Thijs

advertisement
24/01/2014
Preventie van CVA: Zijn NOACS altijd
superieur
Preventie van CVA: Zijn
NOACs Altijd Superieur?
Possible conclusions from non-inferiority trials.
• Stand van zaken klinische trials met NOACS bij VKF
Superioriteit versus warfarine
o Superioriteit versus aspirine
Doeltreffendheid
Veiligheid
Combinatie veiligheid en doeltreffendheid
Subgroepen
o
•
•
•
•
• 4 producten
o
o
o
o
•
•
•
•
•
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Vaste dosis
Weinig/geen interacties
Snel effect
Geen bridging
Geen monitoring
• Grote fase III studies bij
NVAF
Superieur in wat?
• Primaire eindpunt: Stroke en embolie
• Veiligheid: Bloedingen
• Intracraniële bloedingen
• Majeure bloedingen:
• Fataal, kritisch orgaan, transfusie
• Combinatie
o
Head S J et al. Eur Heart J 2012;33:1318-1324
NOACs
Superieur versus
vitamine K
antagonisten
Doeltreffendheid en veiligheid:
“Net benefit”: Stroke, systeemembolie, majeure bloeding, overlijden
Versus warfarine (INR 2,0-3,0) of aspirine
Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author 2012. For
permissions please email: [email protected]
1
24/01/2014
Stroke
Stroke
ICB
ICB
Summary of key outcomes
Ischaemic stroke
0.79
Ischaemic stroke (%/yr)
Stroke and SEE: mITT on‐treatment
1.8
HR 1.13 (95% CI: 0.89–1.42)
P=0.31
1.5
1.2
HR 0.75 (95% CI: 0.58–0.97)
P=0.03 (Sup)
RRR
25%
1.28%
0.9
Hemorrhagic stroke: ITT
0.33
1.00
Major bleed: safety cohort
1.41
//
0.80
0.47
0.86
0.66
CRNM bleed: safety cohort
0.92
0.3
Events/n:
1.13
0.54
Ischemic stroke: ITT
1.14%
0.86%
0.6
0.0
1.07
0.87
Stroke and SEE: ITT
Death: ITT
0.87
0.86
Dabigatran
110 mg BID
Dabigatran
150 mg BID
Warfarin
152/6015
103/6076
134/6022
CV death: ITT
0.85
0.89
Stroke, SEE, major bleed, death: ITT
0.00
11
Edoxaban 60 mg
Edoxaban 30 mg
0.83
0.50
1.00
Edoxaban better
1.50
Warfarin better
Giugliano et al. N Engl J Med 2013; e‐pub ahead of print
2
24/01/2014
Stroke
ICB
ROCKET-AF: safety outcomes
Outcome
Event rate/100 patient-yrs
Rivaroxaban
Warfarin
Major and non-major clinically
relevant bleeding
14.9
14.5
Major bleeding
3.6
3.4
ARISTOTLE: bleeding outcomes
HR
(95% CI)
P value
1.03 (0.96–1.11)
0.44
1.04 (0.90–1.20)
0.58
≥2 g/dL Hb drop
2.8
2.3
1.22 (1.03–1.44)
0.02
Transfusion
1.6
1.3
1.25 (1.01–1.55)
0.04
Critical bleeding
0.8
1.2
0.69 (0.53–0.91)
0.007
Fatal bleeding
0.2
0.5
0.50 (0.31–0.79)
Events, n (%/yr)
Outcome
Apixaban
(n=9088)
Warfarin
(n=9052)
HR (95% CI)
P value
Primary safety outcome:
ISTH major bleeding*
327 (2.13)
462 (3.09)
0.69 (0.60–0.80)
<0.001
Intracranial
52 (0.33)
122 (0.80)
0.42 (0.30–0.58)
<0.001
Other location
275 (1.79)
340 (2.27)
0.79 (0.68–0.93
0.004
Gastrointestinal
105 (0.76)
119 (0.86)
0.89 (0.70–1.15)
0.37
0.003
Major or clinically relevant
non-major bleeding
613 (4.07)
877 (6.01)
0.68 (0.61–0.75)
<0.001
Any bleeding
2356 (18.1)
3060 (25.8)
0.71 (0.68–0.75)
<0.001
Intracranial haemorrhage
0.5
0.7
0.67 (0.47–0.93)
0.02
Gastrointestinal bleeding (upper,
lower, and rectal)
3.15
2.16
Data not provided
<0.001
Non-major clinically relevant bleeding
11.8
11.4
1.04 (0.96–1.13)
0.35
Nov 2013
18
Nov 2013
3
24/01/2014
Net Clinical Benefit:
Stroke, Embolie, Majeure bloeding, Dood
Dabigatran
150*
Net clinical benefit:
Wegen van impact van eindpunt
All patients
Events/de
aths
HR
(95% CI)
Ischaemic stroke
1301/
532
6.46
(5.87–7.12)
1.00*
Systemic
embolism
203/85
5.84
(4.70–7.26)
0.90
(w1)
Haemorrhagic
stroke
164/118
21.29
(17.65–25.67)
3.29
(w2)
Subdural bleeding
132/42
5.08
(3.75–6.90)
0.79
(w3)
Extra-cranial
bleeding
1599/
453
4.60
0.71
(w4)
561/227
6.19
(5.40–7.10)
0.96
(w5)
MI
% per jaar
%/warfarin
∆/jaar
Superieur?
7,1
7,9
0,8
Y
Dabigatran
110*
7,3
7,9
0,6
Ni
Apixaban 5
6,1
7,2
1,1
Y
Edoxaban 60
* plus MI
Edoxaban 30
7,3
8,1
0,8
Y
6,8
8,1
1,3
Y
Updated slide
Net clinical benefit:
Ischemische stroke equivalenten
Weight†
*Reference category; † Weights (w1, w2, w3, w4 and w5) are the ratio of the adjusted hazard ratios, using the
hazard ratio for ischaemic stroke as a reference; Eikelboom22JW et al. J Am Coll Cardiol 2012;62:900–8
Ischaemic stroke
equivalent
95% CI
P value
Dabigatran 150 mg BID vs warfarin1
–1.08
–1.86 to –0.34
0.01
Dabigatran 110 mg BID vs warfarin1
–0.92
–1.74 to –0.21
0.02
–0.16
–1.80 to 0.43
0.60
Dabigatran 150 mg bid vs 110 mg
BID2
Superioriteit versus
Aspirine
–2.0 –1.5 –1.0 –0.5
0
0.5
1.0
Favours dabigatran
Favours warfarin1
Favours dabigatran 150 Favours dabigatran 1102
Ischaemic stroke equivalent per 100 patient -years
BID = twice daily
Eikelboom JW et al. J Am Coll Cardiol 2012;62:900–8
23
Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries.
Please check local prescribing information for further details
4
24/01/2014
Phase III AVERROES: stroke or
systemic embolic event
0.05
Hazard ratio with apixaban: 0.45
(95% CI: 0.32–0.62)
0.04
0.8
0.6
0.02
0.01
0.4
0.00
0.2
0.0
ASA
Apixaban
P<0.001
0.03
0
Number at risk
ASA
2791
Apixaban
2808
3
2716
2758
0
3
6
2530
2566
6
9
9
Time (months)
2112
2125
12
12
1543
1522
18
Cumulative hazard
Cumulative hazard
1.0
Phase III AVERROES: major bleeding
0.020
0.8
0.015
Hazard ratio with apixaban: 1.13
(95% CI: 0.74–1.75)
Annual rate
Apixaban vs ASA
Outcome
Population
Apixaban
ASA
HR
95% CI
P value
Major bleeding
ITT
1.4
1.2
1.13
0.74–1.75
0.57
On-treatment*
1.4
0.9
1.54
0.96–2.45
0.07
ITT
5.3
7.2
0.74
0.60–0.90
0.003
On-treatment*
4.0
6.3
0.64
0.51–0.80
<0.001
0.005
0.4
0.000
0.2
0
Number at risk
ASA
2791
Apixaban
2808
0
3
3
6
2738
2759
2557
2566
6
9
12
18
9
12
18
2140
2120
1571
1521
642
622
Time (months)
25
Superieur bij wie?
ASA
Apixaban
P=0.57
0.010
0.6
0.0
18
628
615
1.0
Phase III AVERROES:
ITT vs on-treatment analysis
26
Net clinical benefit
(stroke, SE, MI, death
from vascular causes,
or major bleeding)
*Event while patients were on study treatment (≤2 days after permanent discontinuation)
ASA = acetylsalicylic acid; HR = hazard ratio; ITT = intention-to-treat; MI = myocardial infarction;
SE = systemic embolism
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806–17
27
Interactie-testen
NOACS en nierfunctie
• Grosso modo, geen duidelijke groep aan te tonen waarbij
• Dialyse geen gegevens gekend
er een duidelijk voordeel is van vitamine K antagonisten
tov NOAC
o Leeftijd, Diabetes, CHADS score, VKA naief, cTTR
• Interactie-testen:
o
o
Lage power, zelfs bij grote studies
Geen analyse van combinatie van factoren mogelijk
• 15-30ml/Min eGFR weinig gegevens gekend
• Renale excretie van 80% voor dabigatran
o
o
o
Verschil in doeltreffendheid?
Verschil in veiligheid?
Net benefit?
5
24/01/2014
1-year event rate
ARISTOTLE – Nierfunctie
stroke & systemic embolism
RELY Nierfunctie stroke/systeemembolie
RELY Nierfunctie Majeure Bloedingen 150mg
Net clinical
Benefit
Bewaard
Warfarin
95% CI
Apixaban
95% CI
0.04
0.02
0.00
P value for interaction = 0.57
30
60
90
120
Baseline Cockcroft–Gault eGFR mL/min
Hijazi, Circ 2013
Hijazi, Circ 2013
eGFR = estimated glomerular filtration rate
Hohnloser SH et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs274
31
Besluit
• Superioriteit/Niet inferioriteit in de 4 grote NOAC studies
• Effecten consistent voor de meeste subgroepen
• Positieve benefit/risk ratio in vergelijking met goed tot zeer
NOAC bij kleplijden
goed gecontroleerde INR controle
• Ondanks beperkingen (geen antidotum) toch lagere
mortaliteit
• (Voorlopig) geen rol bij metalen kunstkleppen
• Nieuwe manieren nodig om voor-en nadelen van nieuwe
therapieën te bekijken
6
24/01/2014
Potentiële impact
• Betere preventie van vroeger onbehandelde/onderbehandelde patiënten nu toch behandelen ?
• Betere preventie bij groepen met lager/twijfelachtig risico
op stroke
• Op populatieniveau minder beroertes & bloedingen
7
Download
Related flashcards

Pediatrics

67 cards

Neonatology

54 cards

Pediatricians

20 cards

Tourette syndrome

17 cards

Create Flashcards