Eritrosit (sel darah merah) Leukosit (sel darah putih) Trombosit (keping-keping darah) Animasi GAMBARAN DARAH Eritrosit Erythros = merah Kytos = ruang sel Warna merah pada sel dikarenakan adanya unsur haem yang lebih dikenal dengan kata Haemoglobin (Hb) Karakteristik Erythrocyte Terdapat Komponen dasar Dihasilkan bentuk Di pembuluh darah Haemolobin yang mengandung unsur besi (Fe) Bayi : hati Orang dewasa: sumsum tulang belakang bikonkaf, tidak mempunyai inti umur 120 hari inti Tidak ada Fungsinya mengangkut zat makanan, oksigen dan zat sisa metabolime Hb(aq)+O2(g)HbO2(aq) Sel darah merah dianggap tua ketika berumur 120 hari, Hati & limpa Haem →Zat warna empedu Fe(besi) → Membentuk sel darah merah baru PLASMA Bagian yang tidak mengandung sel darah. Warna : • • tergantung species, jumlah, jenis makanan warna kuning tergantung dari : pigmen bilirubin, karotin dll. Plasma Darah 91 % AIR 8 % SUBSTANSI LAIN terdiri dari albumin, fibrinogen, globulin 0,9 % ENZIM diantaranya asam amino, lemak, glukosa, urea, garam, sodium bikarbonat 0,1 % HORMON, ANTIBODI, GAS Komposisi Plasma Darah : Air Protein Bahan organik Bahan inorganik Enzim, hormon, vitamin, pigmen 91-93% 7-9% Bahan organik : - NPN ( Non Protein Nitrogen ) : urea, asam urat, kreatin, kreatinin , asam amino, glutathion, xanthine, hypoxanthin - Glukosa, fosfolipid, kolesterol dll. Bahan inorganik : - Ca, Mg, K, Na, Cl, Co, Fe, I , Cu, Zn, Mn, PO4, SO4 dll. Protein plasma 7 gr/dl plasma terdiri dari : 1. Albumin ( 57% ) - menjaga tekanan osmotik koloid 2. Globulin ( 40% ) - terdiri dari α1, α 2, ß , γ globulin. - berperan dlm kekebalan tubuh. 3. Fibrinogen ( 3% ) - mengandung faktor-faktor koagulasi Semua di sintesa di Hati, kecuali γ globulin di limfosit dan plasma sel. Serum cairan berwarna kuning supernatan yg terdpt pd darah yg mengalami koagulasi Tidak mengandung : 1. fibrinogen 2. faktor koagulasi stem cell yg mampu membuat keseluruhan sel darah belum dapat di identifikasi merupakan cikal bakal keseluruhan darah. ERITROSIT = Sel Darah Merah Fungsi : - membawa Hb u/ transport gas pernafasan transport O2 HbO2 CO2 Hb CO2 - buffer/penyangga Morfologi Eritrosit : bentuk : cakram bikonkaf : 7,5 m tebal : 0,8- 1,9 m luas : 135 m2 pada mamalia : tidak berinti Volume Eritrosit • Pada spesies yang sama Vol. Eritrosit tergantung dari: • umur • jenis kelamin • hormon • Manusia : 5 - 6 juta/ mm3 Komposisi Eritrosit : Air Bahan padat - Hemoglobin - protein, lemak, vit, glukosa, enzim, mineral 62-72% 95 % 5% Eritrogenesis Dikontrol oleh : Eritropoeitin ( EPO ) = haemopoeitin Diproduksi oleh : - ginjal 80-90 % - hepar 10-20% Perangsang : -hipoksia, adrenalin, prostaglandin Zat-zat yang diperlukan untuk eritrogenesis : 1. Zat Besi (Fe ) sintesa Hb 2. Asam Folat pembentukan RNA 3. Vitamin B12 pendewasaan & pembelahan inti 4. Faktor intrisik terdapat di lambung u/ penyerapan vit B12 dan asam folat. Masa hidup eritrosit : manusia : 4 bulan ( 120 hari ) anjing : 100- 130 hari kucing : 70-80 hari kuda : 140-150 hari ayam : 20-30 hari Σ eritrosit dalam sirkulasi terbatas Regulasi Eritrogenesis 1. bukan o/ konsentrasi eritrosit dlm darah, ttp o/ kemampuan fungsional eritrosit u/ mentransport O2 ke jaringan. 2. Setiap keadaan yg menyebabkan O2 yg ditransport ke jaringan berkurang me kecepatan pembentukan eritrosit. REGULASI ERITROSIT Hematokrit (HCt) = PCV ( Packed Cell Volume ) Banyaknya sel darah merah dalam presentase Domestic animal rata-rata : 45 % Hb terdiri dari : 4 rantai polipeptida yang masingmasing mengikat heme, tiap heme mengikat 1 atom Fe, tiap Fe mengikat 1 molekul O2 METABOLISME ZAT BESI Normal Peripheral Smear Zat Gizi yang berperan dalam proses Erythropatroesis ZAT BESI (Iron Stores) Humans contain ~2.5 g of iron, with 2.0 2.5 g circulating as part of heme in hemoglobin Another ~0.3 g found in myoglobin, in heme in cytochromes, and in Fe-S complexes Iron stored in body primarily as protein complexes (ferritin and hemosiderin) Distribusi besi pada tubuh manusia (70 kg) Hemoglobin Myoglobin Transferrin Ferritin tissue Ferritin serum Enzymes Total g 2.5 0.15 0.003 0.1 0.0001 0.02 3.7 % 68 4 0.1 27 0.0004 0.6 100 Nutritional Iron Balance Intake – – – – Dietary iron intake Medicinal iron Red cell transfusions Injection of iron complexes Excretion – Gastrointestinal bleeding – Menses Losses can be as much as 4 - 37mg/menstrual cycle – Other forms of bleeding – Loss of epidermal cells from the skin and gut Iron Absorption Dietary iron content is closely related to total caloric intake (approximately 6 mg of elemental iron per 1000 calories) Iron bioavailability is affected by the nature of the foodstuff, with heme iron (e.g., red meat) being most readily absorbed – Heme iron> Organic iron (Ferrous gluconate) > Inorganic iron (ferrous sulfate) Average iron intake in an adult male is 15 mg/d with 6% absorption; average female, the daily intake is 11 mg/d with 12% absorption – intestinal mucosa – Acid pH and presence of reducing agents: ascorbic acid (vitamin C) reduces Fe+++ to Fe++ which promotes passage across Vegetarians are at an additional disadvantage because certain foodstuffs that include phytates and phosphates reduce iron absorption by about 50% Takes place in the mucosa of the proximal small intestine – Absorption increase to 20% in irondeficient persons Pangan sumber zat besi • Daging merah > unggas & ikan • Sayuran secara umum bkn pangan sumber fe yg baik, karena mengandung : oxalate, phytate, tannins, etc. • Bayam mengandung , ~780 mg oxalate/100 g catatan :penyerapan Heme iron dari diet tdk dipengaruhi oleh ascorbate atau phytate Kandungan Besi berbagai bahan pangan nabati (mg/100g) Bahan pangan Kacang hijau Kacang kedele Tempe kedelei murni Tahu Takwa Kacang merah kering Kacang tanah Bayam Kangkung Pepaya Kandungan besi (mg/100mg) 7,5 10.0 4.0 3.4 8.5 10.3 5.7 3.5 2.5 1.7 Kandungan besi pada pangan hewani (mg/100 mg) Bahan pangan Daging sapi Daging ayam Ikan segar Telur bebek Telur ayam Terasi Ugang segar Hati sapi Kandunhgan besi (mg/100mg) 2.8 1.5 2.0 5.5 3.0 78.5 8.0 6.6 Konsumsi pangan hewani dan vitamin C Terhadap (%) penyerapan Availability Konsumsi pangan Penyerapan (%) Rendah Pangan hewani < 100 gram Atau Vitamin C < 25 mg 3 Sedang Pangan hewani 100 – 300 gram Atau Vitamin C 25 – 75 mg 5 Tinggi Pangan hewani > 300 gram atauo vitamin C > 75 gram Atau Pangan hewani > 100 gram dan vitamin C > 25 mg 8 Iron Exchange 80% of iron passing through the plasma transferrin pool is recycled from brokendown red cells Absorption of about 1 mg/d is required from the diet in men, 1.4 mg/d in women to maintain homeostasis II. ANEMIA ANEMIA Suatu keadaan kekurangan eritrosit, yang disebabkan oleh hilangnya darah secara cepat atau lambatnya produksi eritrosit. Kurang zat tertentu gizi : defisiensi besi, Vit B12, asam folat. Tembaga, Zn dll Infeksi parasit : cacing Kerusakan Ginjal eritropoietin tidak terproduksi Klasifikasi anemia berdasarkan etiologi Penurunan produksi sel darah merah (RBC) – Sumsum tulang tidak mampu memproduksi dalam jumlah yang cukup – Gangguan kematangan sel Meningkatnya kehilangan sel darah merah – Perdarahaan Dektrusi sel darah merah – Intrinsik (sikle cell) – Ekstrinsik (mechanical cardiac valve) – Kombinasi keduanya Classification of anemias by MCV Microcytic (<80 fL) – Iron deficiency – Thalassemia – Anemia of chronic disease Macrocytic (>100 fL) – – – – – – – Vitamin B12 deficiency Folate deficiency Myelodysplasia Chemotherapy Liver disease Increased reticulocytosis Myxedema Normocytic – – – – – Anemia of chronic disease Aplasia Protein-energy malnutrition Chronic renal failure Post-hemorrhagic Klasifikasi anemia berdasarkan morfologi sel darah merah (RBC) 1. Berdasarkan ukuran (size) – Microcytic : penurunan MCV – Normocytic : normal MCV – Macrocytic : peningkatan MCV 2. Berdasarkan Warna – Normochromic : normal – Hypochromic : pucat Mekanisme terjadinya anemia Marrow production defects/terganggunya produksi sel darah merah pada sumsum tulang belakang (hypoproliferation) – Low reticulocyte count – Little or no change in red cell morphology (a normocytic, normochromic anemia Red cell maturation defects/terganggunya proses kematangan sel darah merah (ineffective erythropoiesis) – Slight to moderately elevated reticulocyte count – Macrocytic or microcytic anemia Decreased red cell survival (blood loss/ hemolysis). Reticulocytes ? Proses terjadinya RBC yg tidak matang (Adolescent RBC) – Sekresi erythropoietin dari ginjal – Sumsum tulang merespon – Reticulocyte di produksi – Dilepas ke sirkulasi darah Percepatan produksi RBC dapat menghasilkan reticulocyte yang lebih banyak Kapan retyculocyte menurun ? Kadar normal : 1 – 2 % dari RBC adalah reticulocyte Penurunan terjadi ketika sumsum tulang tidak membuat RBC – Defisiensi besi – Anemia aplastik – Infeksi kronis – Anemia pernicious yang tidak rawat PATHOLOGY, SYMPTOMS, AND SIGNS OF ANEMIA PERTEMUAN KE -2 II.1. ANEMIA GIZI Anemia Gizi Anemia gizi : keadaan dimana kadar hemoglobin, hematokrit dan sel darah merah berada di bawah nilaI normal, sebagai akibat dari defisiensi salah satu atau lebih zat gizi esensial yang dapat mempengaruhi terjadinya defisiensi tersebut ANEMIA DEFISIENSI BESI II.1.A Penyebab Defisiensi Besi Defisiensi besi : terjadi karena interaksi dari berbagai faktor penyebab yang menimbulkan ketidakseimbangan antara kebutuhan besi dengan jumlah besi yang berhasil diserap tubuh Faktor kunci penyebab defisiensi besi (Unicef/UNU/WHO/MI Technical Workshop) Diet (dietary) 1. Rendahnya konsumsi pangan sumber besi 2. Rendahnya bioavailabilitas besi dari pangan yang di konsumsi 3. Bentuk besi dalam pangan (hewani/nabati=hem/nonheme) 4. Tingginya faktor inhibitor 5. Rendahnya faktor enhancerrs/pemicu penyerapan Gaya hidup (life style) 1. Kehamilan yg berulang 2. Perdarahan yg ada hubungan sedangan pemakaian alat kontrasepsi intrauterine (IUDs) 3. Mestruasi yang berlebihan (perdarahan) 4. Meningkatan kebutuhan karena faktor fisiologis (kehamilan, anak yang sedang tumbuh, remaja) 5. Bayi defisiensi besi krn lahir dari ibu yg defisiensi besi juga saat hamil Status penyakit (disease states) Kehilangan darah kronis –Infestasi cacing –Schistosomiasis Kehilangan darah patologis –Haemorrhoids –Petic ulcer –Penyakit GI lainnya – Adanya proses yang mengganggu penyerapan dan utilisasi/penggunaan besi dalam tubuh Malabsorption syndromes Diare kronis atau berulang Faktor genetik Dampak dari status sosial ekonomi yang rendah 1. Keamanan pangan 2. Kurangnya perawatan kesehatan dan akses terhadap pelayanan kesehatan 3. Sanitasi lingkungan yanhg buruk 4. Higiene perorang yang jelek Faktor genetik penyebab anemia 1. Penyakit sickle cell 2. Thalassemia mayor 3. haemoglobinopathies Causes of Iron Deficiency Increased demand for iron and/or hematopoiesis – Rapid growth in infancy or adolescence – Pregnancy – Erythropoietin therapy Increased iron loss – – – – – Chronic blood loss Menses Acute blood loss Blood donation Phlebotomy as treatment for polycythemia vera Decreased iron intake or absorption – Inadequate diet – Malabsorption from disease (sprue, Crohn's disease) – Malabsorption from surgery (postgastrectomy) – Acute or chronic inflammation Iron Deficiency Anemia Facts and Figures – Most common cause of anemia – 500 million cases worldwide – Prevalence is higher in less developed countries Unique Physical Exam findings – Cheilosis fissures at the corners of the mouth – Koilonychia spooning of the fingernails Iron Deficiency Anemia Iron Deficiency Anemia - koilonychia Tahapan perkembangan defisiensi besi – anemia defisiensi besi (Gibson , 2005) Tahap 1 : Iron depletion – Simpanan besi menurun (serum ferritin menurun) – Besi serum dan hemoglobin normal Tahap 2 : Iron deficient erythropoiesis (iron deficiency without anemia) – Serum ferrritin semakin menurun – Besi serum dan transferrin menurun – Hemoglobin menurun sedikit atau normal Tahap 3 : Iron deficiency anemia – Serum ferritin semakin menurun atau habis – Besi serum, kejenuhan transferin (TS) menunurun – Hemoglobin dan hematokrit menurun Stages of Iron Deficiency Iron Deficiency Anemia – Lab Findings Serum Iron LOW (< 60 micrograms/dL) Total Iron Binding Capacity (TIBC) HIGH ( > 360 micrograms/dL) Serum Ferritin LOW (< 20 nanograms/mL) Can be “falsely”normal in inflammatory states Nilai batas normal Indikator Anemia berdasarkan tahapannya Tabel 1. Ambang batas Hemoglobin dan Hematokrit menurut golongan umur dan jenis kelamin (INACG/WHO/UNICEF, 1998) Golongan Umur Anak (6 bln – 5 thn) Anak (5 – 11 thn) Anak (12 – 13 thn) Laki-laki dewasa Wanita dewasa tdk hamil Wanita hamil Hemogllobin (g/dl) Hematokrit (%) 11.0 11.5 12.0 13.0 12.0 33 34 36 39 36 11.0 33 Tabel 2. Kriteria penentuan statu besi (Rangan, AM, 1997 dan Hallberg, 1993) Status besi Single Multiple defisiensi besi Salah satu: Serum ferritin ≤ 12μg/l Serum ferritin < 16 μg/l Transferin saturation < 16 % Serum ferritin ≤ 12 μg/l Dan Transferrin saturation < 16% Anemia defisiensi besi hemoglobin < 12.0 g?dl Hemoglobin < 12.0 g/dl Serum Ferritin ≤ 12 μg/l Transferrin saturation < 16 % Tabel 3. tingkat keparahan anemia pada wanita tdk hamil dan anak (6 – 14 thn) (WHO, 2000) Tingkat anemia Mild (ringan) Moderate (sedang) Severe (berat) Hemoglobin (g/dl) 11.0 – 11.9 Hematokrit (%) 33 - 35 8.0 – 10.9 24 - 32 < 8.0 Tabel 4. Tingkat keparahan anemia pada wanita hamil dan anak < 6 tahun (WHO, 2000) Tingkat anemia Mild (ringan) Moderate (sedang) Severe (berat) Hemoglobin (g/dl) 10.0 – 10.9 Hematokrit (%) 30 - 32 7.0 – 9.9 21 - 29 < 7.0 < 21 Tabel 5. klasifikasi besaran prevalensi anemia dan defisiensi besi menjadi masalah kesehatan masyarakat (WHO, 2000) Kategori masalah Prevalensi anemia kesehatan masyarakat (%) Tinggi ≥ 40 Medium 20 - 40 Rendah 5.0 - 20 Treatment of Iron Deficiency 1. Red Blood Cell Transfusion 2. Oral Iron Therapy – Ferrous sulfate – Ferrous fumarate – Ferrous gluconate 3. Parenteral Iron Iron Supplementation in special populations Pregnant Women – During the last two trimesters, daily iron requirements increase to 5 to 6 mg Infancy – Normal-term infants are born with sufficient iron stores to prevent iron deficiency for the first 4–5 months of life – Thereafter, enough iron needs to be absorbed to keep pace with the needs of rapid growth – Nutritional iron deficiency is most common between 6 and 24 months of life ANEMIA MEGALOBLASTIK Kelainan berkurangnya ∑ eritrosit akibat adanya gangguan sintesis DNA yg ditandai adanya sel megaloblasti Sel yang paling dipengaruhi adalah sel yang membelah cepat : termasuk sel darah dan epitel usus Kebanyakan disebabkan adanya defisiensi vitamin B-12 dan asam folat Kekurangan keduanya dapat menyebabkan gangguan sintesa DNA sehingga proses pembelahan sel menjadi terganggu. Megaloblastic Anemia Macrocytic RBC Hypersegmented Neutrophil DEFISIENSI VITAMIN B-12 II.1.B. Causes of Vitamin B 12 deficiency – Inadequate intake: vegans (rare) – Malabsorption Defective release of cobalamin from food Gastric achlorhydria Partial gastrectomy Drugs that block acid secretion Inadequate production of intrinsic factor (IF) –Pernicious anemia –Total gastrectomy Disorders of terminal ileum –Sprue –Regional enteritis –Intestinal resection Competition for cobalamin –Fish tapeworm (Diphyllobothrium latum) –Bacteria: "blind loop" syndrome –Drugs: p-aminosalicylic acid, colchicine, neomycin Clinical Manifestations of Vitamin B12 Deficiency Hematologic – Macrocytic Anemia Gastrointestinal – Glossitis – Anorexia – Diarrhea Neurologic (found in 3/4th of individuals with pernicious anemia) – Numbness and paresthesia in the extremities, Weakness, Ataxia – Sphincter disturbances – Disturbances of mentation Mild irritability and forgetfulness to severe dementia or frank psychosis. – Demyelination, Axonal degeneration, and then Neuronal death Last stage is irreversible Vitamin B12 affects two Major Pathways Homocysteine Methylmalonyl CoA Methionine Succinyl CoA The effects of Vitamin B12 on the conversion of homocysteine to methionine Homocysteine Methionine Synthase Methylcobalamin Methionine 5-methyltetrahydrofolate tetrahydrofolate Tetrahydrofolate methyltransferase The effects of Vitamin B12 on the conversion of Methylmalonyl CoA to Succinyl CoA Methylmalonyl Co A Methylmalonyl CoA mutase Adenosylcobalamin Succinyl CoA Vitamin B12 Deficiency homocysteine and methylmalonyl CoA Increase in methylmalonyl CoA – Increased enzyme activity in fatty acid synthesis Build up of odd fatty acids around peripheral nerves Increase in homocysteine – Vascular/nervous problems Vitamin B12 Deficiency Excess homocysteine & MMA excreted in urine – Diagnosis for cobalamin deficiency Methylmalonyl CoA mutase & Methionine synthase affect amino acid metabolism – Amino acid metabolism inhibited by deficiency GEJALA KLINIS DEFISIENSI VITAMIN B12 Anemia Muka pucat mata kekuningan Kadar bilirubin meningkat Nyeri lidah, lidah papilnya halus dan kemerahan. Anoreksia mungkin dengan diare Matirasa, kelemahan dan ataksia, mudah lupa, sampai psikosis, reflek lutut menurun Vitamin B12 Absorption – Oral Phase Vitamin B12 Absorption – Gastric Phase Vitamin B12 Absorption – Intestinal Phase Terapi defisiensi vitamin B12 Kobalamin 1000 mikrogram tiap minggu sampai 6 minggu Bila membaik diberikan 1 bulan sekali Bisa dilanjutkan oral 2 mg/hari Bila perlu tranfusi PRC pelan pelan Pengobatan penyakit penyebab Asam folat oral dosis tinggi Sources of Vitamin B12 Fish Eggs Meat Dairy Products DEFISIENSI ASAM FOLAT II.1.C. Causes of folat deficiency – Inadequate intake: unbalanced diet (common in alcoholics, teenagers, some infants) – Increased requirements Pregnancy Infancy Malignancy Increased hematopoiesis (chronic hemolytic anemias) Chronic exfoliative skin disorders Hemodialysis – Malabsorption Sprue Drugs: Phenytoin, barbiturates, (?) ethanol – Impaired metabolism Inhibitors of dihydrofolate reductase: methotrexate, pyrimethamine, triamterene, pentamidine, trimethoprim Alcohol Rare enzyme deficiencies: dihydrofolate reductase, others Tahapan defisiensi asam folat 1. Negative folate balance (decreased serum folate) 2. Decreased RBC folate levels and hypersegmented neutrophils 3. Macroovalocytes, increased MCV, and decreased hemoglobin Diagnosis of folate deficiency Peripheral blood and bone marrow biopsy look exactly like B12 deficiency Plasma folate <3 ng/ml—fluctuates with recent dietary intake RBC folate—more reliable of tissue stores <140 ng/ml Only increased serum homocysteine levels but NOT serum methylmalonic acid levels GEJALA KLINIS DEF ASAM FOLAT Mirip def B12 tetapi tidak tampak gangguan neurologis Vitamin B12 Deficiency Versus Folate Deficiency Vitamin B 12 Deficiency Folate Deficiency MCV > 100 > 100 Smear Macrocytosis with hypersegmente d neutrophils Macrocytosis with hypersegmented neutrophils Pernicious anemia Yes NO Homocystine Elevated Elevated Methylmalonic Acid Elevated NORMAL Aspek gizi vitamin B12 dan asam folat Vitamin B 12 Asam folatasupan makanan Asupan normal dalam makanan 7 – 30 μg 600 – 1000 μg Sumber pangan Pangan hewani Sebagian besar pangan hewani (hati), sayuran hijau dan ragi Efek pengolahan Sediikit pengaruh Mudah rusak Kebutuhan min sehari 1 – 2 μg 100 – 200 μg Simpanan tubuh 2 – 3 μg ( untuk 2 – 4 tahun) 10 – 12 μg (untuk 4 bulan ) Lanjutan ….. Vitamin B 12 Asam folate Tempat penyerapan Ileum Duodenum dan jejunum Mekanisme penyerapan Faktor intrinsik Dikonversi menjadi metiltetrahiklrofolat Batas penyerapan 2 – 3 μg per hari 50 – 80 % kandungan asam folat dalam makanan Bentuk fisiologis intrasel terutama Metil dan adenosin cobalamin Derivat poliglutamat tereduksi Bentuk terapeutik hidroksicabalamin Asam folat ( peterolglutamat) TERIMA KASIH ATAS PERHATIANNYA……….