中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识
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《中国鲍曼不动杆菌感染 诊治与防控专家共识》解读 1 现代医院感染最重要的问题是－MDRO • 多重耐药菌感染，导致： – 病死率增加 – 医疗花费增加 – 医疗质量和患者安全问题 • 多重耐药菌感染的预防，有赖于： – 感染控制 – 抗菌药物控制 2 多重耐药菌感染，既是 临床问题，也是管理问 题，已经严重影响患者 安全和医疗质量管理！ 2015/4/13 3 医院感染越来越险恶！ 案例 • 某男，90岁，COPD多年，反复感染，近 日鲍曼不动杆菌肺部感染 • 某男，56岁，肺癌术后一周，高热、呼 吸衰竭，重症肺炎，鲍曼不动杆菌 • 某男，22岁，颅脑手术后2周，高热， CSF引流液鲍曼不动杆菌 北京XX医院否认暴发超级病菌 称因纠纷被造谣 • 本报讯（记者李秋萌）针对微博上“XX医院暴发超级 病菌致病员大量死亡”的说法，XX医院昨晚连夜辟谣 称，此系一例医疗纠纷，已由市人民医疗纠纷调解委 员会调解完毕，病逝的患者治疗期间曾感染泛耐药鲍 曼不动杆菌，并非超级病菌。 • 昨晚10点，XX医院向媒体发表声明表示，网络上关于 XX医院超级病菌的消息不属实。该女性患者40多岁， 长期患心脏病，机体抵抗力弱，4月份在XX医院手术 ，5月底病逝。病中曾感染泛耐药鲍曼不动杆菌，为不 动杆菌属中的一种细菌，并非超级病菌。因患者家属 对结果不接受引起纠纷，已由市人民医疗纠纷调解委 员会调解完毕… 日本某医院46人感染超级细菌“多重 耐药鲍曼不动杆菌”，9人死亡 • 2010年09月06日据日本媒体近日披露，有46名患者在日 本帝京大学医学部附属医院住院期间感染了几乎可以抵 抗所有抗生素的超级细菌——多重耐药鲍曼不动杆菌， 其中9名患者的死亡因感染此种病菌所致。 • 9月2日，日本帝京大学医学部附属医院向有关部门报 告了感染情况，此时距离第一名感染者死亡已过去10个 多月。去年8月，该院出现第一例感染者，截至今年9月 1日，感染人数升至46人，其中已有27人死亡，在死者 中，有9人的死因确定与感染有关。目前还有9名感染者 在特殊病房接受治疗。感染者中超过70%的人是60岁以 上老人。 • 日本国立传染病研究所的专家荒川宜亲警告说，此次日 本出现不动杆菌大规模感染，有可能是“超级细菌”在 日本大流行的前奏。 6 MDR-AB、CR-AB、 PDR-AB，在今后一段 时间或将成为医疗纠纷 的焦点和元凶！ 8 一．概述：共识目的和意义 二．流行病学、耐药状况及主要耐药机制 三．感染病原学诊断 四．感染治疗 1.鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗原则 2.治疗鲍曼不动杆菌感染的常用抗菌药物 3.不动杆菌感染的抗菌药物选择 4.联合抗菌治疗 五．主要感染类型与诊治 1.肺炎 2.血流感染 3.颅内感染 4.腹腔感染 5.泌尿系感染 6.皮肤软组织感染 7.其他 六．鲍曼不动杆菌感染防控 共 识 主 要 内 容 9 共识推出，千锤百炼 • 32位国内知名专家共同发起，邀请全国323位专家参 与 • 历时7个多月，召开了12场专题讨论会 • 《中华医学杂志 》权威出版 • 卫生部行业基金《临床多重耐药菌医院感染防控研究 及应用》支持 • 荟萃了国外鲍曼不动杆菌感染诊治与防控的最新进展， 总结了我国绝大多数权威专家对于鲍曼不动杆菌感染 Dr.HU Bijie 诊治与防控的宝贵经验。 2015/4/13 10 一、概述：共识目的和意义 11 具抗假单胞菌和不动杆菌5＋1＋2类药物 • 抗假单胞菌头孢菌素 • 抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素 • 含有β内酰胺酶抑制剂的复合制剂（包括哌拉 西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/ 舒巴坦） • 氟喹诺酮类抗菌药物 • 氨基糖苷类抗生素 • 四环素 • 替加环素 • 多黏菌素 12 • 多重耐药鲍曼不动杆菌 Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii，MDRAB • 广泛耐药鲍曼不动杆菌 Extensively Drug Resistant A. baumannii，XDRAB • 全耐药鲍曼不动杆菌 Pan Drug Resistant A. baumannii，PDRAB 13 二、流行病学、耐药状况及主 要耐药机制 14 革兰阴性细菌构成（190,613株） 1.2% 1.2% 1.2% 4.0% 13.3% 2.1% 24.8% 5.1% 16.7% 14.5% 15.8% E.coli A.baumannii P.mirabilis K.oxytoca P.aeruginosa E.cloacae E.aerogenes others K.pneumoniae S.maltophilia S.marcescens 15 卫生部全国细菌耐药监测网2010细菌耐药监测结果 ICU中GNB分离情况 16 卫生部全国细菌耐药监测网2010细菌耐药监测结果 上海地区糖非发酵菌中3个主要菌种的构成比变迁 60 铜绿假单胞菌呈下降趋势 53 50 51 48 47 43 42 40 39 40 40 29 28 29 41 35 35 12 12 38 36 不动杆菌属呈上升趋势 30 42 34 33 31 28 26 27 11 11 27 21 20 嗜麦芽窄食单胞菌趋于稳定 10 7 7 8 9 8 10 10 12 3 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 铜绿假单胞菌 2002 不动杆菌属 2003 2004 2005 嗜麦芽窄食单胞菌 2006 2007 2008 不动杆菌检出率逐年增加 检出率(%) 2005-2010年CHINET细菌耐药监测提示：不动杆菌检出率逐年增加 菌株(株) 22774 33945 36001 1.汪复等.2005中国CHINET细菌耐药性监测结果.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295 2.汪复等.2006年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9 3.汪复等.2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333 36216 43670 47850 4.汪复等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329 5.汪复等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334 6.汪复等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测(未发表) 不动杆菌对常见抗菌药物的耐药率高 耐药率(%) 2005-2010年CHINET细菌耐药监测提示：不动杆菌属对头孢哌酮/舒巴坦耐药率最低 菌株(株) 22774 33945 36001 1.汪复等.2005中国CHINET细菌耐药性监测结果.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295 2.汪复等.2006年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-9 3.汪复等.2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333 36216 43670 47850 4.汪复等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-329 5.汪复等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334 6.汪复等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测(未发表) 多重耐药鲍曼不动杆菌 （MDR-AB），已成为 我国医院（尤其ICU） 内感染的重要病原菌！ SICU64例VAP病原谱构成 （2003～2005年复旦大学附属中山医院） 病原菌种类 金葡菌MRSA 鲍曼不动杆菌 假单胞菌 铜绿假单胞菌 其他假单胞 肠杆菌科 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 催产克雷伯菌 阴沟肠杆菌 洋葱伯克霍尔德 其他 合计 2015/4/13 早发且无 MDR(n=8) 株数 构成% 1 2.1 2 4.3 1 2.1 1 4.3 0 5 0 8.9 Dr.HU Bijie 晚发或有 合计 MDR（n=48） 株数 构成% 株数 构成% 13 27.7 14 29.8 9 19.1 11 23.4 12 25.5 7 14.9 7 14.9 4 8.5 5 10.6 6 12.8 1 2.1 2 4.3 2 4.3 2 4.3 1 2.1 1 2.1 1 2.1 1 2.1 2 4.3 2 4.3 2 4.3 2 4.3 42 91.1 47 100 21 HAP的常见致病菌 20 北京、上海和广州6所大学教学医院回顾调查 HAP的病原构成 （N=562例HAP患者） 18.6 16.1 15 10 16.1 14.4 8.8 6.4 5 4.7 5.8 3.4 3.4 1.6 0 胡必杰等.中华结核和呼吸杂志2005年第28卷第2 期:112-6. 0.7 2010年CHINET监测不动杆菌在临床标本 中的分布（%） 标本种类 总株数 不动杆菌属（%） 鲍曼不动杆菌（%、%） 呼吸道分泌物 22436 4354（19.4） 3931 （17.5、 90.3） 尿液标本 9533 254 (2.7) 200 (2.1、 78.7) 血液 5648 220 （3.9） 191 （3.4、 86.8） 脑脊液+无菌体液 2410 180 （7.2） 168 （6.7、 93.3） 伤口脓液 2489 180 （7.2） 168 （6.7、 93.3） 合计 47850 5523（11.5） 4949 （10.3、 87.8） 不动杆菌混合感染发生率高 鲍曼不动杆菌混合感染发生率高达57%，常与葡萄球菌、铜绿假单胞菌 和肠杆菌等混合感染 57% 70% 混合感染 N=75例 MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；MSSA：对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 • 对一项回顾性调查研究75例鲍曼不动杆菌感染外科患者的亚群分析 Dent et al. R Multidrug resistant Acinetobacter baumannii: a descriptive study in a city hospital.BMC Infectious Diseases .2010;10:196 Antimicrobial Resistance of A. baummanii (n=18,892) 100 80 60 53 40 20 0 卫生部全国细菌耐药监测网2010细菌耐药监测结果 25 MOHNARIN,2010 2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%) 细菌的耐药率（%） 100 92.3 90 68 68.3 69.2 69.4 头孢噻肟 环丙沙星 复方磺胺甲噁唑 哌拉西林 64.6 哌拉西林/他唑巴坦 58.3 64.2 头孢他啶 氨苄西林/舒巴坦 57.1 美罗培南 52.8 亚胺培南 51.7 阿米卡星 60 64.1 头孢吡肟 64 70 40 30.7 31.2 米诺环素 50 头孢哌酮/舒巴坦 30 20 10 抗菌药物 除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均＞50% 亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60% 氨苄西林 0 庆大霉素 耐药率（％） 80 27 2005-2010年上海XX医院 鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率变化 18.6% 41.9% 32.2% 44% 59.3% 2005年 2006年 2007年 2008年 2009年 2010年 68.1% 耐药状况 • 头孢哌酮/舒巴坦耐药率为30.7% • 米诺环素次之为31.2% • 亚胺培南、美罗培南在内的抗菌药物的耐 药率均在50%以上 鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药机制 • 产生抗菌药物灭活酶 – β-内酰胺酶：最主要的是D组的OXA-23酶，部分菌株 还携带超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶 （ AmpC）和B类的金属β-内酰胺酶； – 氨基糖苷类修饰酶：由于各种修饰酶的底物不同，可 导致一种和几种氨基糖苷类抗生素耐药； • 药物作用靶位改变：拓扑异构酶gyrA、 parC基因突变导 致的喹诺酮类抗菌药物耐药；armA等16S rRNA甲基化酶 导致几乎所有氨基糖苷类抗生素耐药； • 药物到达作用靶位量的减少：包括外膜孔蛋白通透性的下 降及外排泵的过度表达。外排泵高表达在鲍曼不动杆菌多 重耐药中发挥重要作用。 30 鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样 酶 beta-内酰胺酶 ESBL AmpC MBLs CHDLs 氨基糖苷类修饰 酶 • 膜 OMPs (22、22.5 、29、33、35、 36、37、43、44 、47KD…） 外排泵激活和过 度表达 AdeABC系统 靶位点 喹诺酮： parC、gyrA beta-内酰胺： PBP2 氨基糖苷类：16S rRNA甲基化酶 鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶 Karageorgopoulos DE et al. Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Lancet Infect Dis. 2008;8(12):751-62 三、感染病原学诊断 32 • • • • • • • • • • • • • • • • • 假单胞菌属Pseudomonas铜绿,荧光,恶臭,斯氏,门多辛,产碱 不动杆菌属Acinetobacter鲍曼,醋酸钙,洛菲,溶血,琼氏,约翰逊 窄食单胞菌属 嗜麦芽 Stenotrophomonas 伯克菌属Burkholderia 洋葱,鼻疽,假鼻疽,皮氏,麝香石竹 产碱杆菌属Alcaligenes 粪,木糖氧化脱硝亚种,木糖氧化亚种 黄杆菌属Flavobacterium短,脑膜败血, IIb群,芳香 莫拉菌属Moraxella 缺陷,非液化,林肯,奥斯陆,苯丙酮酸 鲍特菌属Bordetella 支气管败血,鸟,百日咳,副百日咳 寡杆菌属Oligella 尿道,解脲 丛毛单胞菌属Comamonas 食酸,睾丸酮 食酸杆菌属Acidovorax 德氏,敏捷 雪旺菌属Shewanella 腐败 鞘氨杆菌Sphingomonas 少动 无色杆菌Achromobacter B群 土壤杆菌Agrobacterium 放射 艾肯菌属Eikenella 侵蚀 金氏菌属Kingella 金氏,口,脱氮 33 • 鲍曼不动杆菌为革兰阴性球杆菌，单个或成对 排列，专性需氧，触酶阳性，氧化酶阴性，动 力阴性，容易与其它非发酵菌区别。需要注意 的是，鲍曼不动杆菌革兰染色不易脱色，尤其 是血培养阳性标本直接涂片染色，易染成革兰 阳性球菌。 34 醋酸钙不动杆菌-鲍曼不动杆菌复合体 • 根据DNA杂交技术，不动杆菌分为25个DNA同源群或基因型 • 临床微生物实验室很难将不动杆菌鉴定到种水平，准确将不 动杆菌鉴定到种常需使用分子生物学方法 • 临床微生物实验室采用传统的生化试验和自动化细菌鉴定系 统鉴定不动杆菌，由于鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、不 动杆菌基因型3和不动杆菌基因型13TU生化表型十分接近， 很难区分，通常都鉴定并报告为醋酸钙不动杆菌-鲍曼不动杆 菌复合体，部分医院则直接报告为鲍曼不动杆菌。 • 目前临床报告的鲍曼不动杆菌实际为“鲍曼不动杆菌群”。 “鲍曼不动杆菌群”的四种菌种致病力、耐药性相近，临床 诊断和治疗相似。 35 引起人体各个部位定植 临床采集标本时应当尽可能避免污染 • 在采集血液、脑脊液等体液标本时，应进行严格的皮肤消毒、 避免污染。血培养应当严格按照规范进行。 • 采集痰标本时，应充分告知患者留样方法和要求、必要时采用 气管镜下防污染毛刷采样，尽量提高痰标本质量。要严格把握 痰标本的质量，痰标本接种前应进行革兰染色镜检，判断痰标 本是否合格，同时注意有无白细胞吞噬或伴行现象及细菌的染 色和形态。呼吸道标本的半定量、定量细菌培养能够为临床提 供重要参考价值。 • 对于鲍曼不动杆菌皮肤感染由于取材易被皮肤正常菌群污染， 甚至出现多种细菌并存的培养结果，应注意采用不同的方法： ①浅表、开放性脓包和创口感染：清创后，使用拭子在创口涂 抹即可；②蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样，但不易获 取，培养阳性率较低；③复杂性皮肤软组织感染：用组织活检 、穿刺针抽吸、外科手术等方法取深层组织进行培养，不能用 创口拭子进行培养。 2015/4/13 37 鲍曼不动杆菌药敏 • 不动杆菌属菌种抗菌药物敏感试验可采用K-B纸 片扩散法或MIC法 • 对于XDRAB或PDRAB菌株建议采用MIC法测定 药物敏感性，给临床提供更有价值的用药参考 • 对于XDRAB或PDRAB感染，推荐根据临床需要 进行联合药敏试验 鲍曼不动杆菌联合药敏 • 琼脂棋盘稀释法可精确判断两药是否有协同、 相加或拮抗作用，但较为繁琐 • K-B法观察两个纸片间抑菌圈是否有扩大 • Etest法可观察药物间是否有协同作用 • 联合药敏方案主要选择以含舒巴坦的合剂或多 粘菌素E为基础的联合 四、不动杆菌感染治疗 40 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗原则 应综合考虑感染病原菌的敏感性、感染部位及严重程度、 患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点。 • 根据药敏试验结果选用抗菌药物：鲍曼不动杆菌对多数抗 菌药物耐药率达50%或以上，经验选用抗菌药物困难，故应 尽量根据药敏结果选用敏感药物； • 联合用药，特别是对于XDRAB或PDRAB感染常需联合用药； • 通常需用较大剂量； • 疗程常需较长； • 根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD理 论制定合适的给药方案； • 肝、肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清 肌酐清除率及肝功能情况作适当调整； • 混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌； • 常需结合临床给予支持治疗和良好的护理。 41 不动杆菌感染的药物选择 • • • • • • • 舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素复合制剂 碳青霉烯类抗生素 多粘菌素 替加环素 四环素类抗菌药物 氨基糖苷类抗生素 其他 42 舒巴坦及含舒巴坦的 β内酰胺类抗生素的复合制剂 • 国外常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢 哌酮/舒巴坦 • 舒巴坦的常用剂量不超过4.0g/天 • 对MDR、XDR、PDRAB感染国外推荐舒巴坦可 增加至6.0g/天，甚至8.0g/天，分3-4次给药 • 肾功能减退患者，需调整给药剂量 舒巴坦及含舒巴坦的 β内酰胺类抗生素的复合制剂 • 头孢哌酮/舒巴坦：常用剂量为3.0g（头孢哌酮2.0g ＋舒巴坦1.0g）q8h或q6h，对于严重感染者可根据药 敏结果与米诺环素、阿米卡星等药物联合用药 • 氨苄西林/舒巴坦：给药剂量为3.0g q6h，严重感染 患者与其他抗菌药物联合 • 舒巴坦：可与其他类别药物联合用于治疗XDRAB、 PDRAB引起的感染 舒巴坦对不动杆菌有直接抗菌活性 体外研究显示，舒巴坦对耐头孢哌酮不动杆菌具有很好的抗菌活性 抑菌率(%) N=69株 舒巴坦浓度(μg/ml) • 舒巴坦对69株头孢哌酮耐药不动杆菌的体外研究 FASS RJ et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1990;34(11):2256-2259 头孢哌酮-舒巴坦联合协同作用研究 头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用，特别 对于鲍曼不动杆菌 JCM 25(9):1725-1729 舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究 对于亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌，头孢哌酮与舒巴 坦的协同作用更强，抗菌活性高于亚胺培南/舒巴坦 IJAA 23 (2004) 590–595 头孢哌酮/舒巴坦 治疗MDR鲍曼不动杆菌感染重症患者疗效显著 头孢哌酮/舒巴坦治疗MDR鲍曼不动杆菌感染重症患者的 百分比 临床有效率可达70% • 对ICU的MDR鲍曼不动杆菌感染患者的前瞻、单中心研究 石岩：协和ICU数据， 未发表 碳青霉烯类抗生素 • 亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南 • 可用于敏感菌所致的各类感染，或与其他药物 联合治疗XDR或PDRAB感染 • 亚胺培南和美罗培南的剂量常需1.0g q8h或 1.0g q6h，静脉滴注 • 中枢神经系统感染治疗时，美罗培南剂量可增 至2.0 q8h 碳青霉烯类抗生素 • 对于敏感性下降的菌株（MIC 4～16mg/L）， 通过增加给药次数、加大给药剂量、延长碳青 霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间 延长至2～3h，可使血药浓度高于MIC的时间 （T>MIC）延长 • 部分感染病例有效 • 但目前尚缺乏大规模临床研究 舒巴坦合剂与亚胺培南 治疗鲍曼不动杆菌VAP疗效比较 相似的有效率 失败率更低 死亡率更低 CID 2002; 34:1425–30 多粘菌素 • 临床应用的多为多粘菌素E,可用于XDRAB、PDRAB感 染的治疗 • 推荐的多粘菌素E的剂量为每天2.5mg/kg～5mg/kg或每 天200万U~400万U，分2～4次静脉滴注 • 该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于 老年人、肾功能不全患者特别需要注意肾功能的监测 • 另外，多粘菌素E存在明显的异质性耐药，常需联合应 用其他抗菌药物 替加环素 • 对MDRAB、XDRAB有一定抗菌活性 • 近期各地报告的敏感性差异大，耐药菌株呈增 加趋势，常需根据药敏结果选用 • 血药浓度、脑脊液浓度低，常需与其他抗菌药 物联合应用 • 适应证为复杂性腹腔及皮肤软组织感染、社区 获得性肺炎 替加环素PK/PD • 血浓度低，不适合单药用于血流感染 • 血脑屏障穿透力低，不适合单纯静脉给 药用于中枢感染 四环素类抗菌药物 • 美国FDA批准米诺环素针剂用于敏感鲍曼不动 杆菌感染的治疗 • 给药方案为米诺环素100mg q12h静脉滴注 • 国内可使用口服片剂或多西环素针剂（100mg q12h）与其他抗菌药物联合治疗鲍曼不动杆菌 感染 氨基糖苷类抗生素 • 与其他抗菌药物联合治疗敏感鲍曼不动杆菌感染 • 国外推荐剂量阿米卡星或异帕米星每天15～ 20mg/kg，国内常用0.6g每天一次静脉滴注给药 • 对于严重感染且肾功能正常者，可加量至0.8g 每天一次给药 • 用药期间应监测肾功能及尿常规，有条件的最好 监测血药浓度 其他抗菌药物 • 喹诺酮类抗菌药物如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星 • 第三及第四代头孢菌素如头孢他啶、头孢吡肟 • 其他β内酰胺酶抑制剂的复合制剂如哌拉西林/他唑巴坦 • 但耐药率高，应根据药敏结果选用 • 体外及动物体内研究显示，利福平与其他抗菌药联合对 不动杆菌有协同杀菌作用 ，不推荐常规用于鲍曼不动杆 菌感染的治疗 鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择 • 非多重耐药鲍曼不动杆菌感染:根据药敏结果选 用β内酰胺类抗生素等抗菌药物 • MDRAB感染：根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、 氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合 应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物 等 XDRAB感染 鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择 两药联合方案 ①以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合：米 诺环素（或多西环素）、多粘菌素E、氨基糖苷类抗 生素、碳青霉烯类抗生素等 ②以多粘菌素E为基础的联合：含舒巴坦的复合制剂 （或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素 ③以替加环素为基础的联合：含舒巴坦的复合制剂 （或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多粘菌素E、喹 诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。 • 三药联合方案：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）＋多西环素＋ 碳青霉烯类抗生素、亚胺培南＋利福平＋多粘菌素或妥布霉素等 PDRAB感染 鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择 • 常需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗 方案 • 鲍曼不动杆菌易对多粘菌素异质性耐药，但异质性耐 药菌株可部分恢复对其他抗菌药物的敏感性，因此多 粘菌素联合β内酰胺类抗生素或替加环素是可供选择的 方案，但尚缺少大规模临床研究 • 结合PK/PD，尝试增加给药剂量、给药次数、延长给 药时间等方法设计给药方案 鲍曼不动杆菌联合治疗方案 • 两种抗菌药物联合 含舒巴坦合剂或舒巴坦 ＋ 米诺环素/多西环素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷类/碳青霉烯类 • 三种抗菌药物联合 含舒巴坦合剂或舒巴坦＋多西环素＋碳青霉烯类 2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案 五、主要感染类型与诊治 62 不动杆菌可导致人体各部位感染 不动杆菌可导致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎 等，其中肺炎和败血症最为常见 脑膜炎 呼吸道感染 败血症 腹膜炎 泌尿系感染 王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006版 不动杆菌肺炎 • 最新调查发现鲍曼不动杆菌位于我国院内获得 性肺炎临床分离菌的第一位，占所有分离菌的 29％左右 • 2010年CHINET提示不动杆菌占所有呼吸道分 离菌的19.4%、其中鲍曼不动杆菌占17.5% • 高危因素：机械通气 定植or感染 1. 与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学改变 2. 宿主因素，包括基础疾病、免疫状态、其他与发病相关 的危险因素如机械通气时间等 3. 先期抗菌药物使用 4. 从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量 培养）、涂片所见等，评价阳性培养结果的临床意义 5. 2次以上痰培养显示纯鲍曼不动杆菌生长或鲍曼不动杆 菌优势生长 鲍曼不动杆菌肺炎治疗 • 鲍曼不动杆菌HAP或VAP治疗疗程缺乏明确的 规范，有学者推荐疗程不小于2周 • 应重点参考临床病情的改善、而非细菌学的清 除 • 病情允许应该尽早拔除气管插管，必要时可以 用无创呼吸机辅助呼吸 社区获得性不动杆菌感染 6项回顾性研究：3项台湾、1项香港、2项澳大利亚 • 80例患者，51例CAP、29例血流感染 • 56%患者死于感染因素 • 合并症包括：COPD、肾脏疾病、糖尿病、心脑血 管疾病、恶性肿瘤 • 抽烟和酒精过量也可能为危险因素 • 热带、亚热带温湿气候是关键 Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:857–868 鲍曼不动CAP特点 1. 病原体通常在口咽部有定植 2. 肺炎进展迅速，死亡率高 3. 与酗酒和肿瘤的病史相关 4. 多发生在夏季，与高温和潮湿环境有关 鲍曼不动杆菌血流感染 • 国外：鲍曼不动杆菌成为5种最常见的导致血 流感染的病原菌之一（表皮葡萄球菌、金黄色葡萄 球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌） • 2010年CHINET监测显示血流感染病原菌不动 杆菌占3.9%，其中鲍曼不动杆菌占3.4% • 高危因素：导管留置 医院内鲍曼不动杆菌血流感染的来源 • • • • 呼吸道 (56.7%) 血管内导管 (33.3%) 伤口 (10%) 尿道 (3.3%) N=37 • RTI 71% PDRAB菌血症 – Fever (83.3%) – Leukocytosis 腹部感染 (80%) 19% – Shock (53.3%) – DIC (30%) 中心静脉导管 line 8% 70 Garcia-Garmendia J-L et al. Clin Infect Dis 2001;33:939-946. 鲍曼不动杆菌血流感染 • 疗程取决于感染严重程度、并发症、病原菌的耐药性 • 无植入物及免疫正常的单纯血流感染，若治疗反应 好，则抗感染治疗至末次血培养阳性和症状体征好转 后10~14天 • 若出现迁徙性感染等严重并发症，应延长疗程：感染 性心内膜炎4~6周，骨髓炎6~8周，感染性血栓性静脉 炎4~6周 鲍曼不动杆菌血流感染 • 祛除病灶是影响鲍曼不动杆菌血流感染疗效及预后的 重要环节 • 导管相关性感染，应尽可能拔除导管 • 对植入人工装置以及治疗效果差的患者，应查找感染 迁徙灶，建议除外感染性心内膜炎 • 外科治疗也是处理严重并发症的手段之一。如感染性 心内膜炎、感染性血栓性静脉炎，必要时应考虑外科 手术治疗 多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加 2010年CHINET监测脑脊液培 养菌第一位：不动杆菌！！！ 高危因素：手术或外伤、留置引流管 The Lancet Infectious Disease. 2009(9):245-255. 混合感染 中枢感染 • 西班牙两家医院术后鲍曼不动杆菌脑膜 炎51例同时合并感染17例（33.3%） 铜绿假单胞菌5例 表皮葡萄球菌5例 金黄色葡萄球菌5例 粪肠球菌2例 阴沟肠杆菌2例 JAC (2008) 61, 908–913 混合感染 术后感染 57％鲍曼不动 杆菌伴有混合感 染 最常见金葡菌、 铜绿及肠杆菌科 BMC Infectious Diseases 2010, 10:196 不动杆菌脑膜炎病死率高 不动杆菌院内脑膜炎病死率高达72.7% 不动杆菌脑膜炎病死率高 • 对巴西某医院2006年1月2009年1月22例院内不动杆 菌脑膜炎患者的回顾性分析 • 结果显示，研究期间共16例 患者死亡，不动杆菌院内脑 膜炎病死率高达72.7% Tuon FF et l. Braz J Infect Dis 2010;14(5):437-440 72.7% 鲍曼不动杆菌颅内感染 • 需根据药敏结果选择敏感、易透过血-脑脊液屏 障的抗菌药物 • 如为MDRAB、XDRAB、PDRAB感染，推荐 联合治疗，疗程往往需要4～6周 • 脑脊液引流应严格掌握适应症，密切观察，病 情好转后尽早去除植入的异物，以减少继发感 染 腹腔感染 • 腹腔引流液培养为鲍曼不动杆菌首先需 明确致病菌还是定植菌 • 患者有腹腔置管，需尽早拔除，若无临 床及实验室感染依据一般不推荐抗菌药 物治疗 • 腹膜透析患者需用透析液清洗腹腔 泌尿系统感染 • 尿液培养鲍曼不动杆菌生长：首先需明确是无 症状菌尿还是导尿管相关泌尿道感染。 • 如考虑留置管相关泌尿道感染，应更换或去除 留置管 • 如果起始治疗后症状明显改善，一般抗菌药物 使用7天；如果起始治疗反应相对延迟，一般 推荐10~14天，甚至需要21天；如临床治疗效 果不佳，需进一步加强引流，寻找及去除尿路 梗阻性因素，并明确是否继发菌血症 皮肤软组织感染 • 皮肤屏障破坏及鲍曼不动杆菌皮肤定植是鲍曼 不动杆菌皮肤软组织感染重要诱因 • 在免疫功能低下的患者，不存在皮肤屏障破坏 时也会发生皮肤软组织感染 • 鲍曼不动杆菌引起的皮肤软组织感染少见，多 为继发性混合感染，常见合并的病原细菌为： 金黄色葡萄球菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞 菌等 其他少见感染 1. 2. 3. 4. 5. 6. 坏死性筋膜炎 化脓性关节炎 纵隔炎 骨髓炎 颈部深部脓肿 怀孕期及产褥期感染、绒毛膜羊膜炎 六、不动杆菌感染的防控 82 Why Is A. baumannii a Persistent Hospital Pathogen? • Long survival time on inanimate surfaces 物体表面长 期存活 –In vitro survival time 329 days (Wagenvoort JHT, Joosten EJAJ. J Hosp Infect 2002;52:226-229) – 11 days survival on plastic, 12 days on stainless steel (Webster C et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:246) – Up to 5 months on dry surfaces (Villegas MV, Hartstein AI. Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 24: 284–95.) • • • • Extensive environmental contamination广泛环境污染 Highly antibiotic resistant 高耐药 High proportion of colonized patients 定植病人多 Frequent contamination of the hands of healthcare workers医务人员手频繁污染 Pathogen Survival in the Environment Organism Acinetobacter spp. Clostridium difficile (spores) Escherichia coli Enterococcus spp, including VRE Influenza virus Norovirus Staphylococcus aureus, including MRSA Duration of persistence (range) 3 days-5 months 5 months 1.5 hours-16 months 5 days-4 months 1-2 days 8 hours-7 days 7 days-7 months Adapted from: Kramer A, et al. How long do nosocomial pathogens persist on inanimate surfaces? A systematic review. BMC Infect Dis. 2006;16(6):130. Used with permission. 鲍曼不动杆菌感染危险因素 • • • • • 长时间住院 入住监护室 接受机械通气 侵入性操作 抗菌药物暴露 • 严重基础疾病 Munoz-Price LS, Robert AW. Acinetobacter Infection. N Engl J Med. 2008, 358:1271-81 引起不动杆菌暴发的来源 Hospital sources • • • • • • • • • • Hands of staff Ventilators Humidifiers Oxygen analysers Respirometers Bronchoscopes Lotion dispensers Bed frames Rubbish bins Sinks • • • • • • • • • • Air supply Jugs Bowls Soap Hand cream Plastic screens Bed linen Service ducts /dust Bedside charts Patients Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings 对感染控制措施的描述，太简单！ 12 遏制医务工作者传播 11 隔离患者 10 及时停用抗菌药物 预防传播 合理应用抗菌药物 9 严格掌握万古霉素应用指证 8 治疗感染，而非寄殖 7 治疗感染，而非污染 6 专家会诊 5 应用当地资料 有效的诊断和治疗 4 控制抗菌药物应用 3 针对性病原治疗 2 拔除导管 1 接种疫苗 2015/4/13 预防感染 预防抗菌药物耐药的12项措施 Dr.HU Bijie 87 卫生部办公厅关于印发《多重耐药菌医院感染预 防与控制技术指南（试行）》的通知（2011.1.17） 一、加强多重耐药菌医院感染管理 （一）重视多重耐药菌医院感染管理 （二）加强重点环节管理 （三）加大人员培训力度 二、强化预防与控制措施 （一）加强医务人员手卫生 （二）严格实施隔离措施 （三）遵守无菌技术操作规程 （四）加强清洁和消毒工作 三、合理使用抗菌药物 四、建立和完善对多重耐药菌的监测 （一）加强多重耐药菌监测工作 （二）提高临床微生物实验室的检测能力 MDR Ab传播方式 • 接触传播是MDR Ab最普通的传播机制。接触传播分为 两种，直接和间接： – 直接传播是指不通过污染的媒介物或人，MDR Ab 可从MDR Ab定植或感染者转移到另一人处。 – 间接传播是通过污染的媒介物或人的感染性病原体 的转移。 • 在医院内，与传播最常相关的是MDR Ab污染的皮肤、 体液、设备或环境等。尽管任何接触污染的患者或物体 可能成为传播源，但医疗机构内最常见的MDR Ab传播 媒介是医务人员手。 • 鲍曼不动杆菌暴发常涉及环境污染如吸引器、呼吸机、 淋浴车、洗手池、注射泵、枕头和床垫、床栏杆、水槽 、复苏设备、床头柜、吸湿绷带和不锈钢推 MDRO／MDR-AB Bundle • • • • • Hand Hygiene 手卫生 Contact precautions 接触隔离 Minimize shared equipment 减少设备共用 Environmental cleaning 环境清洁 HAI Preventive BundlMDR -es 医院感染的组合 预防 – Catheter-associated BSI 导管相关血流感染 – Ventilator-associated pneumonia 呼吸机相关肺炎 – Catheter-associated UTI 导尿管相关尿路感染 • Active surveillance cultures 主动监测培养 • Chlorhexidine baths 洗必泰洗浴 • Antimicrobial stewardship 抗菌药物管理 Preventing strategy of multidrug-resistant Acinetobacter baumanii susceptible only to colistin in cardiac surgical intensive care units • 目的：本研究为了弄清多重耐药鲍曼不动杆菌在心外科的发病和 致死率情况，目的是阐明多粘菌素治疗的效果和附加在推荐程序 之外的措施是否能够控制病原菌的播散。 • 方法：回顾性队列观察从2005年9月1日至2006年12月心外科手术 病人。回顾了ICU的预防措施并且设置了两组对照。一组包括传 统的感控措施，而另一组对多重耐药鲍曼感染的病人进行区域隔 离和持续环境监测。 • 结果：在1935个术后患者中，151人感染鲍曼，其中20人为仅多 粘菌素敏感的多重耐药鲍曼不动杆菌。17人有呼吸道感染，1人 手术部位深部感染，2人导管相关感染。致病菌是通过两个病人 从其他2个病区传播进来。他们都接受了多粘菌素治疗。只有4人 占20%得到治愈或临床改善。第一组的措施应用了16个月，第二 组分两次每次用了3周。超过250个环境样本为阴性。 • 结论：在心外科多重耐药鲍曼不动杆菌的流行需要对病人进行严 格筛查和接触防护。遵循这个感控策略，我们能够在16个月持续 运转ICU的同时消除致病菌的扩散。尽管多粘菌素对鲍曼体外活 性有意义，但实际结果令人无法满意。 Eur J Cardiothorac Surg. 2008 Jun;33(6):1086-90 科学、有效预防MDRAB感染，亟待需要临 床医生的积极参与！ 手卫生 酒精擦手的优点 • • • • • • 比洗手有更高的依从性 比普通洗手和用抗菌产品洗手更有效 比洗手对手部皮肤伤害少 比洗手和戴手套浪费少 所用时间少，作用快 不需要水和毛巾 接触隔离 • • • • 隔离：尽量将患者安置于单间 个人防护用品：手套、围裙或隔离衣、面罩 手卫生：洗手液、抗菌洗手液、手消毒液 物品专用：如血压计、听诊器。不能专用者， 则清洁、消毒后才能用于其他病人 • 医院环境消毒：手接触的物表 • 多重耐药菌主动筛查与去污染 – …… MDR-AB/PDR-AB感染或定植病人， 没有单间隔离，如何安置？ • Efforts should be taken to place MDR Ab-positive resident in a private room at time of admission and after a positive culture result on a current resident. A private room may not be possible in all situations, as there are a limited number of private rooms in LTCFs. Therefore, it may be necessary to cohort the resident with another resident known to have the same organism, or place the resident with a low-risk resident who is not currently on antibiotic medication, has no invasive devices, and has no wounds or other major skin disruptions APIC guideline，2010. Guide to the Elimination of Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii Transmission in Healthcare Settings 减少设备共用 • • • • • 听诊器 血压计 体温表 微量输液泵 …… 环境清洁 环境微生物菌落总数卫生标准 类别 范围 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 空气 物体表面 医务人员手 层流室 ≤10 ≤5 普通手术室等 ≤200 ≤5 普通病房等 ≤500 ≤10 传染科及病房 － ≤15 ≤5 ≤5 ≤10 ≤15 环境微生物监测要求必须改变！ 97 Decontamination Risk of infection by used items in healthcare 1968 Earle H Spaulding • Critical items: – • Items that enter sterile tissue or vascular system Semi-critical items – • Items that come in contact with mucous membranes or non intact skin Non-critical items – Items that come in contact with intact skin 手频繁接触的物体表面， 是高度危险的！ ICU中，容易被污染的物表 • • • • • • • • • 温度计 输液泵和支架 氧气流量表 呼吸机控制面板/旋钮 生命监测仪面板/旋钮 血压计袖带 听诊器 电脑键盘、鼠标 电话 • • • • • • • 呼叫按钮 床头桌 床上托盘 电视遥控器 床上用台灯 床边便桶 床架和控制器 如何选择表面消毒剂 • 杀菌谱和杀菌速度 – 需要多长时间来杀死病菌？ – 是否对有机物污染敏感？ • 材料和器械兼容性 • 毒性 • 手套兼容性 进行主动筛查的人群 • • • • • 全部新入住ICU的病人？ 使用机械通气的病人？ 具有高危因素的ICU病人？ 全体住院病人？ 医务人员？ 主动监测培养 • 不动杆菌属引起的HAI越来越多、其耐药性也逐渐增 强(110, 179)。不动杆菌不但在环境中广泛存在，而且 可在仪器和环境表面存活很长时间、是病人身上常见 的定植菌。由于这些特点，鲍曼不动杆菌经常引起医 院内感染的暴发。传统上，这些暴发与ICU、呼吸机 或水源相关，而且由于暴发与环境污染有关，因此难 以控制(101, 199, 331)。用于鉴定不动杆菌携带者的监 测方法往往不敏感，更进一步地影响了感染的预防和 控制的效应。对暴发中分离菌株的耐药性分析表明不 动杆菌有较高的抗生素耐药率。2003年，约70%的分 离株对阿米卡星耐药(179)。越来越多的鲍曼不动杆菌 为多重耐药菌，因此限制了治疗的选择范围。 主动筛查的作用 • 必须采取标准感染控制措施控制多重耐药革兰阴性杆 菌感染。 • 当与病人、其分泌物以及其周围环境接触时，必须实 施手卫生。病人必须被隔离，要求穿隔离衣、戴手套 （接触预防）。 • 为预防传播，可将同类感染病人安置在同一病房。 • 主动监测对于多重耐药革兰阴性菌的作用不清楚，但 是，主动监测对于控制产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌的 暴发是有效的。 ICU需要重点防范的医院感染 • • • • • 呼吸机相关肺炎VAP 插管相关的血流感染CA-BSI 插管相关的尿路感染CA-UTI 多重耐药菌感染MDROs 医院感染暴发outbreak 医院感染的组合预防 美国目前推行的预防VAP bundle • 床头抬高至少30度Head of bed - ≥ 30 ° • 每天一次停用镇静剂并评价是否可以撤机Sedation Holiday/weaning • 尽早停用应激性溃疡预防药物Peptic Ulcer Disease (PUD) Prophylaxis • 口腔护理：用洗必泰冲洗每2～6小时Oral care • 深静脉血栓预防Deep Vein Thrombosis (DVT) Prophylaxis • 插管气囊上方分泌物的吸引（？） 106 预防CR-BSI： bundle • • • • • 留置导管术时最大无菌屏障Maximal sterile barriers 洗必泰皮肤消毒Chlorhexidine skin antisepsis 尽量使用锁骨下静脉部位穿刺Site choice 严格执行手卫生规则HAND HYGIENE 每天评估是否需要继续留置导管 • 抗菌导管Antibiotic-coated or antiseptic- impregnated catheter • 插管后的护理Post-insertion care 107 洗必泰洗浴 • 显著降低病原菌皮肤的定植（MRSA、 VRE、鲍曼等） • 减少交叉感染 • 降低CRBSI的发生率 • 减少抗生素的使用 IDSA建议抗菌药物管理的核心成员 Core Members of AB Stewardship Team • ID Physician 感染病医生 • Clinical Pharmacist with ID training 经过感染病培 训的临床药学专家 • Clinical Microbiologist 临床微生物专家 • An information system specialist 信息系统专家 • Infection control professional 感染控制人员 • Hospital epidemiologist 医院流行病学家 CID 2007;44:159-177 抗菌药物管理 专项整治中，医院感染管理科的 定位被忽视了！ • 在卫生部的抗菌药物专项整治活动中明 确规定：医务科牵头，感染性疾病科、 临床微生物室、临床药学部门为三大技 术支持部门。 • 医院感染管理科，兼具行政管理和技术 支持双份功能。 要想改善质量，必须有良好的监测 MDR Ab Surveillance Basics • Selection of surveillance methodology (laboratory results, observational monitor, etc.)监测方法学的选择（实验室结果、 观察监测，等） • Definition of the population(s) to be studied研究人群确定 • Choice of the outcome or process to monitor用于监测的结果 或过程的选择 • Selection of time period 时间段的选择 • Selection of surveillance definitions 监测定义的选择 • Selection of data elements to be collected采集数据要素选择 • Choice of methods for data analysis 数据分析方法的选择 • Development of methods for data collection and management 数据采集和处理方法的改进 • Identification of key stakeholders to receive surveillance report接受调查报告的关键利益者的确定 • Development of written surveillance plan书面监测计划的改进
