IN THE NAME OF GOD
Precocios puberty in girls
By:
Dr Neda Mostofizadeh
Pediatric Endocrinologist
‫سوال‬
‫دختر‪7‬ساله ای با شکایت از رویش موهای ناحیه پوبیس •‬
‫والبیا ماژور مراجعه کرده است‪.‬در معاینه در صورت وی‬
‫اکنه دیده میشود سرعت رشد قدی وی در سال گذشته‬
‫‪ 7‬سانتی متردرسال بوده است درمعاینه پستان در مرحله‬
‫‪1‬تانراست‪:‬‬
‫•‬
‫نظر شما در مورد شروع بلوغ وتشخیص در بیمار‬‫چیست؟‬
‫ چه ازمایشاتی برای بیمار میفرستیم؟ •‬‫در پیگیری درازمدت این بیمار به چه نکاتی باید توجه کرد؟‬‫‪-‬برای این بیمار چه دارویی تجویز میکنید؟ •‬
‫سوال‬
‫دختر ‪ 8.5‬ساله ای به شما مراجعه کرده است‪.‬او تا کنون ‪• 3‬‬
‫بار عادت ماهیانه شده است ‪.‬پستانها در مرحله ‪5‬‬
‫تانر است‪.‬قد وی روی منحنی ‪ 75‬پرسنتایل است در‬
‫سونوگرافی حجم رحم ‪ 4‬سی سی و ابعاد ان‬
‫‪30*23*42‬‬
‫میلی متراست‪.‬‬
‫‪-1‬تشخیص بیمار چیست؟ •‬
‫‪-2‬اقدام پاراکلینیک مهم در مورد این بیمار چیست؟ •‬
‫‪-3‬درمان بیمار فوق چیست؟ •‬
Definition:
• Onset of secondary sexual characters before the age
of 8 years in girls and 9 years in boys.
• In girls, the initial
development.
•
physical change is breast
In boys, the initial physical change is testicular
growth.
Classification:
 Gonadotropin dependent (central).
 Gonadotropin independent (peripheral).
 Incomplete.(premature telarche,premature
pubarche ,premature menarche)
CPP:
Early activation of the HPG axis.
5- to 10-fold more often in girls than in boys .
Usually sporadic.
90% of girls have an idiopathic form.
Structural CNS abnormality in up to 75% of boys
.
CPP:cont
 Affect child's growth potential.
 Height, weight, and osseous maturation
are advanced.
 Short ultimate stature.
 Mental development is usually compatible with
chronological age.
 Emotional behavior and mood swings are common.
Causes of CPP:
 Idiopathic
 Organic brain leision
hypothalamic hamartoma
brain tumors, hydrocephalus,severe head
trauma,myelomeningocele
 Hypothroidism(prolonged and untreated).
 Previous excess androgen exposure.
 Radiation
Radiation:
• Low-dose radiation (18-24 Gy) hastens the onset of
puberty almost exclusively in girls.
• High-dose radiation (25-47 Gy) appears to trigger
precocious sexual development in both sexes.
• Hypopituitarism with gonadotropin deficiency can
subsequently develop as a late effect of high-dose CNS
irradiation.
Syndrome of Precocious Puberty
and Hypothyroidism:
• In children with untreated hypothyroidism, the onset of
puberty is usually delayed until epiphyseal maturation
reaches 12-13 yr of age.
• Precocious puberty in a child with untreated
hypothyroidism and a prepubertal bone age presents a
strikingly unphysiologic association.
• It is common and occurs in as many as 50%
of children with severe hypothyroidism of long duration.
Cont:
• These children have the usual manifestations of
hypothyroidism, including retardation of growth
and of osseous maturation .
• The cause of the hypothyroidism is usually
Hashimoto thyroiditis.
Cont:
• Sexual development in girls consists primarily of breast
Enlargement and menstrual bleeding; the latter can
occur even in girls with minimal breast enlargement.
• Pelvic sonography can reveal large, multicystic ovaries.
• Enlargement of the sella, which is typical of
long-standing primary hypothyroidism, may be
demonstrated by skull film or MRI.
Cont:
• TSH is markedly elevated, often >500 /lU/mL.
• PRL is mildly elevated.
• FSH is low and LH is undetectable but massively
elevated TSH interact with the
FSH receptor
(specificity spillover), thus inducing FSH-like effects in
the absence of LH effects on the gonads.
• The precocious puberty associated with hypothyroidism
behaves as an incomplete form of gonadotropindependent puberty.
Cont:
• Treatment of the hypothyroidism results in rapid
return to normal of the biochemical and clinical
manifestations.
• Rapid bone age advancement and possible
progression to central puberty could occur in the
months following the initiation of thyroid hormone
replacement, a complication that justifies delaying
puberty with GnRH analogs.
‫سوال‬
‫دختر ‪6.5‬ساله ای با شکایت ازکوتاه قدی مراجعه کرده‬
‫کرده است ‪.‬در بررسی های انجام شده قد وی زیر‬
‫منحنی ‪5‬پرسنتایل و پستان درمرحله ‪ 3‬تانر است ‪.‬در‬
‫مورد بیمار‬
‫به سواالت زیرپاسخ دهید‪• Bone Age=2.5yr.‬‬
‫‪-1‬چه ازمایشی برای بیمار میفرستید؟ •‬
‫‪ -2‬چه انتظاری دارید؟ •‬
‫•‬
• TFT
• TSH:high
• T4:low
Patterns of CPP:
Rapidly progressive(Most girls particularly
<6 yr and a large majority of boys).
 Slowly progressive (girls >6 yr).
Spontaneously regressive(small percentage of girls )
 need for longitudinal observation at the onset of sexual
development, before treatment is considered
LABORATORY FINDINGS:
Increase Sex hormone concentrations.
Serum estradiol in girls is low or undetectable
in the early phase of sexual precocity.
serum LH is detectable in 50-75% of girls.
Lab:cont
GnRH stimulation test is a helpful diagnostic tool.
 A brisk LH response (LH peak >5-10 lUlL) with
predominance of LH over FSH tends to occur early
in the course of precocious puberty.
Lab:cont
In girls nocturnal LH and LH response to GnRH
may be quite low at breast stages II to early
III.
In girls LH: FSH ratio can remain low until midpuberty.
Lab:Cont:
 Osseous maturation advanced(more than 2-3SD).
 Pelvic ultrasonography in girls reveals progressive
enlargement of the ovaries and uterus to pubertal size.
 Upper limit of uterine length in prepubertal state is
3.5 cm , volume is 1.8 ml.
 MRI scan demonstrates physiologic enlargement of
the pituitary gland and also reveal CNS pathology.
Indications for MRI:
 Rapid breast development.
 Estradiol >30 pglmL.
 Girls <6 yr of age.
 All boys
 Some authorities recommend MRI scans for all children
with central precocious puberty.
Treatment of CPP:
• GnRH agonist.
• 60 to 120 micro/kg
• Gonadotropic cells require pulsatile, rather than
continuous, stimulation.
When stop treatment:
• We generally continue treatment until about age 11 in
girls, and age 12 in boys.
• The decision of when to discontinue GnRH agonist
therapy is individualized.
• Age of the child, bone age and height age, predicted
height, and social desire are important.
Adverse effects:
Except for a reversible decrease in bone density (of
uncertain clinical significance), no serious adverse
effects was seen.
 Monitoring of bone density is not required .
 We suggest ensuring adequate intake of
calcium and Vit D during treatment
Cont:
 When therapy is discontinued, puberty resumes at a
"pubertal" chronological age.
 In girls, menarche and ovulatory
cycles generally
appear at an average of 16 mo (range 6-24 mo) of
cessation of therapy.
 long-term treatment with GnRH agonists does not appear to
cause or exacerbate obesity
‫سوال‬
‫دختر ‪ 8.5‬ساله ای به شما مراجعه کرده است‪.‬او تا کنون ‪• 3‬‬
‫بار عادت ماهیانه شده است ‪.‬پستانها در مرحله ‪5‬‬
‫تانر است‪.‬قد وی روی منحنی ‪ 75‬پرسنتایل است در‬
‫سونوگرافی حجم رحم ‪ 4‬سی سی و ابعاد ان‬
‫‪30*23*42‬‬
‫میلی متر است‪• :‬‬
‫تشخیص بیمار چیست؟ •‬‫‪-2‬اقدام پاراکلینیک مهم در مورد این بیمار چیست؟ •‬
‫‪-3‬درمان بیمار فوق چیست؟ •‬
• Precocious puberty
• Brain MRI
• Gn RH agonist(Dipherelin) in case of family
agreement
‫سوال‬
‫دختر ‪ 6‬ساله ای با رشد دوطرفه پستان به شما مراجعه •‬
‫کرده است‪.‬در معاینه پستان وی در مرحله ‪ 3‬تانر است‪.‬‬
‫در مورد این بیماربه سواالت زیر پاسخ دهید‪• .‬‬
‫‪-1‬چه ازمایشاتی برای بیمار ارسال می کنید •‬
‫‪-2‬ایا نیاز به ام ار ای دارد؟ •‬
‫تستهای‬
‫عملکرد تیرویید‪.‬گونادوتروپینها‪.‬استرادیول‪.‬سونو‬
‫بله نیاز به ام ار ای دارد‬
‫سوال‬
‫دختر ‪9‬ساله ای به شما مراجعه کرده است‪.‬در معاینه پستان •‬
‫در مرحله ‪ 2‬تانر است‪.‬قد وی ‪ 140‬سانتیمتر است ‪.‬مادر‬
‫وی نگران شروع بلوغ و قد ش میباشد‪.‬‬
‫‪ -1‬توصیه شما به مادر بیمار چیست؟ •‬
‫‪-2‬در صورت سیر طبیعی بلوغ چند سانتی متر به قد وی •‬
‫اضافه میشود؟‬
‫با توجه به سن بیمار شروع بلوغ زودرس نمی باشد‪• .‬‬
‫حدود ‪20‬سانتیمتر •‬
House cake
Peripheral precocios puberty
‫سوال‬
‫دختر‪ 3‬ساله ای با شکایت از خونریزی وازینال که تا کنون ‪ 3‬بار‬
‫تکرار شده مراجعه کرده است در معاینه پستان درمرحله سوم تانر‬
‫است ولکه های پیگمانته ای روی شکم وی جلب توجه می کند‬
‫در سونوگرافی کیستهای متعدد با ابعاد حدود ‪10‬میلی متر گزارش‬
‫شده است‪.‬چه ازمایشاتی ارسال می کنید؟‬
‫‪-1‬تشخیص بیمار چیست؟ •‬
‫‪-2‬چه ازمایشات پاراکلینیک دیگری برای وی درخواست •‬
‫می کنید؟‬
‫‪-3‬درمان •‬
‫‪-4‬ایا در درمان این بیمارنقشی برای دیفرلین قایل •‬
‫هستید؟‬
‫سوال‬
‫دختر ‪4‬ساله ای به درمانگاه غدد مراجعه کرده است ‪.‬در •‬
‫سونوگرافی همراه وی ‪ 2‬کیست به ابعاد ‪6‬و ‪ 8‬میلیمتر‬
‫گزارش شده است ‪.‬در معاینه نکته مثبتی ندارد‪.‬‬
‫‪-1‬نظر شما در مورد پیگیری و درمان این بیمار چیست؟ •‬
Gonadotropin-independent
p.puberty:
 Excess sex hormones ,which is independent of
the HPG axis.
 It is isosexual or contrasexual.
 May present with some or all of the physical changes
of puberty.
 FSH and LH levels are suppressed.
 GnRH agonists are ineffective.
Causes:
Causes of GnRH independent isosexual precocity In girls,
include:
 Ovarian cysts :(most common cause) .
 Ovarian tumors :Granulosa-cell tumors, Leydig cell
tumors and gonadoblastoma.
 Peutz-Jeghers Syndrome.
 Adrenal Adenomas.
 Maccune Albright syndrome
Ovarian cysts in infancy and childhood
• If cysts are asymptomatc ,less than 4-5cm and
simple, observation and serial sonography every 2
months is suffcient.
• In functional ovarian cysts which causes psedo
percocious puberty treatment with medroxy
progestrone is needed.
• In case of recurrent ovarian cysts MAC should be
considerd.
MAC:
McCune-Albright syndrome :
 It is a rare disorder defined as the triad of:
 Peripheral precocious puberty
 Café-au-lait skin pigmentation
 Fibrous dysplasia of bone.
Cont:
• Caused by a missense mutation in the gene
encoding the a-subunit of Gs, that stimulates cAMP
formation.
• Activation of receptors ACTH, TSH, FSH, and LH
receptors that operate via a cAMP-dependent
mechanism.
Cont:
• Precocious puberty predominantly in girls about 3 yr.
• Suppressed levels of LH and FSH.
• No response to GnRH stimulation.
• Estradiol levels vary from normal to markedly elevated
(>900 pg/mL).
• Cyclic ovarian cysts.
Cont:
Hyperthyroidism
Cushing syndrome
Gigantism or acromegaly
Phosphaturia
 Cardiovascular involvement
Hepatic involvement
Treatment:
 Functioning ovarian cysts often disappear spontaneously.
 In girls :
 aromatase inhibitors such as letrozole (1.25-2.5 mg/day
orally) or
 antiestrogens such as tamoxifen; fulvestrant .
 In boys:
 The same components in combination with
 Antiandrogens (such as spironolactone 50-100 mg bid), or
flutamide( 125-250 mg bid).
Cont:
• Long-acting analogs of GnRH is indicated only
for patients whose puberty has shifted from a
gonadotropin- independent to predominantly
gonadotropin-dependent mechanism
‫سوال‬
‫دختر‪ 3‬ساله ای با شکایت از خونریزی وازینال که تا کنون‬
‫‪ 3‬بارتکرار شده مراجعه کرده است در معاینه پستان‬
‫درمرحله سوم تانر است ولکه های پیگمانته ای روی شکم‬
‫وی جلب توجه می کند در سونوگرافی کیستهای متعدد‬
‫با ابعاد حدود ‪10‬میلی متر گزارش شده است‪.‬چه ازمایشاتی‬
‫ارسال می کنید؟‬
• LH/FSH(pooled serum),Esteradiol
• Bone age
‫تشخیص بیمار چیست؟ •‬‫‪-2‬چه ازمایشات پاراکلینیک دیگری برای وی درخواست •‬
‫می کنید؟‬
‫‪-3‬درمان •‬
‫‪-4‬ایا در درمان این بیمارنقشی برای دیفرلین قایل •‬
‫هستید؟‬
• Mccune albright syndrome
• TFT/DST/ACTH/Ph
• letrozole(aromatase inhibitors)
• ‫بله درصورتی که بلوغ زودرس مرکزی در بیمار شروع‬
‫شود‬
‫سوال‬
‫دختر ‪4‬ساله ای به درمانگاه غدد مراجعه کرده است ‪.‬در •‬
‫سونوگرافی همراه وی ‪ 2‬کیست به ابعاد ‪6‬و ‪ 8‬میلیمتر‬
‫گزارش شده است ‪.‬در معاینه نکته مثبتی ندارد‪.‬‬
‫‪-1‬نظر شما در مورد پیگیری و درمان این بیمار چیست؟ •‬
‫با توجه به اینکه کیست بدون عالمت است وسایز ان نیز •‬
‫کوچک است(کمتر از ‪5‬سانتیمتر)نیاز به درمان ندارد‪.‬‬
‫باید در فواصل ‪ 2‬ماهه بیمار رابا سونوگرافی پیگیری کرد •‬
‫در صورت افزایش سایز یا ایجاد عالمت درمان مدروکسی •‬
‫پروژسترون انجام می دهیم‬
Incomplete precocity:
• Premature thelarche
• Premature adrenarche
• Premature menarche
Incomplete precocity:
• It is a variant of normal puberty.
• Growth is not accelerated.
• Close monitoring is needed, as a significant number
of these children may develop central precocious
puberty.
•
‫سوال‬
‫دختر ‪2‬ساله ای با شکایت ازبزرگی دوطرفه که اخیرا •‬
‫شروع شده مراجعه کرده است سرعت رشد قدی وی در‬
‫طی سال گذشته متناسب با سن وی بوده است‪.‬در معاینه‬
‫پستان قوام نرم دارد‪.‬نکته مثبت دیگری ندارد‪.‬‬
‫‪-1‬محتملترین تشخیص در مورد بیمار چیست؟ •‬
‫‪-2‬در شرح حال به چه نکته ای توجه می کنید؟ •‬
‫‪-3‬توصیه شما به مادر بیمار چیست؟ •‬
Premature telarche:
 Transient condition of isolated breast development
often appears in the first 2 yr of life.
It can be present at birth and persists.
 It may be unilateral or asymmetric and often
fluctuates in degree.
Cont:
Growth and osseous maturation are
normal or slightly advanced.
The genitalia show no evidence of estrogenic
stimulation.
Cont:
• It is usually sporadic.
• Breast development might regress after 2 yr,
often persists for 3-5 yr, and rarely
progressive.
• Menarche occurs at the expected age, and
reproduction is normal
Lab:
• Basal serum levels of FSH and the FSH response to
GnRH stimulation may be greater than that seen in
normal girls.
• Plasma levels of LH and estradiol are consistently
less than the limits of detection.
• Ultrasound examination of the ovaries reveals
normal size, but a few small «9 mm cysts are not
uncommon.
Exaggerated or atypical thelarche:
• In some girls, breast development is associated with
definite evidence of systemic estrogen effects, such as
growth acceleration or bone age advancement.
• Pelvic sonography might reveal enlarged ovaries
or uterus.
Cont:
• It differs
regress.
from CPP and spontaneously
• Leuprolide or GnRH stimulation elicits a robust
FSH response, a low LH response, and (after
leuprolide only) a moderate estradiol
increment at 24 hr (average 60-90 pg/mL).
Pathogenesis:
• The pathogenesis
is
unclear.
• Activating mutations of the GNASl gene encoding the
a-subunit of the Gs protein have been described in
some patients without other signs of McCuneAlbright syndrome.
Cont:
• FSH , LH, and estradiol are generally low .
• Pelvic ultrasound examination is rarely
indicated.
• Bone age should be obtained
• Regression and recurrence
functioning follicular cysts.
suggest
Cont:
• Occurrence of thelarche in children older than
3 yr most often is caused by a condition other
than benign premature thelarche.
Treatment:
• It is a benign condition .
• Exogenous exposure to estrogens should be
ruled out.
• Continued observation is important.
‫سوال‬
‫دختر ‪2‬ساله ای با شکایت ازبزرگی دوطرفه که اخیرا •‬
‫شروع شده مراجعه کرده است سرعت رشد قدی وی در‬
‫طی سال گذشته متناسب با سن وی بوده است‪.‬در معاینه‬
‫پستان قوام نرم دارد‪.‬نکته مثبت دیگری ندارد‬
‫محتملترین تشخیص در مورد بیمار چیست؟ •‬‫‪-2‬در شرح حال به چه نکته ای توجه می کنید؟ •‬
‫‪-3‬توصیه شما به مادر بیمار چیست؟ •‬
• Premature telarche.
• Consumption of Estrogenic agents.
• Follow up and reassurance.
• If it was progressive hormonal study and
sonography
Premature adrenarche:
• Appearance of pubic and/or axillary hair prior to the
age of 8y in girls or age 9 years in boys.
• No other signs of puberty or virilization.
• It is about 10 times more common in girls than boys.
• The prevalence is increased in children with CNS
abnormalities.
Cont:
• Serum DHEAS concentration is appropriate for
pubic hair stage.
• serum LH, FSH and gonadal steroid are in the
prepubertal range.
• 20 percent of girls with premature adrenarche have
been reported to progress to central precocious
puberty.
Cont:
• Premature adrenarche is a slowly progressive
condition that requires no therapy.
• A subset of patients have one or more features of
systemic androgen effect, such as marked growth
acceleration, clitoral (girls) or phallic
(boys)
enlargement, cystic acne, or advanced bone age (>2
SD above the mean for age).
Cont:
• In these patients an ACTH stimulation test with
measurement of steroid intermediates (mainly 17-OH
p) is indicated to rule out nonclassical CAH due
to 21-hydroxylase deficiency.
• Follow up of all children with premature
adrenarche is strongly recommended.
Cont:
• It is a risk factor for PCO.
• Progression to pubertal hyperandrogenism may
be prevented by insulin- sensitizing agents
(metformin 850-1000 mg/day).
‫دختر‪7‬ساله ای با شکایت از رویش موهای ناحیه پوبیس •‬
‫والبیا مازور مراجعه کرده است‪.‬در معاینه در صورت وی‬
‫اکنه دیده سرعت رشد قدی وی در سال گذشته ‪ 7‬سانتی‬
‫متردرسال بوده است درمعاینه پستان در مرحله ‪1‬تانراست‪:‬‬
‫نظر شما در مورد شروع بلوغ و تشخیص در بیمار‬
‫چیست؟‬
‫ چه ازمایشاتی برای بیمار میفرستیم؟ •‬‫در پیگیری درازمدت این بیمار به چه نکاتی باید توجه کرد؟‬‫‪-‬برای این بیمار چه دارویی تجویز میکنید؟ •‬
‫•‬
•
•
•
•
Premature adrenarche
Bone age. ACTH test(R/o non classic CAH)
PCO .metabolic syn
Metformin
Premature Isolated Menarche :
• Periodic vaginal bleeding at age 1 to 9 years without
any other signs of secondary sexual development.
• Causes :
 McCune-Albright syndrome
 Hypothyroidism
 Exposure to exogenous estrogens
 Neoplasms, granulomas, infection
 Foreign body
 Trauma (sexual abuse)
 Urethral prolapse
Cont:
• Etiology is uncertain.
• There is a predominance of FSH secretion.
• At the normal age of puberty, secondary
sexual development and menses ensue and
follow a normal pattern, as does stature
،
Thanks for your attention