Her-2阳性乳腺癌辅助治疗
—从临床试验到指南
湖南省肿瘤医院乳腺内科
欧阳取长
oyqc@yahoo.com.cn
目前乳腺癌的治疗手段





手术
放疗
化疗
内分泌治疗
分子靶向治疗
乳腺癌的分子分型
ER阳性 肿瘤
luminal A（HER-2阴性）
luminal B（HER-2阳性)
HER2阳性 肿瘤
三阴性 肿瘤
ER-阴性
PR-阴性
HER2-阴性
Luminal
Subtype A
Luminal
Subtype B
Basal
Normal
ERBB2+ Subtype Breast–like
HER2
gene
cluster
乳腺癌是一组异质性疾病
ER+
60-70%
乳腺癌
HER2+
20-25%
Basaloid
15%
HER2的生物学特点

HER2是EGFR家族中的一员

约20～25%的乳腺癌有HER2基因的高表达

HER2高表达提示肿瘤侵袭性强，易复发转
移,预后差

HER2高表达是独立的预后不良因素

提示易对一些化疗药物和内分泌药物耐药
HER2 高表达预示生存期缩短
Stage I–III breast cancer
(n=900)
1.0
0.9
FISH-阴性
(n=771)
Probability of survival
0.8
0.7
0.6
FISH-阳性
(n=189)
0.5
Log-rank p=0.0004
Wilcoxon p=0.0009
0.4
0
12
24
36
FISH = fluorescence in situ hybridisation
48
60
Time (months)
72
84
96
108
Pauletti G, et al. J Clin Oncol 2000;18:3651–64
靶向 HER2 –赫赛汀 (曲妥
珠单抗)
人源化抗HER2单抗
亲和力高，特异性强
95%人源化, 5% 鼠源
关键临床试验



HERA
N9831
BCIRG006
HERA研究设计
肿瘤过度表达HER2（IHC检测为3+水平）
或c-erbB2基因扩增（FISH试验阳性）
的早期乳腺癌患者
初始治疗
(手术,化疗,放疗)
随机分组
®
赫赛汀 q3w 2年
®
赫赛汀 q3w 1年
对照组

首要终点


HERA 研究终点
无病生存期

1-年赫赛汀治疗组 vs 观察组

2-年赫赛汀治疗组 vs 观察组
次要终点


总生存, 无复发生存, 远处转移无病生存, 安全性

1-年赫赛汀治疗组 vs 观察组

2-年赫赛汀治疗组 vs 观察组
比较无病生存,总生存, 无复发生存, 远处转移无病生
存, 安全性

1-年赫赛汀治疗组 vs 2-年赫赛汀治疗组
中位随访1年DFS
N ENJLJ MED 353;16WWW.NEJM.ORG.OCTOBER20, 2005
中位随访1年OS
HERA研究:无病生存时间(DFS)
中位随访2年
赫赛汀1年治疗组（n=1703)
事件数218
患者(%) 100
80
6.3%
观察组（n=1698)
事件数321
60
40
HR=0.64
20
P<0.0001
80.6%
74.3%
DFS显著改善，复
发风险降低36%
0
0
6
12
18
24
随机分组后月
HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006
30
36
总生存 (ITT分析):2-年中位随访时间
Patients
(%)
1 年赫赛汀治疗组
100
2.7%
观察组
80
死亡风险降低34%
60
2-year
Events
OS
40
92.4
89.7
59
90
20
HR
0.66
95% CI
p value
0.47, 0.91 0.0115
0
No.
at risk
0
6
1703
1698
1627
1608
12
18
24
30
Months from randomisation
1498
1453
1190
1097
794
711
HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006
407
366
36
146
139
HERA: 不同随访时间的无病生存
和总生存
中位随访时间
(% 选择入组后随访时间)
无病生存事件数
DFS 获益
赫赛汀 1年 vs 观
中位随访时间
(% 选择入组后随访时间)
死亡事件数
OS 获益
赫赛汀 1 年 vs 观
察组
察组
20051
1年
(0%)
127 vs 220
p<0.0001
20051
1年
(0%)
29 vs 37
p=0.26
20062
2年
(4.3%)
218 vs 321
p<0.0001
20062
2年
(4.1%)
59 vs 90
p=0.0115
2008
4年
(33.8%)
369 vs 458
p<0.0001
2008
4年
(30.9%)
0 倾向赫赛汀 治 1 倾向非赫赛汀 2
治疗
疗
HR
182 vs 213
p=0.1087
0 倾向赫赛汀 治 1 倾向非赫赛汀 2
疗
治疗
HR
1Piccart-Gebhart
et al 2005;
et al 2007
2Smith
St.gallen 2009

HERA研究使用赫赛汀1年平均随访1年得到
DFS显著差异，说明：

Her2的确是乳腺癌独立的高危因子（在术后1
－2年是复发高峰期）

使用赫赛汀1年能尽早改善无病生存

HERA试验中显示使用赫赛汀1年平均随访2
年（0-48月）， OS获益

这种现象在化疗中没有（对于年轻女性，化疗
能获得38%的长期生存优势，但在平均2年的随
访中没有显示）

同样的现象在AI也没有
瑞宁得的总生存
2004 结果
(5年分析)
终
点
HR
(95% CI)
HR
(95% CI)
P-VALUE
HR
(95% CI)
P-VALUE
0.0049
0.85
(0.76,
0.94)
0.0027
0.86
(0.78-0.95)
0.0027
0.0002
0.76
(0.67,
0.87)
0.0001
0.79
(0.70-0.89)
0.0002
0.733
9
0.97
(0.86,
1.11)
0.6837
0.95
(0.841.06)
0.3468
0.74
TTR
(0.64-0.87)
OS
2009 结果
(10年分析)
P-VALUE
0.83
DFS
(0.73-0.94)
0.97
(0.831.14)
2007 结果
(100个月分析)
OS无获益
Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.
BIG1-98核心分析：中位随访26月结果
他莫
昔芬
更好
来曲唑
更好
事件数
(LET:TAM)
风险比 (LET:TAM)
(CI)
P值
351
428
0.81
(0.70-0.93)
0.003
166
192
0.86
(0.70-1.06)
0.16
全身 DFS*
323
383
0.83
(0.72-0.97)
0.02
DFS (不包括第二原发
肿瘤)
296
369
0.79
(0.68-0.92)
0.002
至远处转移时间
184
249
0.73
(0.60-0.88)
0.001
1.33 228
310
0.72
(0.61-0.86)
<0.001
DFS
总生存也无获益
总生存率
至复发时间
0.5
0.75
1.0
风险比
N = 8010.
*从随机分组到出现以下事件的时间： 浸润性局部复发, 远处转移, 任何原因的死亡.
Thürlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.
结 论

赫赛汀能降低乳腺癌早期复发和转移风险

赫赛汀能降低乳腺癌早期死亡风险
N9831
NCCTG N9831 ：
HER2阳性的乳腺癌辅助治疗试验中
在单独化疗中序贯或同时加入
52周曲妥珠单抗的结果
Perez EA1, Suman VJ2 Davidson NE3, Gralow J4,
Kaufman PA5, Ingle JN2, Dakhil SR6, Zujewski JA7,
Pisansky TM2, Jenkins RB2
1Mayo
Clinic, Jacksonville, FL; 2Mayo Clinic, Rochester, MN;
3University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; 4Seattle Cancer Center Alliance,
Seattle, WA ; 5Dartmouth Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH;
6Cancer Center of Kansas, Wichita, KS; 7National Cancer Institute,
Bethesda, MD
NCCTG, ECOG, CALGB, SWOG
SABCS 2009
3025495-2
N9831
N9831:研究设计
A组: AC q 3w x 4
紫杉醇 qw x 12
B组: AC q 3w x 4
紫杉醇 qw x 12
曲妥珠单抗
qw x 52
C组: AC q 3w x 4
紫杉醇 qw x 12 +
曲妥珠单抗 qw x 12
曲妥珠单抗
qw x 40
随
机
化
n=3,505
有适应症时，放疗和/或 激素治疗
Perez EA
曲妥珠单抗：4 mg/kg 起始剂量, 之后 2 mg/kg); A：阿霉素剂量 60 mg/m2;
C：环磷酰胺 600 mg/m2; 紫杉醇, 80 mg/m2; q 3w：每3周; qw：每周
3025495-3
N9831
N9831: A 组vs B 组比较
根据患者特征的调整DFS
参数
入组时年龄
淋巴结阳性数目
肿瘤大小
雌激素受体
治疗组
分类
N
风险比
P值
40-59 岁
1,433
<40 岁 或 60岁
751
0.73
1
10 或更多
4-9
0-3
296
583
1,305
3.11
1.86
1
>5cm
5cm
1,995
189
1.61
1
0.0016
阴性
阳性
AC → T → H
AC → T
1,062
1,122
1.48
1
0.0001
0.0025
<0.0001
<0.0001
1,087 0.67 (0.55-0.82) <0.0001
1,097
1
3025495-8
N9831
对照组 (A组) vs 序贯组 (B组)
无病生存率
无病生存率 (%)
100
AC → T → H
90
85.2%
(164 事件数)
80.1%
80
79.7%
70
AC → T
60
(222 事件数)
Logrank p=0.0005
50 1097
1087
71.9%
735
728
675
643
624
581
586
529
513
447
1
2
3
4
5
风险患者数
40
0
随机化后时间
3025495-9
序贯组 (B组) vs 联合治疗组 (C组)
无病生存率
无病生存率 (%)
N9831
AC →T+H → H
( 138 事件数)
100
89.1%
90
84.2%
85.7%
80
AC → T → H
(174 事件数)
70
79.8%
Logrank p=0.0190
60
50
949
954
837
830
788
766
740
705
676
641
456
418
1
2
3
4
5
风险患者数
40
0
随机化时间
3025495-13
N9831
结果: 无病生存率
联合分析 (N9831/NSABPB31) ~中位数为3年的随访1
配对比较
AC→T vs
AC → T+H → H
事件数
P值
调整后风险比
(95%CI)
619
<0.00001
0.48
(0.41-0.57)
*按淋巴结状态和激素受体状态分层
N9831 分析 (N9831) 中位数>5年的随访2
A
B
B
C
配对比较
AC→T vs
AC → T → H
(n=2,184)
AC → T → H vs
AC → T+H → H
(n=1,903)*
*除外C组关闭后入组B组的患者
事件数
Log rank
P值
386
0.0005
312
0.0190
调整后风险比*
(95%CI)
0.67
(0.55-0.82)
0.75
(0.60-0.94)
EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512
2Perez EA et al: SABCS 2009; Abstr #701
1Perez
3025495-14
N9831
结果: 总生存
联合分析 (N9831/B31) ~中位数为3年的随访1
配对比较
AC→T vs
AC → T+H → H
事件数
258
P值
0.0007
未调整 风险比
(95%CI)
0.65
(0.51-0.84)
N9831 分析 (N9831) 中位数>5年的随访2
A
B
B
C
配对比较
AC→T vs
AC → T → H
(n=2,184)
AC → T → H vs
AC → T+H → H
(n=1,903)*
*除外C组关闭后入组B组的患者
事件数
Log rank
P值
220
0.281
168
0.135
未调整 风险比*
(95%CI)
0.86
(0.65-1.13)
0.79
(0.59-1.08)
EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512
2Perez EA et al: SABCS 2009; Abstr #701
1Perez
3025495-15
N9831
结论


AC → T加入52周的曲妥珠单抗显著提高DFS
AC→ T后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发
生，风险下降33%


5 年 DFS: 72% vs. 80%
与序贯治疗相比，与紫杉醇同时行曲妥珠单抗有
减少任意事件的发生的明显的趋势，风险下降
25%

5 年 DFS: 80% vs. 84%
3025495-16
N9831
临床实践提示
基于阳性的风险/获益比例
• 我们推荐在紫杉醇治疗同时加入曲妥珠单抗辅助治疗
• AC → T+H → H
3025495-17
BCIRG 006 ：
III期试验比较AC→T 、 AC→TH和 TCH辅助治
疗 HER2扩增的早期乳腺癌患者
第3次的中期疗效分析
Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin
M, Rolski J, Chan A, Mackey J, Liu M, , Pinter T, Valero
V, Falkson C, Fornander T, Shiftan T, Olsen S, Buyse
M, Kiskartalyi T, Landreau V, Wilson V, Press M, Crown
J, on behalf of the BCIRG 006 Investigators.
Study sponsored by sanofi-aventis
Support from Genentech
BCIRG 006 试验设计
4 x AC
4 x 多西他赛
100 mg/m2
60/600 mg/m2
AC – T
Her 2+
4 x AC
(中心FISH)
4 x 多西他赛
60/600 mg/m2
淋巴结阳性
或高危淋巴结
阴性
100 mg/m2
AC–TH
1 年曲妥珠单抗
6 x 多西他赛 和卡铂
75 mg/m2
N=3,222
按淋巴结和激素受体状
态分层
AUC 6
TCH
1 年曲妥珠单抗
BCIRG 006 研究终点
主要研究终点
•
无病生存率
次要研究终点
•
•
•
总生存率
毒性
病理和分子标记物
BCIRG 006当前数据：
无病生存率 – 第3次中期分析
1
0.9
84%
无病生存概率
0.8
81%
75%
0.7
0.6
患者 数 事件数 HR (95% C.I.)
AC-T
1073
257
1 (基准)
AC-TH 1074
185
0.64 (0.53 - 0.78)
TCH
1075
214
0.75 (0.63 - 0.90)
0.5
0.4
0
12
24
36
时间（月）
48
P
< 0.001
0.04
60
72
BCIRG 006 分组事件
DFS事件总数
AC→T
n=1,073
AC→TH
n=1,074
TCH
n=1,075
147/192/257
77/128/185
98/142/214
P <0.001
第1次分析
第2次分析
第3次分析
P=0.002
P=0.21
转移事件
113/143/188
52/93/124
67/98/144
BCIRG 006
总生存 – 第3次中期分析
1
92%
0.9
91%
87%
总生存概率
0.8
0.7
0.6
患者数
AC-T
1073
AC-TH 1074
TCH
1075
0.5
事件数
141
94
113
HR (95% C.I.)
1 (基准)
0.63 (0.48 - 0.81)
0.77 (0.60 - 0.99)
P
< 0.001
0.038
0.4
0
12
24
36
时间（月）
48
60
72
BCIRG 006 死亡
任何原因死亡总数
第1次分析
第2次分析
第3次分析
AC→T
n=1,073
AC→TH
n=1,074
36/80/141
20/49/94 28/56/113
TCH
n=1,075
P <0.001
P=0.038
P=0.14
乳腺癌死亡
33/69/122
19/44/83
21/47/97
BCIRG 006
淋巴结阴性:DFS
1
93%
0.9
无病生存概率
90%
85%
0.8
0.7
0.6
患者数
AC-T
309
AC-TH 310
TCH
309
0.5
事件数 HR (95% C.I.)
46
1 (基准)
23
0.47 (0.28 - 0.77)
32
0.64 (0.41 - 1.01)
P
0.003
0.057
0.4
0
12
24
36
时间（月)
48
60
72
BCIRG 006
淋巴结阴性:OS
1
97%
96%
0.9
93%
总生存概率
0.8
0.7
0.6
AC-T
AC-TH
TCH
0.5
患者
309
310
309
事件数
22
8
12
24
36
HR (95% C.I.)
1 (基准)
0.38 (0.17 - 0.87)
0.56 (0.27 - 1.13)
P
0.02
0.11
0.4
0
12
时间（月)
48
60
72
BCIRG 006
淋巴结阳性:DFS
1
无病生存概率
0.9
80%
0.8
78%
0.7
71%
0.6
患者数 事件数 HR (95% C.I.)
AC-T
764
211
1 (基准)
AC-TH 764
162
0.68 (0.56 - 0.84)
TCH
766
182
0.78 (0.64 - 0.95)
0.5
P
0.0003
0.013
0.4
0
12
24
36
时间（月)
48
60
72
BCIRG 006
阳性淋巴结 ≥4：DFS
1
无病生存概率
0.9
0.8
73%
0.7
72%
0.6
患者数 事件数 HR (95% C.I.)
AC-T
350
133
1 (基准)
AC-TH 350
99
0.66 (0.51 - 0.86)
TCH
352
101
0.66 (0.51 - 0.86)
0.5
61%
P
0.002
0.002
0.4
0
12
24
36
时间（月)
48
60
72
安全性结果
BCIRG 006
3/4级非血液学毒性
AC→T
n=1,050
AC→TH
n=1,068
TCH
n=1,056
%
%
%
3.2
5.2
3.3
5.2
1.4*
1.8*
7
7.2
7.2
手足综合征
1.9
1.4
0.0*
口炎
腹泻
3.5
3.0
2.9
5.6
1.4*
5.4
恶心
5.9
5.7
4.8
呕吐
月经失调
6.1
27
6.7
24.3
3.5*
26.5
关节痛
肌痛
疲劳
黄色=*统计学事件数显着减少
BCIRG 006
特定的非血液学毒性 (所有分级)
AC→T
n=1,050
AC→TH
n=1,068
TCH
n=1,056
%
%
%
感觉神经病变
运动神经病变
48.6
5.2
49.7
6.3
36.1*
4.2*
指甲病变
49.3
43.6
28.7*
肌痛
52.8
55.5
38.6*
肾衰
0.0
0.0
0.1
3/4级肌酐下降
0.6
0.3
0.1
黄色=*统计学事件数显着减少
BCIRG 006
3/4 级血液学毒性
AC→T
n=1,050
AC→TH
n=1,068
TCH
n=1,056
(%)
(%)
(%)
中性粒细胞减少
白细胞减少
63.5
51.9
71.6
60.4
66.2*
48.4*
发热性中性粒细胞减少
中性粒细胞减少伴感染
9.3
11.5
10.9
12.1
9.6
11.2
贫血
血小板减少
2.4
1.6
3.1*
2.1*
5.8
6.1
1 (0.1)
1 (0.1**)
急性白血病: #(%)
6 (0.6)
黄色=*统计学事件数显着减少
**此例患者在TCH治疗后24个月进展为B细胞淋巴瘤，表示为ITT DFS事件
此例患者在B细胞淋巴瘤CHOP治疗后20个月后发生急性白血病
经独立的评估委员会
心源性死亡和CHF结果
AC→T
n=1,050
AC→TH
n=1,068
心源性死亡
0/0/ 0
0/0/ 0
心脏左心室功能 (CHF)
3 / 4级
3/4/ 7
第1次分析
第2次分析
第3次分析
TCH
n=1,056
0/0/ 0
17/ 20 / 21
4/4/ 4
P = 0.0121
P < 0.001
P=0.3852
相对LVEF下降>10%的患者
患者
%
第1次中期分析
第2次分析
第3次分析
AC→T
n = 1,018
AC→TH
n = 1,042
TCH
n = 1,031
91/102/114
9/10 /11
180/189/194
17/18/19
82/ 89/97
8/9/9
P <0.001
P <0.001
P= 0.19
BCIRG-006 提示

AC→TH和TCH均能改善DFS和OS，且低危和高危的
患者均能从中获益

TCH 组的急性和慢性毒性均小于AC→TH组

虽然AC→TH较TCH组减少了29例DFS事件的发生，但
以AC→TH组发生21例CHF为代价 (大于TCH方案的5
倍) ，至今BCIRG-006 试验中共发生8例急性白血病…..
所有发生白血病的病例均接受AC方案的化疗
BCIRG-006 提示
 HER2阳性乳腺癌，临床医师应权衡临
床获益与毒性，选择AC→TH或TCH
超过13,000例病例，4 项研究证实
赫赛汀在辅助治疗具有生存优势
中位随访时间
HERA H 1 year
2
B-31 / N9831 ACTH
3
BCIRG 006 ACDH
3
BCIRG 006 DCarboH
3
0
倾向赫赛汀
治疗
A, doxorubicin; C, cyclophosphamide;
T, paclitaxel; D, docetaxeI;
Carbo, carboplatin; V, vinorelbine; HR, hazard ratio
1
HR
倾向非赫赛汀
治疗
2
Joensuu et al 2006; Perez et al 2007;
Slamon et al 2006; Smith et al 2007
各个权威指南推荐赫赛汀的使用
EBC

NCCN



ESMO


Consider Herceptin for nodenegative tumours 0.6-1 cm
Use Herceptin for nodenegative tumours >1 cm or
node-positive tumours
Treat HER2-positive nodenegative tumours ≥1 cm or
node-positive tumours with
Herceptin

MBC
Both NCCN and ESMO
recommend


1st line: Herceptin +
chemotherapy
Beyond progression:
maintain HER2
suppression with
Herceptin or lapatinib
St Gallen

Treat HER2-positive tumours
≥1 cm and HER2-positive,
node-positive tumours with
Herceptin
Cardoso et al 2009; Goldhirsch et al 2009;
Kataja et al 2009; NCCN 2010, www.nccn.org
谢 谢!