Prof.Dr. Tayfun Uzbay
11 Mayıs 2013
TEB & Kastamonu Eczacı Odası, Meslek İçi Eğitim Programı, Kastamonu

Etkeni belli bakteriyel enfeksiyonların antibiyotik kullanımı ile tedavisi. Hastalık tamamen geçer.
Parkinson, diyabet, hipertansiyon, şizofreni
İlaç sürekli olarak kullanılmak zorunda, kesildiğinde hastalık yeniden başlar.

Çok kompleks bir süreçtir
Madde arayışı davranışı
Maddelerin kendilerini ayırt ettirici etkileri
Öfori
Anksiyetenin giderilmesi
Fonksiyonların güçlenmesi
Yoksunluktan korunma
Davranışsal mekanizmalar
Maddelerin pozitif pekiştirici etkileri
Nöronal mekanizmalar
Maddelerin koşullanmış uyarı oluşturucu etkileri
Modüle edici mekanizmalar
Sosyal faktörler
Genetik faktörler
Dopamin Serotonin GABA Glutamat
Adenozin Nitrik oksid (?) Agmatin (?)

1. Aşama: Hasta bağımlılığının tedavi edilebileceği özel bir kliniğe yatırılır.
2. Detoksifikasyon (temizlenme) dönemi: Kullanılan madde tamamen kesilir. Yerine koyma tedavisi ve yoksunluk sendromunun şiddetini hafifletmeye yönelik farmakoterapi uygulanır.
3. Rehabilitasyon dönemi: Madde kullanımına neden olan ve/veya zemin hazırlayan psikolojik ve sosyal problemlerin çözülmesine
çalışılır. Bu dönem yıllarca sürebilir. Bu dönemde nüksleri
önlemeye yönelik farmakoterapi eklenebilir.

Yoksunluk krizinin önlenmesi
Yoksunluk krizinin kontrolü madde bağımlılığının tam olarak tedavi edilmesi anlamına gelmez. Çünkü: a) Yoksunluk krizini geçirmek veya kontrol etmekle kişinin madde arayışı davranışının tamamen ortadan kaldırılması sağlanamaz. b) Yoksunluk krizinin kontrolünde kullanılan ilaçlar bağımlılık yapıcı maddelerle aralarında çapraz bağımlılık olan ajanlardır. Sonuçta yoksunluk krizinin kontrolü bir yerine koyma tedavisi gibidir.
Nüksün önlenmesi (madde özleminin giderilmesi ile doğrudan ilişkili)

Doğrudan madde bağımlılığı tedavisinde kullanılan ilaçlar
Başka endikasyonlar için kullanılan ancak yoksunluk sendromunun şiddetinin hafifletilmesine yardımcı olabilecek ilaçlar
Antidepresanlar
Antipsikotik ilaçlar

Metadon ve buprenorfin en çok tercih edilen ilaçlardır.
Buprenorfin daha etkili olmakla beraber metadon kadar tercih edilmemektedir.
Morfin ve heroin gibi maddeler ile çapraz bağımlılık gösterirler ancak daha uzun etki sürelidirler ve daha düşük şiddette fiziksel bağımlılık oluştururlar.
Naltrekson gibi opioid antagonistleri de bu dönemde opioid özlemini gidermek için kullanılabilir. Ancak naltreksonun yoksunluk sendromunu hafifletici veya önleyici yardımcı ilaçlar ile birlikte verilmesi gereklidir.
Tek başına verildiğinde yoksunluk sendromunu daha da şiddetlendirebilir.
L-alfa-asetil metadol (LAAM) metadonun daha uzun etkili bir formudur ve opioid bağımlılığında bazı çalışmalarda metadondan daha etkili olarak metadon yerine kullanılmıştır.

Buprenorfin ve naloksonun bir kombinasyonu da üretilerek opioid bağımlılarının tedavisine sunulmuştur.
İlaç ülkemizde de kullanım için izin almıştır. Sublingual olarak kullanılan buprenorfin/nalokson kombinasyonu opioid bağımlılarının tedavisinde etkili olmuştur (Orman ve Keating, 2009)
Buprenorfin mü opioid reseptörlerinin parsiyel agonisti ve kapa reseptörlerin zayıf antagonistidir.
Fransa’da 1996’dan buyana opioid bağımlılığının tedavisinde kullanılmaktadır.
Tek başına sublingual formu da tedavide kullanılmaktadır.

Aralarındaki çapraz bağımlılıktan yararlanılarak benzodiazepinler ile detoksifikasyon yapılabilir.
Disulfiram (antabus) gibi alkolün metabolizmasını inhibe ederek asetaldehidin tiksindirici ve istenmeyen etkilerinin presipite edilmesi, hekim kontrolü dışında kullanılması tehlikeli olabilecek bir yöntemdir.
Haloperidol, fenazepam ve lityum hidroksibutirat üçlü kombinasyonunun deney hayvanlarında alkol tercihi ve tüketimini büyük ölçüde azaltmasından hareketle bazı ülkelerde bu tip üçlü kombinasyonun tedavideki etkinliği araştırılmaktadır.
Αlfa 2-agonist klonidin yoksunluk sendromunun kontrolünde yardımcı olabilir.

Akamprosat (kalsiyum asetilhomotaurinat) 1990 yılından buyana özellikle
Avrupa’da alkol bağımlılığının tedavisinde denenen ve kullanılan bir ilaçtır.
Yakın tarihlerde ülkemizde de kullanıma sunulmuştur.
Beyinde GABA benzeri etkiler oluşturduğu ve glutamaterjik sistemde
özellikle NMDA aracılı stimülasyonu inhibe ettiği gösterilmiştir.
Plasebo kontrollü çalışmaların sonuçları akomprosatın insan alkoliklerde
özellikle alkolü şiddetle arzulamayı (crawing) ve alkol bırakma sonrası nüksleri (relaps) ciddi yan etkiler oluşturmaksızın azalttığına işaret etmektedir
(Sass ve ark., Arch Gen Psychiatry, 1996; Whitworth ve ark., Lancet, 1996).

Bu tip bağımlılarda izlenebilecek standart bir yol olmamakla beraber, bazı kaynaklarda bromokriptin ve amantadin gibi dopaminerjik agonistler
önerilmektedir. Buradaki strateji dopaminerjik agonistlerin kokain veya amfetamine karşı şiddetli özlemi azaltıcı etkilerinden yararlanmaktır.
Desipramin ve bupropion gibi antidepresanlar da stimulan yoksunluğu esnasında gelişen depresyonun ve ilaç özleminin giderilmesinde etkili olabilmektedir.
Bromokriptinin alkol özlemini ve tüketimini azalttığı ve bazı alkol yoksunluk sendromu belirtilerine iyi geldiğine işaret eden yayınlar da yapılmıştır.
Kokain bağımlılığının tedavisinde metadon denenmiş, fakat etkili bulunmamıştır.
Aşı çalışmaları umut vericidir (Faz II)

Nikotin bağımlılığının tedavisine yönelik olarak dopaminerjik bir agonist olan bupropion ve parsiyel bir nikotinik reseptör antagonisti olan vareniklinin gerek sigara içme özlemini azaltmada, gerekse yoksunluğun ve nükslerin önlenmesinde etkili olduğuna işaret eden klinik veriler mevcuttur.
Nikotin bağımlılığının önlenebilmesi veya kontrol edilebilmesi için aşı
çalışmaları da yapılmış ve gerek deney hayvanlarında
(Pentel ve ark., 2000) , gerekse klinikte (Hatsukami ve ark., 2005) başarılı sonuçlar elde edilmiştir.
Aşı ile ilişkili olarak insanlarda Faz II çalışmalarına kadar gelinmiştir.

Bunun için vücuda yapıştırılabilen bantlar, nikotin sakızı veya nazal spreyi gibi nikotin taşıyıcı sistemler kullanılır.
Ağır sigara içicilerinde sigaranın kesildiği erken dönemlerdeki şiddetli yoksunluk belirtilerinin kontrolünde oldukça etkilidir.
Nikotin yerine koyma tedavisinde sakız kullanıldığı durumlarda en önemli sorun kan nikotin seviyesinin yeterli düzeyde tutulamamasıdır. Bu nedenle nikotin taşıyıcı kontrollu salınım bantların tek başına veya sakızla birlikte kullanılması gerekir (Fagerström ve ark., 1993).
Sakız ve bandın yanı sıra nikotin nazal spreyi de geliştirilmiş ve onay alarak kullanıma sunulmuştur (Sutherland ve ark., 1992).
Nikotin yerine koyma tedavisinde en etkili taşıyıcı sistem nazal spreydir.
Ondan sonra kontrollü salınım bantları ve sakız gelmektedir (Silagy ve ark.,
1994).

Endokanabionid sisteminin nikotin, opiyatlar, alkol ve kokainin öforizan ve pozitif pekiştirici etkilerinden sorumlu olduğu hipotezinden (Onaivi, 2008) yola çıkılarak kanabinoid antagonistlerinin bağımlılık tedavisinde kullanılabileceği düşünülmüştür.
Kanabinoid CB1 reseptör antagonisti rimonabant bu amaçla çeşitli bağımlılık türleri ile ilişki deneysel çalışmalarda denenmiş ve olumlu sonuçlar elde edilmiştir (Carai ve ark., 2005).
Rimonabant ‘ın klinik kullanımda intihar riskini artırdığı iddiaları bu ilacın daha ileri çalışmalarda denenmesinde önemli bir sorun oluşturmuştur.
Bugün için rimonabantın kullanım güvenliği halen tartışmalıdır.
İlaç endüstrisinin Sanofi-aventis, Merck, Pfizer ve Solvay gibi önemli firmaları özellikle rimonabant üzerindeki klinik çalışmaları durdurmuşlardır.

Yeni hedefler neler olabilir? NMDA-NO sistemi
Uzbay ve Oglesby, Neurosci Biobehav Rev, 2001
NOS inhibisyonu yoksunluk sendromunu hafifletir
NO madde bağımlılığının oluşumu ve sürdürülmesinde önemli bir nöromodülatör olabilir

Effects of 7-NI on total ethanol withdrawal score in Wistar rats
30
25
20
15
10
5
0
* p< 0.05 significantly different from vehicle
*
*
*
*
*
*
*
1/2 2 4
Observation Intervals (h)
Vehicle 7-NI 40 mg/kg
6
7-NI 80 mg/kg
*
Uzbay ve diğ., Life Sci., 1997

G r o u p 1 ( C o n t r o l r a t s ) S a l i n e
G r o u p 2 ( C o n t r o l r a t s ) L-N A M E
G r o u p 3 ( A l c o h o l i z e d r a t s ) S a l i n e **
G r o u p 4 ( A l c o h o l i z e d r a t s ) L-N A M E # 3
2
1
0
B e f o r e
E W
[ 0 - 1 ] [ 1 - 2 ] [ 2 - 3 ]
A f t e r E W ( h )
[ 3 - 4 ] [ 4 - 5 ]
Figure: The extracellular levels of L-citrulline (mM) in the striatum of control and alcoholized rats during withdrawal of ethanol.
Data are expressed as mean
 s.e.m. Intraperitoneal saline or L-NAME (60 mg/kg) injections were given 30 min before the substitution of ethanol (n= 6 for each group; EW= ethanol withdrawal; * p<0.05, Kruskal-Wallis Analysis of Variance, Dunn’s
Multiple Comparison test; ** p< 0.0001, compared with saline treated control rats by two way ANOVA; # p<0.0001, compared with L-NAME treated alcoholized rats by two way ANOVA).
Gören ve diğ., Neurochem Res., 2001

Uzbay ve diğ., Drug Alcohol Depend, 2004
Fig. cGMP levels in cerebral cortex, striatum and hippocampus during chronic ethanol consumption and ethanol withdrawal ( * p <
0.05, significantly different from control, Dunnett's test; n= 8 for each group; EtOH=ethanol).

Table 1
NOx and MDA levels of alcoholic subjects in several times of withdrawal period
Taken time the blood samples after withdrawal
Control
9-23 hrs (n= 20)
24-36 hrs (n= 11)
37-60 hrs (n= 9)
NOx (μmol/L)
31.57
± 5.78 (n=14)
60.69
± 7.37*
71.23
± 1.77*
58.65
± 11.39*
MDA (μmol/L)
0.6
± 0.03 (n= 11)
1.73
± 0.18*
1.63
± 0.36*
1.85
± 0.36*
* p< 0.05 significantly different from control
Yüksel ve diğ, , Pharmacopsychiatry, 2005

Yeni hedefler neler olabilir? Agmatin ve agmatinerjik sistem

Agmatinergic synapse
Uzbay, Neurosci Biobehav Rev, 2012

Arıcioglu-Kartal ve Uzbay, Life Sci, 1997
Agmatin
Sıçanlarda alkol yoksunluk sendromunu da hafifletiyor,
Uzbay ve ark., Behav Brain Res, 2001
Farelerde morfinin analjezik etkisini potansiyelize ediyor,
Yeşilyurt ve Uzbay,
Neuropsychopharmacology, 2001
Farelerde kafeinin stimülan etkilerini bloke ediyor,
Uzbay ve ark., 2010
Farelerde alkolün stimülan etkilerini bloke ediyor,
Ozden ve ark., Eur J Pharmacol2011
Sıçanlarda PPI’u bozarak psikozu taklit eden model oluşturuyor,
Uzbay ve ark., 2010
Agmatinin düşük dozlarında belirgin nöroprotektif etkileri vardır,
Uzbay, Neurosci
Biobehav Rev, 2011
(Maddelerin beyinde yaptığı hasarı düzeltebilir mi? Kendisi bağımlılık yapar mı?)

Alkol yoksunluğu semptomları üzerine antidepresanların etkileri
Fluoxetine
Tianeptine
St. John Wort
Essitalopram
Venlafaksin
Lokomotor
Hiperaktivite
↓↓
↓
↓↓↓
0
0
Ajitasyon Stereotipi
Islak köpek silkinmesi
↓↓
↓↓
-
0
0
↓
↓↓
↓↓↓
↓
0
Tremor
↓↓↓ ↓↓↓
↓↓ ↓↓↓
-
↓↓
0
↓
↓↓
0
Odiyojenik nöbetler
0
0= etkisiz; hafif etkili; orta etkili; yüksek etkili; -: değerlendirme yapılmadı fluoksetin = tianeptin > hiperikum ekstresi > essitalopram > venlafaksin
Uzbay, Alcohol Alcohol, 2008

Alkol yoksunluğu semptomları üzerine atipik antipsikotiklerin etkileri*
Table 8- Comparative effects of atypical antipsychotics on the signs of EWS in rats.
________________________________________________________________________________________________
Drugs Ethanol Withdrawal Signs
LH Agit.
Ster.
Trem.
AP AG TS WDS AS
____________________________________________________________________________________
Clozapine ↓↓↓ 0
Olanzapine 0 0
↓↓
↓
↓↓
0
-
↑
-
↑
↓↓↓
0
↓↓↓
↓
0
0
Risperidone ↓↓
↓↓↓
Quetiapine ↓↓
↓↓↓
↓↓↓
↓
↓↓
↓
-
-
↓↓↓
↓↓↓
↓↓↓
↓↓↓
↓↓↓
↓↓↓ -
-
Ziprasidone ↓↓ ↓↓↓ ↓ ↓ ↓ ↓↓↓ ↓↓
________________________________________________________________________________________________
LH: Locomotor hyperactivity; Agit.: Agitation; Trem.: Tremor; AP: Abnormal posture; AG: Abnormal gait; TS: Tail-stiffness; WDS: Wet dog shake; AS: Audiogenic seizure; - : Not evaluated; 0: Ineffective; ↓: Mild inhibitory effect; ↓↓: Moderate inhibitory effect; ↓↓↓: High inhibitory effect; ↑: Stimulatory effect risperidone = quetiapine > ziprasidone > klozapine > olanzapine
Uzbay, Alcohol Alcohol, 2011

Mezokortikal
Yolak
Tubero-hipofizyal
Yolak
Mezolimbik
Yolak
Nigrostriatal
Yolak

Bağımlılık farmakoterapisinde radikal çözüm için temel yaklaşımlar
Madde bağımlılığı= Ters adaptasyon
Nörodejenerasyonun inhibisyonu
Nöronal hasar Nörodejenerasyon ve apoptozis
Tedavi yaklaşımları
Rejenerasyonun stimülasyonu

Madde bağımlılığından, sürekli madde kullanımına bağlı sinaptik değişiklikler (yeniden modellenme/ ters adaptasyon) sorumlu olabilir.
Nörodejenerasyonu yavaşlatmaya veya önlemeye yönelik yaklaşımlar semptomatik destek sağlayabilir.
Bozulan nöroplastisiteye bağlı sinaptik iletim patolojisi sonucu ortaya çıkan yeniden modellenmenin (veya ters adaptasyonun) eski haline çevrilebilmesi veya önlenebilmesi hastalığın kökten tedavisini olanaklı kılabilir.
Antidepresanların ve atipik antipsikotiklerin yosunluk sendromu
üzerine olumlu etkileri dikkate alınmalıdır.
Araştırma stratejileri kökten tedaviye yönelmelidir.