คนไทยจะได้ ใช้ วคั ซีนไข้ หวัดใหญ่ ที่ผลิตโดยองค์ การ
เภสั ชกรรม?
การประชุ มวัคซีน ครั้งที4
่
11-13 กรกฎาคม 2555
ภก.สิ ทธิ์ ถิระภาคภูมอิ นันต์
องค์ การเภสั ชกรรม
1
วิสยั ทัศน์
เป็นผูน้ ำในธ ุรกิจยำและเวชภัณฑ์
ที่เป็นประโยชน์และจำเป็นต่อสังคมไทย
อย่ำงเป็นธรรม
2
ประเด็นในการอภิปราย
• ๑.แผนยุทธศาสตรป
และเตรียมพรอมรั
บ
้
้
์ ้ องกัน แกไข
•
•
•
•
ปัญหาไขหวั
้ ดนกและการระบาดใหญไข
่ หวั
้ ดใหญกั
่ บความ
มัน
่ คงของประเทศ
๒. สถานการณโรคไข
หวั
กั
้ ดนก ไขหวั
้ ดใหญระบาดใหญ
่
่ บ
์
การเตรียมความพรอมการพั
ฒนาการผลิตวัคซีนป้องกัน
้
ไขหวั
้ ดนก ไขหวั
้ ดใหญของประเทศไทย
่
๓.เส้นทางการพัฒนาวัคซีนและสรางศั
กยภาพการผลิตทีผ
่ าน
้
่
มา
๔.ประสบการณและบทเรี
ยนจากปัญหาและอุปสรรคทีส
่ าคัญ
์
จาก lab, pilot and industry
๕.คนไทยจะไดใช
้ ้วัคซีนป้องกันไขหวั
้ ดใหญที
่ ่ GPO ผลิต
เมือ
่ ไร
แผนยุทธศาสตรป
และ
้
์ ้ องกัน แกไข
บปัญหาไขหวั
เตรียมพรอมรั
้ ดนกและการ
้
ระบาดใหญไข
่ หวั
้ ดใหญ่
• แผนฉบับที่ 1(พ.ศ. 2548-2550): ลดการติดเชือ
้ และระบาดของ
สั ตวปี์ ก
การป่วย เสี ยชีวต
ิ ในคน ลดการสูญเสี ยทาง
เศรษฐกิจและสั งคม ทาให้ไดรั
่ ถือจาก
้ บการยอมรับ เชือ
นานาชาติ มี 6 ยุทธศาสตร ์
“การสรางและจั
ดการองคความรู
เรื
่ งไข้หวัดนก: การพัฒนา
้
้ อ
์
วัคซีนให้พร้อมใช้เมื่อเกิดการระบาดใหญ่ในสัตว์และคน”
• แผนฉบับที2
่ (พ.ศ.2551-2553): เน้นการป้องกันไข้หวัดนก และ
ไข้หวัดใหญระบาดใหญ
ตวปี์ กสู่คน
่
่ เนื่องจากมีการติดตอจากสั
่
พัฒนาองครวมที
ม
่ ค
ี นเป็ นศูนยกลาง
สรางภาคี
เครือขายทั
ง้ ใน
้
่
์
์
และตางประเทศ
การอนุ มต
ั โิ ครงการสรางโรงงานผลิ
ตวัคซีน
่
้
ไข้หวัดนก ไข้หวัดใหญระดั
บอุตสาหกรรม มาตรฐาน WHO
่
GMP
• แผนฉบับที3
่ (พ.ศ.2555-2559): เตรียมพรอมรั
บมือไข้หวัดนก
้
ไข้หวัดใหญระบาดใหญ
ั ใิ หม่
่
่ และโรคติดตออุ
่ บต
WHO GMP Standard Plant for Influenza
Vaccine Production
Thai Cabinet
WHO GMP Standard
Plant for Influenza
Approved 1411.7 Million Vaccine Production
Baht for Flu Plant Project
22 May 2007
The Government
Pharmaceutical
Organization,under MoPH
Licensed Seasonal Influenza Vaccines:
Inactivated (IIV): Whole, Split, Sub-unit
Live attenuated (LAIV)
Flu Vaccine Development Project for Industrial Capacity
(a) Pilot Plant : at Silapakorn University
Purpose : R&D and Clinical lot production of IIV and LAIV
Supported by
1. WHO: 4 million USD
2. GPO : 150,000 USD + management and labor
(b) Industrial-scale Plant (2009-2014)
Purpose : Capacity for 2-10 million doses of Trivalent IIV/yr
Capital investment - Thai Government - 42 million USD
www.themegallery.com
Flu Vaccine Project: Objectives and targets
Objective - To build the Sustainable
Capacity on R&D and production of seasonal
IIV and LAIV to respond to pandemic
Targets
Adequate R&D and production capacity
Pilot plant and Industrial Scale plant
2-10 million doses of seasonal IIV or not
less than 60 million doses of PLAIV at
pandemic
8
Inoculation of SPF eggs with Working
2 - 3 days
Seeds
Chill
Overnight
Harvested allantoic fluid
C0
Clarification by centrifugation
C1
Pre-filtration
Defined allantoic fluid C2
Ultra-filtration, cut off 1000 Kda,
C3
Addition of stabilizer
C4
Filtration
Monovalent virus pool C5
Flow chart of LAIV production processes
Concentrated Vaccine
Thaw
C6 = After thawing
Formulation
C7 = After formulation
Filter sterilisation
C8 = After filter sterilisation
Filling
Packaging
Finished vaccine C9 = After filling, packaging
The production in the pilot plant
1. SPF eggs
Hatching 10-12 days
3. Inoculation
4. Harvest
2. Candling
The production in the pilot plant
5. Clarification by
centrifugation
6. Allantoic
fluid after
prefiltration
7.
Ultrafiltration
8. Monovalent
virus Pool
Overview of LAIV QC Tests
12
WHO/BS/09.2111, recommendations to assure the quality , safety , and efficacy
Checklist of Nonclinical testing
(In-vivo)
Nonclinical Study Report
(As requested)
TFDA
GPO
WHO
-
/
/
- Single Dose Toxicity
/
/
/
- Repeat Dose Toxicity
/
/
/
- Local Tolerance
/
/
/
Pharmacology Part
- Immunogenicity
Toxicology Part
(Repeated Tox)
Key Achievement on LAIV
(4) Clinical Study Phase I on GPO H1N1 LAIV
(1) 2nd WHO Grant (2.064 million
(6) Immunogenicity & Efficacy
USD)
of GPO H5N2 LAIV in ferrets
(3) Successfully Developed
Challenge test
LAIV Production Process (pilot scale)
(8) GPO H5N2
LAIV CT phase I
May
2009
Jun
2009
Jul
2009
…
Oct
2009
(2) Renovate BSL3 Complying
to WHO-cGMP standard
…
Dec
2009
…
Jul
2011
Aug
2011
…
Jun
2012
(5) GPO H1N1 LAIV Licensed
with Thai FDA
(7) EC approved CT Protocol
of GPO H5N2 LAIV
Supported by WHO grant
14
The use of LAIV & its limitations
• No information for use of LAIV in children
•
•
•
•
younger than 2 years (3 years for Russian)
For use in adults & elderly aged up to 49 years
old (GPO pH1N1 LAIV 2-65 years old)
Lower immune response in elderly
No information for use of LAIV in patients with
chronic diseases, pregnancy & lactation
Avoid to use in immuno-compromised group
Summary of Prelim Consultation
with Stakeholders on vaccination
program(1)
Two Issues
• 1. LAIV or IIV
1.1 Pandemic situation need both types of
vaccines(Supply/Production)
1.2 Updated road map for country use should be prepared by
stakeholders to draft all possibility
1.3 Quality vaccines(registered) with scientific information has to
be prepared and submitted/presented for approval
1.4 Need official approval from EPI committee at the end of
consultation
1.5 Need National Integrated Work Plan for every parties
1.6 GMP and bio-safety compiled facilities : both pilot and
industrial
Capacity of LAIV production per batch or period of need.
1.7 For Seasonal LAIV/IIV : full and completed doc(Process,
Efficacy)
Summary of Prelim Consultation
with Stakeholders on vaccination
program(2)
• 1.9 Risk assessment of SPF / Clean Eggs
• 1.10 Environment risk assessment of LAIV
• 1.11 Applicators evaluation : droplet size vs efficacy
• 1.12 Plan for new technology of cell based to resolve
SPF
requirement
• 1.13 Industrial plant design for IIV, PLAIV but the
implementation
• 1.14 Cost structure of LAIV and IIV
Lab scale to Pilot scale process
Embryonated eggs, days 11
Candling
(Before inoculation)
R&D; 1) Egg Study :
-To study pre-hatching and
hatching condition of eggs laid
from hens at different ages and
flocks
R&D;
2) Seed lot system:
Inoculation with 0.2 ml WS -H1N1, H3N2, & B
which have 103.5 EID50/0.2 ml -To study method on
preparation of master seed and
working seed from original
seed
-To study duration time of seed
Incubation at 34oC for 48 h stability for indicating holding
time for working seed to be
used in the inoculation process
- To study kind of antibiotic for
Post candling
put them to inoculum
(After incubation)
Lab scale to Pilot scale process
Chill at 4oC, overnight
Harvest infected
ALF
Centrifugation R&D; 3) Study of Prefiltration :
-To study pore size and
material of pre-filter
membrane for clarification
Pre-filtration process R&D;
4) Study of
ultrafiltration:
-To study pore size of UF
Purification by Ultrafiltration membrane and condition
for purification and
concentration process
Lab scale to Pilot scale process
Highly Purification by zonal
ultracentrifugation
Diafiltration
Splitting process by TritonX100
R&D;
5) Study of splitting
process:
-To study optimal
condition, i.e.
concentration,
duration, and
temperature to obtain
completed split
influenza virus
Remove HA and NA from inner
R&D;
protein(Pelleting) by UC fix
6) Study of TritonXangle
100 Removal:
TritonX-100 removal by
Amberlite/UF
-To choose the suitable
media in order to
remove TritonX-100
- To study appropriate
condition for removal
process
Lab scale to Pilot scale process
Inactivation by
formaldehyde
Filtration for
sterilization
R&D; 7) Study of
Inactivation :
-To study time course, and
concentration of
formaldehyde for
inactivation process
Formulation trivalent vaccine
Filling
Packaging
Key Achievement on IIV
(3) Technical Assistance from KAKETSUKEN
(1) BSL3 Pilot plant renovation
With 1st grant support from WHO
(1.996 million USD)
Jul
2007
…
Jul
2008
…
(3.1) Lab study for process development
-Laboratory Process
…
(2) Successfully Developed Subunit IIV in
Laboratory Scale
Sep
2010
…
Feb
2011
…
Jun
2011
…
AprAug
2012
(3.2) Seed Preparation: H1N1
& Antiserum & Standard Ag
Preparation: H1N1
(3.3) H1N1, H3N2 and B strains for TIIV
Formulation & Pilot Process Optimization
22
Milestones of IIV
Pilot production process Validation
& Clinical lot Production
Process optimization
and Validation
Non-Clinical Study
CT phase III(Trivalent)
(Safety & Immunogenicity)
CT phase I/II
Jul
2012
Sep
2012
Feb
2013
End of Construction
of Industrial Scale Plant
Jun
2013
May2014
Jun
2014
Expected time for
Vaccine Licensed
with Thai FDA
4
…
Mid
2015
Complete Process
Validation with 3
consecutive lots
IQ/OQ of equipments and facilities
& Validation at Industrial Scale Plant
23
GPO Flu Vaccine Development
under Six Critical Functions
GPO has to prepare our capacity on RD and Product
Development according to NRA 6 functions
1. Registration(Marketing Authorization): Dossier
2. GMP Inspection:
Facility+Utility+Equipment+Process
3. Lot Release: Batch Production Record
4. Lab testing: QC lab
5. Clinical Study: for Human trial(PhaseI,II,III)
6. Post Marketing Surveillance(AEFI): Phase IV
From Rafael Perez Cristia and Celeste Sanchez’s Presentation
อาคารระบบ
สนับสนุน
ส่วนกลาง
ผูก
้ อ
่ สร้าง
บ. stepwise
อาคาร
สัตว์ทดลอง
อาคาร
ผลิต
ผูก
้ อ
่ สร้าง
บ. M&W (THAILAND) Co.Ltd
อาคาร
บรรจุ
อาคารประกัน
26
Production
Admin/QC
Animal
Utility
Filling
ภาพรวมระยะเวลาในการดาเนินโครงการ
ขอบคุณครับ