PregMet Studien
Metforminbehandling av gravide kvinner med polycystisk
ovariesyndrom
Eszter Vanky
Overlege dr med
Kvinneklinikken, St. Olavs Hospital, Trondheim
Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer
NTNU, Trondheim
Hva gjorde vi, og hvorfor?
Metforminbruk i graviditet
Bakgrunn
Sarlis 1999

Metformin reduserte testosteronnivet hos en gravid kvinne med
hyperandrogenisme
Jakubowicz 2001

Metformin reduserer forekomsten av spontanaborter 9% vs 42% hos PCOS
Glueck 2001-2008




 spontan aborter
 svangerskapsdiabetes
sikker for fosteret
sikker ved amming
Begum 2009

Metformin reduserer forekomsten av svangerskapsdiabetes hos PCOS kvinner
(9x)
PCOS - pregnancy outcome
PCOS vs normal women: meta – analysis

Miscarriage
2-4

Gestational diabetes
3

Hypertention in pregnancy
3-4

Preeclampsia
3-4

“Small for gestational age”
2

Preterm delivery < week 37
 1.5 - 2

Transferred to NICU
 2 - 2.5

Perinatal mortality
3
Boomsma CM. Hum Reprod Update, 2006
Placebo
Metformin
Alvorlige komplikasjoner
Alvorlige komplikasjoner
N = 7/21
N = 0/17
P = 0.01
Tromsø
Bodø
PregMet studien
Trondheim
Prospektiv, randomisert, norsk
multisenter studie
Ålesund
Bergen
Haugesund
Lillehammer
Hønefoss
Drammen
Stavanger
Kristiansand
PregMet studien
(Spørs)målet
Kan metformin redusere svangerskapskomplikasjoner?
Primære endepunkter:

Preeklampsi

Preterm fødsel

Svangerskapsdiabetes

De tre komplikasjonene samlet
PregMet studien
Metode
Inklusjonskriterier



PCOS diagnose
(Rotterdam konsensus)
Singel, levende foster
Svangerskapslengde < 13 uker
Eksklusjonskriterier





ALAT > 90 IU/L
Kreatinin > 130 mol/L
Fastende glukose > 7.0 mmol/L
Alkohol misbruk
Medikamenter som interagerer
med metformin
PCOS phenotypes
Rotterdam criteria
NIH criteria
Classic PCOS
Normo-ovarian
PCOS
Rotterdam criteria ”only”
Ovulatory
PCOS
Normo-androgen
PCOS
PregMet studien
Metode
Randomisering
Kost og livsstil
+
500 mg x 2/daglig, 1. uken
1000 mg x 2/daglig inntil fødsel
Kost og livsstil
+
1 tablett x 2 daglig,1. uken
2 tabletter x 2 daglig inntil fødsel
PregMet studien
Februar 2005 – August 2009
Vurdert
N = 364
Ekskludert
N = 90
Randomisert
N = 274
Metformin
N = 136
Ekskludert = 1
Feildiagnostisert
Analysert
N = 135
Placebo
N = 138
Spontanabort = 3
Analysert
N = 135
PregMet studien
Design
Inclusion
 Gyn, obst, medical history
 Clinical examination
 Vaginal ultrasound
 Blood samples
 OGTT
 Diet and lifestyle
Week 19
 Clinical examination
 Vaginal ultrasound
 Blood samples
 OGTT
 Doppler of the uterine artery
Week 24
 Simple pregnancy check
Week 32
 Clinical examination
 Vaginal ultrasound
 Blood samples
 OGTT
 Ultrasound growth control
Week 36
 Clinical examination
 Blood samples
Delivery + postpartum
 Collecting clinical data
 Blood samples from the mother
 Blood samples from the umbilical vein
 and artery
 Placenta biopsies
The PregMet study
The scale of the study








2000 scheduled visits
2200
10000
750
1000
260
260
250
blood samplings
frozen NUNC tubes
OGTTs
vaginal ultrasound examinations
Doppler examinations at week 19
ultrasound examination at week 36
placenta biopsies
PregMet studien
Resultater
Metformin
Placebo
N = 135
N = 138
Alder (år)
29.6 (4.4)
29.2 (4.4)
BMI (kg/m2)
29.5 (7.0)
28.5 (7.2)
Systolisk BT (mmHg)
119 (12)
118 (11)
Diastolisk BT (mmHg)
74 (12)
73 (10)
Svangerskapslengde (dager)
74 (13)
75 (11)
Graviditetsdiabetes ved inklusjon (%)
10 (7)
13 (9)
Ved inklusjon
PregMet studien
Resultater
Metformin
Placebo
N = 135
N = 138
45 (33)
42 (30)
Spontan (%)
77 (57)
80 (58)
Clomiphen stimulering (%)
40 (30)
31 (23)
IVF/ICSI (%)
18 (13)
22 (16)
Paritet 0 (%)
77 (57)
77 (56)
1+ (%)
58 (43)
61 (44)
NIH kriterier møtt (%)
86 (64)
88 (64)
Bare Rotterdam kriterier møtt (%)
49 (36)
50 (36)
Røyking (%)
14 (10)
9 (7)
Metformin ved konsepsjon (%)
Konsepsjonsmåte
PregMet studien
Resultater – primære endepunkter
Metformin
Placebo
95% CI
P-verdi
10/135 (7.4)
5/135 (3.7)
-1.7 to 9.2
0.18
N = 135
Preeklampsi
N = 135
PregMet studien
Resultater – primære endepunkter
Metformin
Placebo
95% CI
P-verdi
Preeklampsi
10/135 (7.4)
5/135 (3.7)
-1.7 to 9.2
0.18
Preterm fødsel
5/135 (3.7)
11/135 (8.2)
-10.1 to 1.2
0.12
N = 135
N = 135
PregMet studien
Resultater – primære endepunkter
Metformin
Placebo
95% CI
P-verdi
Preeklampsi
10/135 (7.4)
5/135 (3.7)
-1.7 to 9.2
0.18
Preterm fødsel
5/135 (3.7)
11/135 (8.2)
-10.1 to 1.2
0.12
Nyoppstått
grav. diabetes
22/125 (17.6)
21/124 (16.9)
-8.6 to 10.2
0.87
N = 135
N = 135
PregMet studien
Resultater – primære endepunkter
Metformin
Placebo
95% CI
P-verdi
Preeklampsi
10/135 (7.4)
5/135 (3.7)
-1.7 to 9.2
0.18
Preterm fødsel
5/135 (3.7)
11/135 (8.2)
-10.1 to 1.2
0.12
Nyoppstått
grav. diabetes
22/125 (17.6)
21/124 (16.9)
-8.6 to 10.2
0.87
Komplikasjoner
samlet
35/135 (25.9)
33/135 (24.4)
-8.9 to 11.3
0.78
N = 135
N = 135
Not what we've
expected……
PregMet studien
Resultater – sekundære endepunkter
Metformin
Placebo
Fødselsstart
P -verdi
0.52
Spontan
97/130 (75)
91/128 (72)
Indusert
33/130 (25)
37/128 (28)
Fødselsmåte
0.76
Vaginal
94/135 (70)
94/135 (70)
Operativ vaginal
12/135 (9)
15/135 (11)
Keisersnitt
29/135 (21)
26/135 (19)
PregMet studien
Nyfødt data
Metformin
Placebo
P-verdi
Fødselsvekt (g) (SD)
3550 (568)
3527 (615)
0.75
Lengde (cm)
50.3 (4.4)
50.0 (2.5)
0.44
Placentavekt (g)
666 (142)
673 (165)
0.74
1 min
8/135 (6)
7/135(5)
1.00
5 min
2/135 (2)
2/135 (2)
1.00
10 min
0/135 (0)
1/135 (1)
1.00
pH < 7.10 (%)
4/74 (6)
3/85 (4)
0.71
Apgar <7 (%)
Vektklasse
≤ 2500g (%)
2501 - 4500g (%)
> 4500g (%)
0.32
8/135(6)
8/ 135 (6)
125/135 (93)
120/135 (89)
1/135 (2)
7/135 (5)
PregMet studien
Vektoppgang under graviditet
94
92
Weight (kg)
90
- 2.2 kg
P = 0.001
88
86
84
82
Metformin
Placebo
80
19
24
32
Gestational week
36
The PregMet study
Andre resultater
Metformin
Placebo
Placentaløsning
1
1
Styrtfødsel (rier < 3 h)
8
10
Protrahert fødsel i 1. og 2. stadium
18
18
Alvorlig perineumskade
1
4
Postpartum anemi
14
11
Postpartum infeksjon
3
3
Sårruptur
1
0
Andre alvorlige komplikasjoner
3
0
PregMet studien
Andre nyfødt data
Metformin Placebo
Asfyksi
3
6
Aspirasjon, respirasjonssvikt
6
10
Neonatal ikterus
8
13
Hypoglykemi
3
2
Cerebral irritabilitet
1
1
Kramper
0
2
Kravebeinsbrudd
1
1
Neonatal sepsis
2
3
Andre infeksjoner
3
4
Neonatal død
1
1
PregMet studien
Medfødte misdannelser
Metformin
Placebo
Åpen ductus arteriosus
2
0
Pulmonalklaff stenose
1
0
VSD
1
0
ASD + VSD
0
2
Medfødte fot deformiteter
3
0
Kryptorchidism
0
1
Hypospadi
0
1
Medfødt uretraklaff
0
1
Medfødt ovarialcyste
0
1
Kort tungebånd
3
1
PregMet studien
Resultater – Subgruppeanalyser - BMI
PregMet
N = 270
BMI ≤ 30
N = 165
Metformin
N = 76
BMI > 30
N = 105
Placebo
N = 89
Metformin
N = 59
Placebo
N = 46
PregMet studien
Resultater – Subgruppeanalyser - BMI
PregMet
N = 270
BMI ≤ 30
N = 165
Metformin
N = 76
BMI > 30
N = 105
Placebo
N = 89
Ingen forskjell i forekomsten av
 Preeklampsi
 Preterm fødsel
 Svangerskapsdiabetes
 Samlede komplikasjoner
Metformin
N = 59
Placebo
N = 46
PregMet studien
Resultater – Subgruppeanalyser - BMI
PregMet
N = 270
BMI ≤ 30
N = 165
Metformin
N = 76
BMI > 30
N = 105
Placebo
N = 89
Ingen forskjell i
 Preeklampsi
 Preterm fødsel
 Svangerskapsdiabetes
 Samlede komplikasjoner
Metformin
N = 59
Placebo
N = 46
Ingen forskjell i
 Preeklampsi
 Preterm fødsel
 Svangerskapsdiabetes
 Samlede komplikasjoner
PregMet studien
Resultater – Subgruppeanalyser – PCOS definisjon
PregMet
N = 270
NIH kriterier
N = 172
Metformin
N = 86
76
Rotterdam ”bare”
N = 98
Placebo
N = 86
89
Metformin
N = 49
Placebo
N = 49
PregMet studien
Resultater – Subgruppeanalyser – PCOS definisjon
PregMet
N = 270
NIH kriterier
N = 172
Metformin
N = 86
76
Rotterdam ”bare”
N = 98
Placebo
N = 86
89
Ingen forskjell i forekomsten av
 Preeklampsi
 Svangerskapsdiabetes
 Færre preterme fødsler i
metformingruppen
0 vs 4 P = 0.04
Metformin
N = 49
Placebo
N = 49
PregMet studien
Resultater – Subgruppe analyser – PCOS definisjon
PregMet
N = 270
NIH kriterier
N = 172
Metformin
N = 86
76
Rotterdam ”bare”
N = 98
Placebo
N = 86
89
Ingen forskjell i forekomsten av
 Preeklampsi
 Svangerskapsdiabetes
 Færre preterme fødsler i
metformingruppen
0 vs 4 P = 0.04
Metformin
N = 49
Placebo
N = 49
Ingen forskjell i forekomsten av
 Preeklampsi
 Svangerskapsdiabetes
 Preterme fødsler
PregMet studien
Resultater – Subgruppeanalyser – ”per protocol”
PregMet
N = 270
”Good
compliance”
N = 216
Metformin
NN==108
76
Placebo
NN==108
89
”Poor
compliance”
N = 54
Metformin
N = 27
Placebo
N = 27
The PregMet study
Compliance

Good compliance = 78%
Medication taken as intended

Acceptable compliance = 6%
1-2 tablets for max of 4 weeks or
No tablets for max 2 weeks

Poor compliance = 16%
1-2 tablets more than 4 weeks or
No tablets more than 2 weeks
PregMet studien
Resultater – Subgruppe analyser – ”per protocol”
PregMet
N = 270
”Good
compliance”
N = 216
Metformin
NN==108
76
Placebo
NN==108
89
Ingen forskjell i forekomsten av
 Preeklampsi
 Svangerskapsdiabetes
 Færre preterme fødsler i
metformingruppen
3 vs. 11 P = 0.04
”Poor
compliance”
N = 54
Metformin
N = 27
Placebo
N = 27
PregMet studien
Resultater – Subgruppe analyser – ”per protocol”
PregMet
N = 270
”Good
compliance”
N = 216
Metformin
NN==108
76
Placebo
NN==108
89
Ingen forskjell i forekomsten av
 Preeklampsi
 Svangerskapsdiabetes
 Færre preterme fødsler i
metformingruppen
3 vs. 11 P = 0.04
”Poor
compliance”
N = 54
Metformin
N = 27
Placebo
N = 27
Ingen forskjell i forekomsten av
 Preeklampsi
 Preterm fødsel
 Svangerskapsdiabetes
PregMet studien
Senabort og preterm fødsel
i placebo gruppen
Svangerskapsuke:













17
21
30
31
32
32
34
34
34
35
36
36
36
Preterm fødsel i metformin
gruppen
Svangerskapsuke:



35
36
36
NNT 13
The PregMet study
Side effects






Nausea
Vomiting
Diarrhea
Bloatedness
Abdominal pain
Metal taste
In the metformin group, at
all time points:
More diarrhea
P < 0.003
PregMet studien
Konklusjoner
Metformin reduserte ikke forekomsten av




Preeklampsi
Preterm fødsel
Svangerskapsdiabetes eller
Samlede komplikasjoner
Ingen forskjell mellom gruppene mhp


Sekundære endepunkter
Nyfødthetsdata
Mindre vektoppgang i metformin gruppen
Mulig at noen subgrupper kan ha nytte av metformin uavklart
Metformin vs. placebo from first trimester to delivery in polycystic
ovary syndrome: a randomized, controlled multicentre study
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (in press)
Ingen holdepunkter for
metforminbehandling av PCOS kvinner i
graviditeten
Sven M.
Carlsen
Trondheim
Solhild
Stridsklev
Trondheim
Gulim
Lahmami
Bergen
Kristin
Skogøy
Bodø
Odrun
Kleggetveit
Kristiansand
Anna
Danielsson
Lillehammer
Takk til alle
Anne H
Berg
Lillehammer
Ingunn
Almås
Drammen
Cecilie
Bjerke
Lillehammer
Sissel
Hjelle
Ålesund
medforfattere og
medarbeidere i
PregMet studien
Agnethe
Lund
Bergen
Gabor
Bunford
Hønefoss
Kristin F.
Berg
Drammen
Philip v.
Brandis
Stavanger
Kari
Flo
Tromsø
Torunn
Eikeland
Haugesund
St. Olavs Hospital, Universitetssykehuset i Trondheim
Institutt Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer
NTNU, Trondheim