Selhání Koagulace
MUDr. Tomáš Stopka Ph.D.
a kolektiv Ústavu patologické fyziologie
Plán


Koagulace
Vyšetření

DIC
Terapie

Referát

I. Koagulace
Initiating the Clotting Process
1. Damaged cells (extrinsic pathway)
display a surface protein called tissue
factor (TF) that binds to activated
Factor 7 (TF-7) to cleave: Factor 10
2. Factor 10 binds and activates Factor
5 (prothrombinase) convertíng
prothrombin (also known as Factor II)
to thrombin
3. Thrombin proteolytically cleave
fibrinogen (Factor I) to fibrin.
4. Factor 13 forms covalent bonds
between the soluble fibrin molecules
converting them into an insoluble
meshwork — the clot.
I. Koagulace
Amplifying the Clotting Process
1. The TF-7 complex also activates
Factor 9.
2. Factor 9 binds to Factor 8, a
protein that circulates in the blood
stabilized
by another protein, von Willebrand
Factor (vWF).
3. Complex 9-8-vW activates more
factors: 5,8,10,11
I. Koagulace
LUMEN
Blood clot
The intrinsic
cascade is
initiated when
contact is
made between
blood and
exposed
endothelial
cell surfaces.
WALL
Endothelial demage
Damaged
endothelial cells
display tissue
factor (TF) that
binds to
activated Factor
7 (TF-7) to
cleave: Factor 10
I. Koagulace
Controlling Clotting
Antithrombin III inactivates: prothrombin, factor 9, factor 10

Heparin binds to and enhances antithrombin III.
Protein C and its cofactor Protein S together inhibit thrombin
formation
by inactivating Factor 5 and by inactivating Factor 8. Inherited deficiency
(mutations) of Protein C or Protein S (or FV, Leiden)= thrombophilia
Warfarin (aka coumadin) is an effective vitamin K antagonist.
Vitamin K is a cofactor needed for the synthesis (in the liver) of
factors 2 (prothrombin), 7, 9, and 10, proteins C and S
Deficiency of Vitamin K predisposes to bleeding. Conversely,
blocking the action of vitamin K helps to prevent inappropriate
clotting.
I. Koagulace

Dissolving clots
Plasma plasminogen to the fibrin molecules in
a clot. Nearby healthy cells release tissue
plasminogen activator (TPA), which also binds
to fibrin and, activates plasminogen forming
plasmin. Plasmin (serine protease) proceeds to
digest fibrin, thus dissolving the clot.
I. Koagulace
HEMOKOAGULAČNÍ ROVNOVÁHA JE INTEGRÁLNÍ SOUČÁSTÍ
ZÁNĚTOVÉ ODPOVĚDI.
CÉVNÍ STĚNA
ENDOTEL
KREVNÍ DESTIČKY
PLAZMATICKÝ
KOAGULAČNÍ SYSTÉM
KOAGULAČNÍ, FIBRINOLYTICKÝ,
KALIKREIN-KININOVÝ
I. Koagulace
PORUCHY HEMOKOAGULAČNÍ ROVNOVÁHY = TROMBÓZY A EMBOLIE
TROMBÓZA
V MIKROCIRKULACI
ŽILNÍ
ARTERIÁLNÍ
OBECNÉ PŘÍZNAKY
PLICNÍ
SYSTÉMOVÁ
EMBOLIE
- ISCHEMIE TKÁNÍ
- OBĚHOVÉ SELHÁNÍ
I. Koagulace

Časná hluboká žilní trombóza (DVT)
A) asymptomatická : způsobuje > 50% PE.
B) symptomatická: otok, pasivní bolest nebo palpační bolestivost, změny
zbarvení a teploty kůže, Homansův příznak.

Posttrombotický syndrom
Příznaky chronické DVT, někdy s latencí 3 - 15 let po inzultu
následkem rozvoje zpočátku asymptomatické DVT, náplň
povrchových kolaterálních žil, lipodermatoskleróza, varixy, ulcerace
- 50% v důsledku DVT.

Plicní embolie (PE)
Dle závažnosti: dyspnoe, tachypnoe, tachykardie, pleuritická bolest
na hrudi, zvýšená náplň krčních žil, hemoptýza, oběhová
nestabilita, oběhové selhání až náhlá smrt.
I. Koagulace
KRVÁCENÍ
CHIRURGICKÉ
nadhraniční
trauma i při
funkční
hemostáze
Z MALÝCH
TRAUMAT
- sc., im.vpichy
- eroze na
sliznicích
selhání posttraumatické
hemostázy - dysfunkce
D, PKS, E
DIFUZNÍ
MIKROVASKULÁRNÍ
- purpury - petechie,
ekchymozy (>3 mm)
- orgánové apoplexie
A) trombocytopenie
B) desintegrace
mikrovaskulární
intimy
II. Vyšetření
STANOVENÍ ČASU KRVÁCENÍ A REZISTENCE KAPILÁR

Stanovení času krvácení (Duke, 1910)
Měří se čas potřebný pro spontánní zastavení krvácení ze
standardního vpichu do ušního lalůčku (Duke, 1910) nebo ze
standardního řezu na předloktí (Ivy, 1941). Normální čas krvácení je
2 - 5 min. nebo 4 - 8 min., dle metody. Prodloužený čas signalizuje
poruchu primární hemostázy - nejčastěji poruchu funkce destiček,
těžkou trombocytopenii (<20 000/uL) nebo vonWillebrandovu
chorobu (kvant. nebo kval. změny vWf).

Stanovení rezistence kapilár ( Rumpel, Leede)
Zjisťuje se počet petechií, které se vytvoří na určité ploše předloktí
(4x4 cm) po stlačení známou silou (manžeta 10,5 kPa/10 min) nebo
po aplikaci podtlaku (Brown, 1949). V klasickém uspořádání počet
petechií > 5 signalizuje zvýšení fragility kapilár. Test slouží především
k diagnotice hereditárních purpur (Weber-Rendu-Osler).
II. Vyšetření
Metody vyšetření srážlivosti plné krve u lůžka

Lee-Whiteův test - koagulační čas plné krve odebrané bez antikoagulancí v
polystyrenové nebo skleněné zkumavce při 37oC. Normální hodnoty 4 - 10 min.,
dle uspořádání. Hrubý orientační test funkce PKS v akutních stavech.

Trombinový čas plné krve - koagulační čas plné krve odebrané bez
antikoagulancií ve zkumavce se standardním množstvím trombinu. Slouží pro
rychlou orientační kontrolu přítomnosti fibrinogenu (+/-) v krvi při
dekompenzaci akutní DIC.

Aktivovaný koagulační čas (ACT) - krev odebraná bez antikoagulancia se
aplikuje do zkumavky s kontaktním aktivátorem (silika, kaolin) a v přístroji je při
37oC míchána do odečtení času koagulace. Rutinní použití pro kontrolu
heparinizace při mimotělním oběhu a hemodialýze. ACT normální krve je cca
150 s, při heparinizaci pro dlouhodobý MO nebo hemodialýzu 180 - 300 s, při
MO v kardiochirurgii > 600 s.
II. Vyšetření
Laboratorní metody diagnostiky poruch krevních destiček a vWf
 Počet krevních destiček (PLT) - normál 150 - 300 000/uL, pro
chirurgii optimum > 100 000 /uL. Těžké trombocytopenie PLT <
20 000/ uL - spontánní krvácení a purpury.
 Střední objem destiček (MPV) - normál 6 - 9 fL, velké destičky některé hereditární trombocytopatie.
 Agregometrie - fotometrickým nebo impedančním měřením se v
kyvetě agregometru stanoví agregace destiček v citrátové plazmě
bohaté na destičky nebo v plné citrátové krvi po přidání aktivátoru ADP, trombinu, kolagenu. Diagnostika především hereditárních
trombocytopatií.
 Průtoková cytometrie - imunologické stanovení receptorů na
destičkách.
 Protilátky proti destičkám - diagnostika imunitních
trombocytopenií
 Stanovení vWf - imunologicky nebo funkčně jako ristocetin
kofaktor agregometricky.
II. Vyšetření
Laboratorní metody diagnostiky poruch PKS
Krev odebraná do citrátu sodného se odstředí a získá se tak citrátová plazma chudá na
destičky, která se použije k testu.
Základní vyšetření
 PT - protrombinový čas PT (Quickův test)
 APTT - aktivovaný parciální tromboplastinový čas
Další statimově dostupná vyšetření v ČR
 FBG - stanovení concentrace fibrinogenu v plazmě
(normál :2 - 4 g/L). Funkční (klotabilní FBG) nebo imunologická
metoda. Diagnostika hypofibrinogenemie (např. při akutní DIC) nebo
hyperfibrinogenemie ( při zánětu, FBG je protein akutní fáze)
 FDP - imunologické stanovení celkových degradačních produktů
fibri(noge)nu (normál: < 1000 ug/L), ELISA nebo aglutinační
semikvant. metody. Diagnostika hemokoagulačního rozvratu. Vysoké
FDP při hyperfibrino(geno)lýze.
II. Vyšetření
Statimově dostupná vyšetření PKS (II)
 D-dimer - imunologické stanovení FDP specifických pro
stabilizovaný fibrin (normál < 500 ug/L). Zvýšení D-dimeru je
vysoce senzitivní pro diagnostiku DVT/PE, avšak málo specifické.

AT - funkční test stanovení aktivity antitrombinu v plazmě (normál
80 - 100% aktivity kontrolní plazmy ). Při dysregulaci trombinu se
AT spotřebovává v inhibičním komplexu TAT, kofaktorem je
heparin. Primární nebo sekundární deficience AT (< 75%)
představuje riziko trombofilie až rozvoje DIC.

TT - trombinový čas plazmy (normál 17 - 24 s). Přímé vyšetření
konverze FBG na fibrin, TT je prodloužen při dysfibrinogenemii,
těžké hypo- nebo afibrinogenemii, vysoké hladině FDP (působí
antipolymeračně), při heparinové terapii.
II. Vyšetření
Statimově dostupná vyšetření PKS (III)

Testy běžné v ČR, avšak stále méně používané ve světě - nízká specificita
senzitivita

Etanolový test - orientační test na přítombost FDP a fibrinových monomerů v
plazmě. V přítomnosti etanolu disociují antipolymeračně působící FDP z
přítomných fibrinových monomerů a dochází k tvorbě fibrinového polymeru vlákna. Normálně je test negativní, pozitivní je při dysregulaci trombinu a plazminu
(DIC).

Euglobulinová metoda stanovení fibrinolytické aktivity
Z plazmy se vysráží v izoelektrickém bodě kys. octovou euglobulinová frakce
obsahující plazminogen, frakce se oddělí, rozpustí a znovu vysráží CaCl2. Přítomný
plazmin, precipitací zbavený účinku alfa2 antiplazminu lyzuje vzniklou sraženinu.
Při aktivaci fibrinolytického systému je přítomno více aktivovaného volného
plazminu a lýza sraženiny je rychlejší. Normální čas lýzy je 240 - 120 min. Kratší
časy signalizují zvýšenou aktivaci fibrinolytického systému.
II. Vyšetření
Speciální vyšetření PKS




Vyšetření systému proteinu C- stanovení proteinu C ,
Akt. Protein C rezistence (mutace FV), proteinu S
Vyšetření fibrinolytického systému- stanovení
aktivátorů plazminogenu tPA , uPA, jejich inhibitoru
PAI-1, stanovení plazminogenu, jeho inhibitoru alfa2AP,
stanovení lipoproteinu Lp (a)
Vyšetření antifosfolipidových protilátek - lupus
antikoagulans (LA) : modif. APTT a spec. koag. Testy na
LA, antikardiolipinové protilátky - imunologicky
Vyšetření aktivity jednotlivých faktorů PKS pomocí
APTT testu s použitím selektivně deficitní plazmy diagnostika hemofilie A (FVIII), B(FIX), C (FXI) a
dalších deficiencí
II. Vyšetření
Protrombinový čas PT (Quickův test)





Princip metody: test simuluje hlavní cestu aktivace PKS - cestu
tkáňového faktoru (historicky: vnější cesta aktivace). Do citrátové
plazmy se přidá přebytek tkáňového tromboplastinu (tkáňový faktor
v negativně nabitých fosfolipidech) a CaCl2. V koagulometru se měří
čas vzniku fibrinového vlákna. Normální hodnoty: PTN= 12 - 15 s
Prodloužení PT:, deficit FV nebo vit. K dep. FII, VII, X těžký
deficit FBG, vysoké FDP, porucha konverze FBG, v určitém
uspořádání není ovlivněn heparinem (do 1 U/mL)
Využití testu: screeningový test, řízení orální antikoagulační terapie
antagonisty vit. K, test jaterní proteosyntézy (FVII)
Vyjadřování výsledků: a) % protrombinového komplexu,
b) poměr PTP/ PTN, c) mezinárodní normalizovaný poměr
INR= (PTP/ PTN)ISI kde ISI = mezinárodní index senzitivity
užitého tromboplastinu (většinou > 1). INR je oficiálně určen pouze
pro řízení orální antikoagulační terapie (max. terapeut. INR = 4,5),
používá se však často všeobecně.
II. Vyšetření
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas APTT





Princip metody: test simuluje kontaktní cestu aktivace PKS (vnitřní
cestu). Do citrátové plazmy se aplikuje kontaktní aktivátor
(např.kaolin) pro aktivaci kontaktního systému a negativně nabité
fosfolipidy pro umožnění tvorby FX- a FII- aktivačních komplexů.
Plazma se rekalcifikuje CaCl2 a v koagulometru se měří čas do
vzniku fibrinového vlákna. Normální hodnoty: APTTN = 27 - 35 s
Využití testu: screeningový test, diagnostika deficitu faktorů
“vnitřního“ systému, lupus antikoagulans, řízení heparinové terapie.
Prodloužení APTT: deficit FII,V, X, deficit kontaktních faktorů - F
XII, PK, HMWK, deficit FXI, FIX , FVIII (hemofilie C, B,A),
lupus antikoagulans, těžkýdeficit FBG, vysoké FDP, porucha
konverze FBG.
Zkrácení APTT: protrombotický stav
Vyjadřování výsledků: APTT pacienta, APTT kontroly (normálu),
při heparinové terapii řízené APTT požadováno 1,5x - 2,5 x
prodloužení.
II. Vyšetření
Pravděpodobné výsledky laboratorních
testů při různých poruchách hemostázy (I)
Porucha
Trombocytopenie
Hemofilie A
Hemofilie B
Hemofilie C
vW-choroba
LA
PLT
BT APTT
PT
TT
FBG
L
N
N
N
N
N
P
N
N
N
P
N
N
N
N
N
N
N/P
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
P
P
P
N/P
P
II. Vyšetření
Pravděpodobné výsledky laboratorních
testů při různých poruchách hemostázy (II)
Porucha
PLT
BT APTT
PT
TT
FBG
FV-def.
N
N
P
P
N
N
FII-def.
N
N
P
P
N
N
FVII-def.
N
N
N
P
N
N
Vit.Kdef./OA N
N
P
P
N
N
FBG-def.
N
N
P
P
P
L
Heparin
N
P/N P
N/P N
N
III. DIC
Definice
Narušení rovnováhy mezi jednotlivými složkami
hemostatických mechanismů.
Vždy doprovází jinou chorobu
DIFF (diseminovaná intravaskulární formace fibrinu)
III. DIC
Etiopatogeneze
Průnik substancí aktivujících srážení krve do oběhu
tkáňový faktor (vnější systém F X, VII, V, Ca)
krevní tromboplastin, trombokináza (vnitřní systém F XII,
XI, IX, X, VII, V, K)
Přímá intravaskulární aktivace koagulace
Selhání inhibičních mechanismů koagulace a monocytomakrofágového systému
III. DIC
Rozdělení DIC
Akutní (dekompenzovaný, high-grade)
život ohrožující stav
Chronický (kompenzovaný, low-grade)
prolongovaná alterace hemostatických mechanismů
nevýrazná klinická symptomatologie
Conditions Associated with DIC










Heat stroke
Sepsis
Viremia
Pancreatitis
Neoplasia (Diffuse and local)
Parasitic Infections
Intravascular Hemolysis
Immune-mediated Diseases
Exposure to venom/toxins
Massive tissue injury (including
burns, crush trauma, and
surgical procedures)








Obstetric Complications
Insufficiency of major organs
(Liver, Kidney)
Diabetes mellitus
Acidosis
Polycythemia
Severe prolonged hypotension
(including shock)
Severe volume depletion
Impaired blood flow to a major
organ
What are FDPs and D-dimers and
how do they relate to DIC?
DIC



Activation of the coagulation
cascade results in increased levels
of circulating thrombin and
plasmin.
Thrombin cleaves fibrinopeptides
A and B from fibrinogen, leaving
soluble fibrin monomers as the end
product (Figure 1).
Activation of factor XIII results in
polymerization of these fibrin
monomers into insoluble cross-
•Increased levels of circulating plasmin
causes clot lysis and degradation of
fibrinogen and the soluble fibrin
monomers.
•Plasmin cleaves fibrinogen into
fragments X,Y,D, and E, known as
fibrinogen degradation products
(FDPs).
•Plasmin also cleaves insoluble crosslinked fibrin polymers into x-oligomers.
The main x-oligomers are known as
d-dimers.
What are FDPs and D-dimers and
how do they relate to DIC?
FIBRIN


Monoclonal antibodies have been
generated which recognize the
cross-linked domain of d-dimers
as an antigenic target. These
antibodies are used in all available ddimer assays.
Quantitative tests for d-dimers are
available, including enzymatic
immunoassays (ELISA) and
immunoturbidometric systems.
III. DIC
Klinické příznaky
1 Makro- a mikrotrombóza + selhání cílových
orgánů
2 Krvácení Kombinace těchto projevů
3 Modifikace základním onemocněním
Rychlost aktivace koagulace
III. DIC
Diagnóza
Anamnéza
Objektivní nález
základní onemocnění
klinická symptomatologie
Laboratorní diagnóza
Negativní laboratoř nevylučuje DIC !!!
III. DIC
Laboratorní diagnóza NORMA








PLT 150 - 300 000 x 10 exp9 /l
APTT 30 - 35 s
AT 80 - 140 %
TT 14 - 16 s
FBG 2.5 - 5 g/l
FM (etanol test)
DD < 500 ng/ml
FDP
III. DIC
Laboratorní diagnóza DIC










PLT sníženy
APTT zkrácený nebo prodloužený
AT snížený
TT prodloužený
FBG snížený
FM (etanol test) pozitivní
plazminogen snížený
DD pozitivní
FDP pozitivní
euglobulinová lýza norm. - prodloužená
III. DIC

Laboratorní diagnóza “SUMMARY”
PLT
FBG
DD
AT

opakovat v intervalech 3-4h




III. DIC

Stadia DIC
1 Hyperkoagulační
klinicky němé
2 Přechod do hypokoagulace
krvácení z vpichů, chabá koagulace, trombózy v mikrocirkulaci
3 Hypokoagulace s masívní fibrinolýzou
masívní krvácení, nesrážlivá krev, orgánové selhání (MOF) mikrotrombózy
4 Laboratorně neměřitelné hodnoty
III. DIC

Diferenciální diagnóza
1 Masívní krevní převody či hemodiluce
2 Stavy se zvýšeným FDP a DD
operace, porod, trauma, embolizace
3 HIT/HITT
heparinem indukovaná trombocytopenie /+ trombóza
4 DIC like sy
(TTP, HUS)
5 Lupus anticoagulans
katastrofická forma (pozitivní APA)
Thrombotic Thrombocytopenic Purpura
Peripheral
smear
showing
microangiopathic hemolytic features
with numerous RBC fragments
(helmet cells/schistocytes). Marked
thrombocytopenia is evident.
Renal biopsy showing hyaline thrombi
in the glomerulus and small arterioles.
von Willebrand factor protein multimer
analysis
on
agarose
gel
electrophoresis. Lane 1. - normal
plasma. Lane 2. - patient plasma when
symptomatic. Multimer pattern is
similar to the control plasma. Lane 3. patient plasma after response to
pheresis. Note the presence of ultralarge high molecular weight multimers.
Researchers Pinpoint Cause of Deadly Blood-Clotting Disorder

Several earlier studies had implicated a clotting-related protein known as
von Willebrand factor (VWF) in the disorder. These studies found that the
blood of patients with TTP showed an abnormally large form of the VWF
protein that had not been cleaved into two smaller sizes, as is normally the
case. Thus, said Ginsburg, many scientists believed that a defect in a proteinclipping enzyme known as a protease might be responsible for the disorder.

One of the keys to identifying the gene mutations that underlie TTP was the development of a precise assay for
detecting VWF protease activity. Han-Mou Tsai, a senior author of the Nature paper, and colleagues at
Montefiore Medical Center and Albert Einstein College of Medicine developed the assay and applied it to blood
samples that were provided by members of four families that had an inherited form of TTP. The assays clearly
revealed that within these families, those who had TTP showed low VWF protease activity, while carriers of the
disease showed medium levels of protease activity, and unaffected individuals showed normal levels.

Using results from the assay as a guide, Gallia G. Levy, lead author of the Nature article, performed linkage
analyses of the family members and determined which of known genomic markers were inherited with the
disease gene. These studies enabled her to narrow down the region containing the disease gene to a specific
region of chromosome 9.

Levy then obtained the full gene sequence and proceeded to test the other patients for mutations in the gene,
which they named ADAMTS13. Levy subsequently identified a dozen mutations in the gene among the patients,
accounting for nearly all the cases of TTP. According to Ginsburg, Levy’s findings open the way to understanding
how and why the ADAMTS13 protease cleaves VWF and how the failure to cleave the protein causes disease.
III. DIC
Terapie 1:
Přerušení aktivace koagulace

1 Heparin nefrakcionovaný
5-10 IU/kg/h
 bolus 2500 IU, poté inf. do 10 000 IU/24h


LMWH
III. DIC
Terapie 2:
Přerušení aktivace koagulace

2 AT (Antitrombin III, Kybernin P)




při méně než 60%, cílem 100 - 150%
500 - 1000 IU jako bolus
KI nejsou známy
biologický poločas 3-4 dny, u sepse několik hodin
III. DIC
Terapie 3
Substituční léčba

3 Čerstvě zmražená plazma
 15 ml/kg při APTT více než 1.5 R

4 Fibrinogen
 při poklesu 1.0 g/l (maximálně 2g/24h)
 obavy z podnícení konzumpce
 2 - 4 g v infúzi
III. DIC
Terapie 4
Substituční léčba

5 Čerstvá krev

6 Krevní destičky
 1 jednotka/10kg
Antifibrinolytika ne !!!
 pouze po konzultaci s hematologem

III. DIC
Terapie 5
Obecná léčba





1 Léčba šoku
2 Doplnění objemu
3 Úprava vnitřního prostředí
4 Širokospektrá ATB
5 Operační výkony k zástavě krvácení
Prevence - miniheparinizace


















1 eklampsie, preeklampsie
2 tromboflebitis anamn.
3 poruchy srážlivosti krve (protein C, AT III)
4 mrtvý plod
5 opakované revize dutiny děložní
6 septický porod (potrat)
7 transplacent. průnik
8 placenta praevia
9 atonie dělohy
10 placenta accreta
11 větší krevní ztráta
12 abrupce placenty
13 SC iterativa
14 obezita
15 vyšší věk (33 let)
16 rozsáhlejší porodní poranění
17 mola hydatidosa
18 DM
III. DIC
Acute DIC
DIAGNOSIS
Clinical findings
Multiple bleeding sites
Ecchymoses of skin, mucous membranes
Visceral hemorrhage
Ischemic tissue

Laboratory abnormalities
Coagulation abnormalities: prolonged prothrombin time, activated
partial thromboplastin time, thrombin time; decreased fibrinogen
levels; increased levels of FDP (eg, on testing for FDP, D dimer)
Platelet count decreased as a rule but may be falling from a higher
level yet still be normal
Schistocytes on peripheral smear

Chronic DIC
DIAGNOSIS
Clinical findings
Signs of deep venous or arterial thrombosis or embolism

Superficial venous thrombosis, especially without varicose
veins
Multiple thrombotic sites at the same time
Serial thrombotic episodes
Chronic DIC

Laboratory abnormalities
Modestly increased prothrombin time in some patients
Shortened or lengthened partial thromboplastin time
Normal thrombin time in most patients
High, normal, or low fibrinogen level
High, normal, or low platelet count
Increased levels of FDP (eg, on testing for FDP, D dimer)
Evidence of molecular markers* (eg, thrombin-antithrombin
complexes, activation markers on platelet membranes,
prothrombin fragment F1+2)
Current Management of DIC

At present, diagnosis requires a set of blood
tests; therapy focuses on reversing the
underlying disorder and providing supportive
treatment.
Case 1 Presentation

A 56-year-old man was admitted to the emergency
department after a car accident.
•He had several bone fractures, a cerebral contusion, and hemodynamic instability caused
by a ruptured spleen.
•Emergency splenectomy and aggressive administration of fluids restored hemodynamic
stability, and the patient was transferred to the intensive care unit (ICU).
A few hours later, profuse extravasation was noted from
the abdominal drains,
endotracheal tube,
and puncture sites of all intravascular lines.
Case 1 Presentation



Laboratory tests showed a rapidly falling
hemoglobin level and a platelet count of
25,000/µL.
The activated partial thromboplastin time (aPTT)
was 44 sec (normal, <28) and the prothrombin
time (PT) was 29 sec (normal, <12.5).
The level of fibrinogen degradation products was
360-520 g/L (normal, <40) and the plasma
antithrombin III level was 28% (normal, 80-120).
Case 1 Presentation

Based on these findings, the diagnosis was DIC secondary
to severe trauma. Surgical exploration revealed diffuse
oozing of blood at the site of the operation, but only partial
surgical hemostasis could be achieved.

The patient was given supportive treatment with:
large infusions of fresh frozen plasma
 platelet concentrates.

The bleeding stopped 48 hours later. Coagulation parameters
eventually returned to normal and the subsequent clinical
course was uneventful.
The pathogenesis of DIC
Selected Disorders That
May Be Associated with DIC







Malignancy (solid tumors, myeloproliferative,
lymphoproliferative) Obstetric emergencies (amniotic fluid
embolism, abruptio placentae)
Organ destruction (severe pancreatitis)
Sepsis/severe infection (any microorganism)
Severe hepatic failure
Severe toxic or immunologic reactions (snake bites, recreational
drugs, transfusion reactions, transplant rejection)
Trauma (polytrauma, neurotrauma, trauma resulting in fat
embolism)
Vascular abnormalities (Kasabach-Merritt syndrome, large
vascular aneurysms)
Infection.

Bacterial infection, in particular septicemia, is commonly
associated with DIC. However, systemic infections with
other microorganisms, such as viruses and parasites, also
may lead to DIC.

Components of the microorganism's cell membrane
(lipopolysaccharide, or endotoxin) or bacterial exotoxins
(e.g. staphylococcal alpha-toxin) may cause a generalized
inflammatory response characterized by systemic
production of cytokines, mainly by activated mononuclear
cells and endothelial cells.

The cytokines are responsible for the derangement of the
coagulation system in DIC.
Trauma

Head trauma in particular is strongly associated
with DIC; both local and systemic activation of
coagulation may be detected after such an event.

The increased risk of DIC after head trauma is
understandable in view of the relatively large
amount of tissue factor in the cerebral
compartment.
Cancer




Both solid tumors and hematologic malignancies may be
complicated by DIC.
The mechanism by which the coagulation system becomes
deranged is poorly understood. However, most studies
implicate tissue factor, perhaps expressed on the surface
of tumor cells.
A distinct form of DIC is frequently encountered in
patients with acute promyelocytic leukemia; it is
characterized by a severe hyperfibrinolysis superimposed
on an activated coagulation system.
Although clinical bleeding predominates in such cases,
disseminated thrombosis is found at autopsy in a
considerable number of patients.
Obstetric Emergencies




Acute DIC occurs in obstetric complications such as amniotic fluid
embolism and abruptio placentae.
Amniotic fluid can activate coagulation in vitro, and in abruptio
placentae, the degree of placental separation correlates with the
severity of DIC, suggesting that leakage of thromboplastinlike
material from the placental system triggers DIC in these patients.
The most common obstetric complication associated with activation
of coagulation is preeclampsia. Severe preeclampsia may also be
complicated by :
HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low
platelets). The latter, however, is characterized by a microangiopathic
hemolytic anemia with secondary changes in the coagulation system.
It is related to, but clearly distinct from, DIC.
Vascular Disorders

Large aortic aneurysms or giant hemangiomas
(Kasabach-Merritt syndrome) may result in local
activation of coagulation factors.

The activated local factors can ultimately overflow to
the systemic circulation and cause DIC; more
commonly, systemic depletion of coagulation factors
and platelets results from local consumption.

The ensuing clinical condition may be difficult to
distinguish from DIC.
Microangiopathic hemolytic anemia




Microangiopathic hemolytic anemia is a group of disorders that
includes:
thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic uremic syndrome,
chemotherapy-induced microangiopathic hemolytic anemia, malignant
hypertension, and HELLP syndrome.
A common pathogenetic feature appears to be endothelial damage,
which promotes platelet adhesion and aggregation, thrombin
formation, and impaired fibrinolysis.
Although some characteristics of microangiopathic hemolytic anemia
and the resulting thrombotic occlusion of small and mid-size vessels
(leading to organ failure) may mimic the clinical presentation of DIC,
these disorders in fact represent a distinct group of diseases.
Early events in sepsis
1) The intital toxic stimuli, such as
endotoxin (LPS), triggers production
of proinflammatory cytokines (TNF,
IL-1) and monocyte adherence to
endothelial cells.
2) TNF and IL-1 also activates
neutrophils and endothelial cells for
increased adherence. All activated
cells release secondary inflammatory
mediators, including cytokines.
3) Activation of platelets and
increased production of
procoagulants by endothelial cells
may trigger microthrombosis. In
some cases, disseminated
intravascular coagulation (DIC) may
occur with life-threatening tissue
ischemia.
4) Vessel dilation caused by free radicals,
histamine, prostaglandins, prostacyclin, and the
kinin and tachykinin family of molecules,
combined with the effects of cytokines on the
endothelial cells, contribute to increased
vascular permeability for fluids and lowmolecular weight substances, causing
oedema. If the process is wide-spread, a
capillary leak syndrome may result.
Case 2 Presentation

A 71-year-old woman was admitted to the ICU with sepsis
complicated by hemodynamic and respiratory instability.

Four days earlier, she had undergone a
duodenopancreatectomy for pancreatic carcinoma.

Fever, chills, and abdominal pain developed on the fourth day,
and a computed tomographic scan showed an intra-abdominal
abscess.

The diagnosis was septic shock complicated by respiratory
failure, which was caused by adult respiratory distress
syndrome.
Case 2 Presentation

The patient was treated with intravenous fluids and
vasopressors, intubation and mechanical ventilation, surgical
drainage of the abscess, and intravenous antibiotics.

Acute renal failure and hepatic insufficiency supervened
during the next several days. Moreover, the patient's
respiratory status deteriorated; the cause was determined to be
a large pulmonary embolism.

Laboratory tests showed persistent thrombocytopenia (platelet
count, 30,000-40,000/µL) and prolonged global clotting times:
aPTT, 40-45 sec; PT, 20-25 sec. Fibrin degradation product
levels were very high (>1600 µg/L; normal <40), and the
antithrombin III level was 30%.
Case 2 Presentation



Based on those findings, DIC secondary to sepsis
was diagnosed.
The patient received supportive treatment with
intravenous heparin and antithrombin III
concentrate (50-70 U/kg), with a goal of producing
greater than normal plasma concentrations.
After 10 days in the ICU, the patient gradually
recovered and all organ function normalized. One
month after her operation, she was discharged from
the hospital in good condition.
Diagnosis of DIC
Test
Result
Platelet count
Markedly decreased
Prothrombin time
Increased
Activated partial thromboplastin time
Increased
Fibrin degradation products
Markedly increased
Fibrinogen
Normal or decreased
Antithrombin III
Markedly decreased
Protein C
Markedly decreased
Specific Therapies


Platelet and Coagulation Factor Infusion
Heparin
Platelet and Coagulation Factor Infusion


Although low levels of platelets and coagulation factors may
increase the risk of bleeding in patients with DIC, plasma or
platelet transfusions should not be given on the basis of
laboratory test results alone; they are indicated only in patients
with active bleeding and in those who require an invasive
procedure or are otherwise at risk for bleeding.
The suggestion that administration of blood components might
exacerbate DIC has never been proved in clinical or
experimental studies. The efficacy of treatment with plasma or
platelets has not been confirmed in randomized controlled trials;
however, it appears to be a rational therapy in patients who are
bleeding or at risk for bleeding because of significant depletion
of these elements.
Heparin






Experimental studies have shown that heparin can at least partly inhibit
the activation of coagulation in DIC secondary to sepsis and other
causes.
In addition, patients with DIC need prophylaxis against venous
thromboembolism.
The benefit of heparin has been shown in a small, uncontrolled series of
patients with DIC but has never been demonstrated in controlled clinical
trials. The safety of heparin in patients with DIC who are prone to
bleeding is often debated, but clinical studies have not shown that
heparin significantly worsens bleeding complications in this group.
Altogether, heparin is probably useful in patients with DIC, particularly
in those with clinically overt thromboembolism or extensive fibrin
deposition, such as purpura fulminans or ischemia in the extremities.
Heparin is usually given in a relatively low-dose, continuous infusion
(300-500 U/hr).
Recent studies show that low-molecular-weight heparin can be used as
an alternative to unfractionated heparin.
Experimental Therapies


Theoretically, the most logical anticoagulation
therapy in patients with DIC is an agent that is
directed against tissue factor activity.
Indeed, inhibitors of the tissue factor pathway
have been developed and ongoing clinical
studies are evaluating their efficacy and safety in
DIC.
Experimental Therapies


Restoration of physiologic anticoagulation pathways might be an
appropriate therapeutic option in DIC. Antithrombin III is one
of the most important natural inhibitors of coagulation; patients
with DIC almost invariably have an acquired deficiency of the
substance.
Administration of supraphysiologic concentrations of
antithrombin III has produced promising results in clinical trials
involving patients with sepsis or septic shock, with or without
DIC. Some trials showed a modestly (but statistically
insignificant) reduced mortality in patients treated with
antithrombin III. A metaanalysis of the trials showed that
mortality decreased from 56% to 44% (odds ratio, 0.63; 95%
confidence interval, 0.39 to 1.0). A large, randomized, controlled
multicenter trial of supraphysiologic doses of antithrombin III
in patients with sepsis is currently under way, and its outcome
will more definitively determine the place of antithrombin III
treatment in sepsis and DIC.
Experimental Therapies


Another promising treatment is recombinant activated
protein C.
This compound is now being evaluated in large
multicenter trials in patients with sepsis, DIC, or both.
In view of the pivotal role of protein C as inhibitor of
the coagulation cascade and its postulated role as an
important mediator of inflammation, activated protein
C may be a good candidate for supportive treatment of
patients with DIC.
Treatment options for DIC

Acute DIC
Without bleeding or evidence of ischemia
No treatment
With bleeding
Blood components as needed
Fresh frozen plasma
Cryoprecipitate
Platelet transfusions
With ischemia
Anticoagulants (see "with thromboembolism" below) after
bleeding risk is corrected with blood products
Treatment options for DIC

Chronic DIC
Without thromboembolism
No specific therapy needed but prophylactic drugs
(eg, low-dose heparin, low-molecular-weight
heparin)
may be used for patients at high risk of thrombosis
With thromboembolism
Heparin or low-molecular-weight heparin, trial of
warfarin
sodium (Coumadin). (If warfarin is unsuccessful,
long-term use
of low-molecular-weight heparin may be helpful.)*
DIC
DIC - Gangrene in patient with
meningococcal sepsis
Schistocytes on the Peripheral
Blood Smear
DIC
Subdermal bleeding at
IV site following a bite
by Hoplocephalus
stephensi
Disseminated intravascular coagulation (DIC).
Patient with Postvaricella purpura
fulminans showing extent of necrotic
lesions
Leg after skin grafting
14 year old otherwise healthy male who three weeks after primary varicella infection developed large
painful lesions on his leg. (Fig 1). Laboratories evaluation showed evidence of disseminated intravascular
coagulation (DIC). Plasma free protein S level was below 5% with other factors only mildly decreased
(consistent with his DIC).
Patient was treated with heparin and plasma infusion which resulted in stabilization of his lesions. For his
presumed autoimmune protein S deficiency he received immunoglobulin. Over the course of the next
several months his protein S levels increased back into the normal range but his skin lesions required
extensive grafting (fig 2 and 3).
konec