實施PIC/S GMP之藥廠應執行之相關作業 --Product quality review system與持續性安定性試驗等軟體差異介紹
食品藥物管理局 呂理福科長
九十九年九月十五、二十七日
大綱


Product quality review system
 品質保證系統
 Product quality review
 Corrective and Preventive Action（ CAPA）
PIC/S 與我國現行GMP軟體標準差異介紹
 持續性安定性試驗
 文件
 自我查核
 確效作業
 取樣方式、供應商稽查與法定留樣
Product quality review system
 品質保證系統
 Product
quality review
 Corrective and Preventive Action（ CAPA）
品質保證系統
簡介


Quality
品質系統簡介
 國際標準組織ISO
 世界衛生組織ＷＨＯ
 美國食品藥物管理局ＦＤＡ
 歐盟EC及國際醫藥品稽查協約組織ＰＩＣ/Ｓ

PIC/S中有關品質保證系統之介紹
 Quality
 CAPA
 Product
System
Quality review
Quality
The holder of a manufacturing authorization
must ensure their products:
1. Fit for their intended use, comply with the
requirements of the marketing authorization
2. Do not place patients at risk due to
inadequate safety, quality or efficacy
How to achieve the Quality Requirement
To achieve the quality requirement:
There must be a comprehensively designed
and correctly implemented Quality system
Quality System Trend
2000
ISO 9001:2000 ”Quality Management System”
2002.8
FDA:「Pharmaceutical Current Good Manufacturing
Practices (CGMPs) for the 21st Century」
Quality System Trend
2003.7
「ICH Q8 Pharmaceutical Development」
( Status : Step 5, November 2005 )
「ICH Q9 Quality Risk Management」
( Status : Step 5, November 2005 )
「ICH Q10 Pharmaceutical Quality System」
( Status : Step 5, June 2008 )
Quality System Trend
2006.1
PIC/S,「Guide to GMP for Medicinal Products」/
Revision of 「Chapter 1 Quality Management」---1.5
Basic requirements of product quality review
2006.9
FDA,「Guidance for Industry Quality Systems Approach
to Pharmaceutical CGMP Regulations 」
我國現行GMP
第77條
……藥廠得由其廠內各部門選派專業資深人
員組成品質保證系統，定期執行廠內各項
作業運作情形之確認，包括訂立廠內執行
本編之自我審查作業程序，並製作紀錄、
報告備查。

ISO 9000品質系統


品質系統是在建立與維持一個書面化的品質系統做為確保產品符合規
定要求的手段ISO 10013 。品質保證是『一種依計畫進行，以便對實
體將能達成品質要求提供信心的作業技術與活動』（ISO 8402:1994）
ISO 9000:2000提升到全面品質管理(TQM)層次，在內容上，主要依據
下列八大原則作為建立的基礎：
 顧客導向的組織 (Customer focused organization)
 領導 (Leadership)
 全員參與 (Involvement of people)
 流程管理 (Process approach)
 系統著手的管理 (System approach to management)
 持續改善 (Continual improvement)
 依事實作決策 (Factual approach to decision making)
 互利的供應商關係 (Mutual beneficial supplier relationship)
Quality System (FDA)



This system assures overall compliance with cGMP
and internal procedures and specifications.
The system includes the quality control unit and all of
its review and approval duties (e.g., change control,
reprocessing, batch release, annual record review,
validation protocols, and reports, etc.)
It includes all product defect evaluations and
evaluation of returned and salvage drug products.
Commission Directive 2003/94/EC


Pharmaceutical Quality assurance means the total
sum of the organized arrangements made with the
object of ensuring that medicinal products or the
investigational medicinal products are the quality
required for their intended use.
Good Manufacturing Practice means the part of
quality assurance are consistently produced and
controlled in accordance with the quality standards
appropriate to their intended use.
Quality assurance (PIC/S GMP)
Quality assurance is the sum total of the
organized arrangements made with the object
of ensuring that medicinal products are the
quality required for their intended use.
 Quality assurance incorporates GMP plus other
factors.

Quality System Model
An ICH vision：
The future Pharmaceutical Quality Systems
Risk from
Manufacturing
Q10 Pharm. Quality Systems
High
Low
Low
Quality Risk
Management
Q9
Q8 Pharmaceutical Development
Risk form Product / Process
Development
High
Quality Management --- PIC/S
Quality Assurance System
GMP
(Facilities, Production,QC,
Distribution,…)
Product
Development
Product Quality
Review
(2006.1)
Quality Management System - ISO 9001:2000
Continuous improvement of the
Quality Management System
Management
Responsibility
CLIENT
Resource
Management
Requirement
Input
Measurement,
Analysis and
Improvement
Product /
Service
Realization
Product
Satisfaction
CLIENT
Output
Quality System Model --- FDA
「Guidance for Industry Quality Systems Approach
to Pharmaceutical CGMP Regulations」, FDA, 2006.9
Management
Responsibilities
Resources
Evaluation
Activities
Manufacturing
PIC/S GMP Quality Management System

要可靠地達成這個品質目標，應有經過全
面設計和正確實施的品質保證系統，該系
統涵蓋藥品優良製造準則與品質管制，它
應完全文件化，且要監視其效果。品質保
證系統的所有部門，應適當配置稱職人員，
也要有合適且足夠的廠房、設備與設施。
對於製造許可的持有者以及被授權的人員，
須另負其他法律責任。
Quality Management System
(Finished product)
Senior Management
Product
R&D
Supplier
Quality Unit
QA
QC
1.QA Policy, Regulation, Standard, MA
2.Validation/Revalidation
3.QA compliance
4.Documentation Control / Management
5.Corrective and Preventive Actions
6.Management Review
Production
Storage
Distribution
Review and Approval of Documentation & Change Control.
Ensuring Availability of Validation Resources
Monitoring implementation of GMP
Batch Review/Audit and release (Authorized person)
Ensuring proper Storage, Distribution & Handling
Complaint Handling & Product Recalls
Contract Production & Analysis
Monitoring Personnel Training
Vender Qualification, Approval & Audit
Self-Inspection, Quality audit, and Trend Evaluation
Ensuring Proper Documentation Control & Management
Product Review
API GMP
Quality management
Quality should be the responsibility of all persons involved in
manufacturing.
Manufacturer should establish, document and implement an
effective system for management quality.
Active participation of management and appropriate
manufacturing personnel.
The system for management quality should encompass the
organizational structure, procedures, processes and resources,
as well as actives confidence that the API will meet its
intended specifications for quality purity.

API GMP

Quality management
There should be a quality unit (s) that is independent of
production and that fulfills both quality assurance (QA) and
quality control (QC) responsibilities.
Persons authorized to release intermediates and APIs should be
specified.
Responsibilities of the Quality Unit (s) should be specified.
Responsibility for Production Activities should be specified.
Internal Audits (Self inspection, Audit findings and related
Corrective and Preventive actions) to verify GMP compliance.
Product Quality Review, at least annually, to verify process
consistency.
Quality Management System (API)
Management
Quality Unit
Receipt
QA
QC
Production
Storage
Distribution
Organization, Procedures, Processes, & Resources.
Validation of Manufacturing Resources & Change Control.
Authorizes Persons to release intermediates & APIs.
Documentation & Records Control/Management.
Internal Audit.
Product Quality Review.
Complaint & Recall Handling.
Contract Manufacturing & Analysis
Product Quality Review
現行之品質評估系統
81條
本編所定有關製造、管制及運銷之所有記錄，
均應保存於適當場所，俾供稽查，並供作
至少每年1次評估產品品質之標準之依據；
其保存期間，為該批產品或最終產品有效
期間後1年。但免於標示有效期間者，應保
存至該批產品或最終產品出廠3年。

Product Quality Review (PIC/S GMP1.5產品)
1.A review of staring materials and packaging materials used for the
product, especially those from new sources.
相關原、物料審查(特別是新供應者)
2.A review of critical in-process controls and finished product results.
關鍵性管制及最終成品結果
3.A review of all batches that failed to meet established specification (s)
and their investigation.
所有不合規格之批次及其調查
4.A review of all significant deviations or non-conformances, their related
investigations, and the effectiveness of resultant corrective and preventive
actions taken.
顯著性差異或不符合事項之相關調查及有效之預防校正措施
5.A review of all changes carried out to the processes or analytical methods.
製程或分析方法之變更
Product Quality Review
6.A review of Marketing Authorization variations submitted/granted/refused,
including those for third country (export only) dossiers.
許可證之核准、預備申請或拒絕
7.A review of the results of the stability monitoring programmed and any
adverse trends.
安定性試驗及任何不良趨勢
8. A review of all quality-related returns, complaints and recalls and the
investigations performed at the time.
與品質相關之事項(怨訴、回收即時的調查報告)
9. A review of adequacy of any other previous product process or equipment
corrective action
製藥設備及分析儀器之校正
10.For new marketing authorizations and variations to marketing
authorizations, a review of post-marketing commitments.
新產品及產品許可差異，上市後之承諾保證
Product Quality Review
11. The qualification status of relevant equipment and utilities,
e.g. HVAC, Water, compressed gases etc.相
關設施及儀器之驗證狀態
12. A review of Technical agreements to ensure that they are up
to date.
技術協議確保已更新
Product Quality Review
製劑
原料藥
1.A review of staring materials and packaging materials used for the product, especially those from new sources.
相關原、物料審查(特別是新供應者)
2.A review of critical in-process controls and finished product results.
關鍵性管制及最終成品結果
1.A review of critical in-process control and critical API test results.審查關鍵的製程
管制原料藥關鍵的檢驗結果
3.A review of all batches that failed to meet established specification (s)and their investigation.
所有不合規格之批次及其調查
2.A review of all batches that failed to meet established specification (s).審查所有不符
合既定規格的失敗批次
4.A review of all significant deviations or non-conformances, their related investigations, and the effectiveness of
resultant corrective and preventive actions taken.
顯著性差異或不符合事項之相關調查及有效之預防校正措施
3.A review of all critical deviations or nonconformance and related investigations.審查
所有重要的偏差或不符合事項及相關的調查
5.A review of all changes carried out to the processes or analytical methods.
製程或分析方法之變更
4.A review of any changes carried out to the processes or analytical methods.審查所執
行製程或分析方法之任何變更
6.A review of Marketing Authorization variations submitted/granted/refused, including those for third country
(export only) dossiers.
許可證之核准、預備申請或拒絕
7.A review of the results of the stability monitoring programmed and any adverse trends.
安定性試驗及任何不良趨勢
5.A review of results of the stability monitoring program.審查安定性監測計畫的結果
8.A review of all quality-related returns, complaints and recalls and the investigations performed at the time.
與品質相關之事項(怨訴、回收即時的調查報告)
6.A review of all quality-related returns, complaints and recalls.審查因品質所造成的
退回、怨訴、和回收事項
9.A review of adequacy of any other previous product process or equipment corrective action
製藥設備及分析儀器之校正
7.A review of adequacy of corrective actions.審查矯正行動的適當性
10.For new marketing authorizations and variations to marketing authorizations, a review of post-marketing
commitments.
新產品及產品許可差異，上市後之承諾保證
11.The qualification status of relevant equipment and utilities, e.g. HVAC, Water, compressed gases etc.相
關設施及儀器之驗證狀態
12.A review of Technical agreements to ensure that they are up to date.
技術協議確保已更新
Corrective and Preventive Action
CAPA
矯正與預防措施(ISO 9000)


任何矯正和預防措施被執行以消除現存或潛在不
符合事項的原因時，其實施程度應依問題大小及
相對風險考量而定。因應矯正與預防措施所引起
的任何書面程序變更，供應商應加以執行與記錄。
矯正措施矯正措施程序應包括：
 a)有效的處理顧客抱怨和產品不合格報告；
 b)調查有關產品、製程與品質系統之不符合原因並記錄
其調查結果；
 c)確定必要的矯正措施以消除不合格原因；
 d)應用各種管制以確保矯正措施被執行並具成效。
矯正與預防措施(ISO 9000)

預防措施預防措施程序應包括：
 a)應用適切的資訊來源，例如影響產品品質的
製程與操作、特准允收、稽核結果、品質記錄、
服務報告與顧客抱怨等，以發覺、分析及消除
不合格事項的潛在原因；
 b)決定必要的步驟以處理任何需採行預防措施
的問題；
 c)發起預防措施及應用各種管制以確保其有效
執行；
 d)確保採行措施的相關資訊送交管理審查之用
Quality System Requirements for
Pharmaceutical Inspectorates (PIC/S)




14.2 Corrective/ Preventive action
14.2.1 The Pharmaceutical Inspectorate should establish and maintain a
procedure for investigation of non-compliances with the quality system
which are identified through internal or external audit of its activities.
The procedure should include the prescribing, implementation and
verification of corrective action. The procedure should cover also
corrective actions arising from the investigation of complaints and other
observations relating to the activities of the inspectorate.
14.2.2 The system should include a description of the steps to be taken in
assessing the need for quality improvement and preventive action.
14.2.3 Corrective and preventive actions should be documented and records
should be retained for a defined period.
Corrective and Preventive Actions
Any of the Quality Related Complaints and/or Recalls, the deficiencies
observed in internal audits and quality audits, and problems noted in trend
analysis, must lead to an investigation of the root causes, corrective actions
and preventions actions, and followed by monitoring of the effectiveness of
the corrective action, and possibly an additional internal audit to assure that
the change have remained effective.
There must have policies and procedures, and designated staff to
implement corrective and preventive actions when necessary.
Root cause analysis can be the most difficult part of the corrective and
preventive procedures. All possible causes must be investigated,. Deeper
analysis is needed to determine whether the root cause was inadequate
training, confusing forms, or other type of mistakes.
Guidance for Industry
Quality Systems Approach to Pharmaceutical
CGMP Regulations (FDA)

CAPA (Corrective and Preventive Action)
CAPA is a well-known CGMP regulatory concept that focuses on
investigating, understanding, and correcting discrepancies while attempting
to prevent their recurrence. Quality system models discuss CAPA as three
separate concepts, all of which are used in this guidance.

Remedial corrections of an identified problem
 Root cause analysis with corrective action to help understand the cause of the
deviation and potentially prevent recurrence of a similar problem
 Preventive action to avert recurrence of a similar potential problem
Root cause analysis(藥品生產魚骨圖)
製造管制標準書
批次製造紀錄
處方
設施及設備
空調系統
容器包裝 製藥設備
檢驗規格
製程管制
製程確效
原物料管制
製造管理
標籤仿單
中間產品
對照標準品
分析方法
確效
清潔確效
分析檢驗
水系統
分析儀器
電腦化
系統
成品
品質
紀錄簿
微生物
檢驗
Corrective Action
調查偏差/不符合事項
 決定根本原因
 決定預防之校正措施
 即時性作為
 評估校正作為之有效性

Preventive Action
從數據之審視預期和避免問題之發生
 系統性分析產品品質
 即時監控及評估系統
 適當使用風險評估

CAPA（FDA）
investigating, understanding, and
correcting
Investigating

收集相關資料
 是否單一個案？亦或全面性？
 製造管制標準書（處方、製程、製藥設備）
 批次製造紀錄：

除該批號產品外、前後3批情形，相關資料趨勢分析
去年度成品品質評估趨勢分析情形）

原物料供應商、生產條件、分析條件是否改變

 運銷紀錄


運銷系統是否改變
運銷商是否改變
 留樣品檢視
Understanding

決定根本原因
 製藥設備更新？未校正或接近校正期？供貨商
改變？運銷商改變？製程改變？不良趨勢分析
圖？新進人員？

決定預防之校正措施
 再確效？儀器校正？供(運貨)商重新評估？
Correcting

即時性作為
 產品回收？庫存及法定留樣品檢測？

評估校正作為之有效性
 是否陸續有其他不良品出現？批次製造紀錄情形評
估？

從數據之審視預期和避免問題之發生、系統性分
析產品品質、即時監控及評估系統、適當使用風
險評估
 數據分析、趨勢分析圖製作及討論
Corrective and Preventive Action (CAPA) Process
Monitoring System
鑑別品質數據來源
Intra/Inter Data
Trend of Data
Identify/
Evaluate
Investigate
Action Plans
執行預防校正措施
並紀錄之
品質數據之路徑及趨勢
調查、鑑別問題
Implement/
Perform/
Record
確認效用
調查根本原因及風險
異常報告完整紀錄
訂定預防校正措施
品質數據之路徑及趨勢
核定異常報告
及預防校正措施
管理者審閱
Change
Management
System
Review
Management
System
CAPA case I
某XXX抗組織胺藥錠，接獲怨訴為顏色異
常(變色)
調查報告：QC lab實際含量(Assay)降低!!
CAPA：包裹糖衣??

CAPA case II

某XXX降血壓糖衣錠，接獲怨訴為錠劑碎裂、龜
裂(通報數為2次，可能持續再有？)
調查報告：
1st: 客戶保存時忽略防潮措施導致。
2nd: 研判係造粒時水分含量規格過高，經
coating後，水分不平衡釋出造成。
CAPA：加強防潮之宣導? 更改水分規格?
調查程度足夠?有無風險相當?
PIC/S 與我國現行GMP
軟體標準差異介紹
持續性安定性試驗(On
going stability testing)
文件
自我查核
確效作業
取樣方式、供應商稽查與法定留樣
持續性安定性試驗
(On going stability testing)
PIC/S Part 1 ( 2003.09.01 )









第一章 品質管理
第二章 人事
第三章 廠房設施與設備
第四章 文件
第五章 生產
第六章 品質管制(6.1~6.22 On going stability programme)
第七章 委/受託製造與委/受託檢驗
第八章 怨速和產品回收
第九章 自我查核
PIC/S Part 1(製劑)







2007.09.01
Chapter 6 ：On going stability programme
6.23~8.33
6.24 The purpose ……………….., within specifications under
the labelled storage conditions.
6.25 in the package in which it is sold, but …….the
programme of bulk product.
6.27 description of the conditions of storage( standardized ICH
conditions for long terms testing, consistence with the product
labeling, should be used )
6.29 ….Unless otherwise justified, at least one batch per year
of product manufacturing…….
PIC/S Part 2
1前言
2品質管理
3人事
4建築物與設施
5製程設備
6文件製作與紀錄
7原物料管理
8生產與製程中管製
9原料藥與中間體/中間產品的包裝與識別標示
10儲存與運銷
11實驗室管制(11.5原料藥安定性監測)
12確效
13變更管制
14拒用與再用原物料
15怨速和回收
16委/受託製造廠(含實驗室)
17代理商仲介商貿易商經銷商重分包裝商及重標示商
18以細胞培養/發酵製造之原料藥的特定指導
19臨床試驗用原料藥
PIC/S 原料藥安定性監測







11.50 應有書面計畫書.執行持續性的試驗.以監測原料藥的安定性.並應
依據試驗的結果.確定適當的儲存條件及再驗日期或末效期.
11.51 安定性試驗所用的試驗程序應經確效並為安定性試驗指標的方
法
11.52 安定性試驗的樣品.應儲存於模擬市售品容器中.例如:原料藥事先
袋裝在放入紙桶中銷售.則安定性試驗之樣品.應包裝在與市售相同材
質的包裝袋及小型相似或相同材質的紙桶中.
11.53 通常應以三個商業量產的批次產品.進行安定性試驗.以確認再驗
日期或末效日期.如由先前的研究數據.可證實該原料藥能維持至少兩
年安定時.則試驗的樣品可少於三個批次.
11.54 此後.所製造的原料藥每年至少一個批次(除非該年沒有生產)應
加入安定性監測計畫中.且每年至少測試一次.以確認其安定性.
11.55 架儲期限短的原料藥應更頻繁測試.例如:生技性 /生物性和架儲
期限為一年或少於一年的原料藥.其安定性試驗的樣品.前三個月應每
月測試一次.以後每三個月測試一次.當數據證實原料藥安定性可以確
保時.可考慮取消特定的試驗間隔(如第九個月的測試).
11.56 合適時.安定性儲存條件應與ICH的安定性指導方針一致.
On going stability testing目的

持續進行的安定性試驗計劃之目的，是要
在產品架儲期全期中監測該產品，以確定
在所標示的儲存條件下，該產品可以預期
保持在規格內。
半成品的安定性試驗
(Holding time)



主要用於包裝藥品的販售，也考量待分/包裝產品包含於
計畫書中。如：當待分/包裝產品在包裝前，及/或從一個
製造場所，裝運到下依個包裝場所前，須儲存一段時間，
其對於包裝產品之安定性衝擊應加以研究、評估。並在長
溫下(或周遭條件下)研究之。
此外，對於歷經長期時間之儲存與使用的中間產品也應給
予考慮。
臨用調配之產品的安定性研究，已在產品開發期間執行者，
不需要再一個持續性進行的基礎上監測之。不過臨用調配
之產品的安定性於合適時也可以加以監測。
安定性試驗之文件管理
持續進行的安定性試驗計畫，應遵循PIC/S
GMP第4章（文件）的一般規則，以書面計
劃描述之。並將結果正式做成一個報告。
 使用於持續性進行安定性計畫的設備（尤
其是恆溫恆濕箱）應遵循第3章（廠房設施
與設備）及附則第15（驗證及確效）之規
定與以驗證並維護。

安定性試驗計畫書

持續性進行之安定性試驗計畫書，應涵蓋至架儲期間的終
點，且應包括下列參數(但不限於下列參數)








每一種含量與(合適時)不同批量之批次數目
相關的物理、化學、微生物以及生物學的試驗方法
允收基準
試驗方法的參考資料
容器封蓋系統的描述
測試間隔(時間點)
儲存條件的描述(對於長期測試，應使用與產品標識一致的標準化
ICH條件)
其他特別適用該藥品的參數
持續性進行與長期安定性試驗計
畫書

計畫書中已證明其正當性並與文件話者，
其『持續進行之安定性試驗計畫的計畫書』
得與當初在上市許可檔案中所提交之『長
期安定性研究的計畫書』不同（例如測試
頻率或當ICH建議更新時）
批次數目與測試頻率
批次數目與測試頻率應能提供足夠的資訊/
數據，以容許趨勢分析
 除非有正當理由，否足，所製造之每一含
量及每一直接包裝類型的產品，相關時，
每年至少應有一個批次包含在安定性試驗
計畫中(除非該年度沒有生產)
 在計畫書中科學地證明其正當性者，得採
用籃狀設計與矩陣設計的原理。

籃狀設計(Bracketing design)
Strength
50 mg
Batch
15 mL
Container size


1
2
3
T
T
T
T
1
2
100 mg
3
1
2
3
T
T
T
T
T
T
T
T
100 mL
500 mL

75 mg
僅測試某些因素的兩極端樣本。
此試驗設計係假設位於該因素之中間樣本的安定性試驗，
可被兩極端值的樣本安定性試驗代表。
材質相同的容器封蓋系統，對含量組成相同或近似之配方，
可就充填量的不同，運用籃狀實驗設計。
矩陣設計（Matrixing design）
One-Half Reduction
0
3
Batch 1
T
Batch 2
T
Batch 3
T
Batch 1
T
Batch 2
T
Batch 3
T
Time point (months)
Strength
S1
S2
6
9
12
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
18
24
36
T
T
T
T
T
T
T
T
T
24
36
T
T
One-Third Reduction
0
3
Batch 1
T
T
Batch 2
T
T
Batch 3
T
T
Batch 1
T
T
Batch 2
T
T
Batch 3
T
T
Time point (months)
Strength
S1
S2
6
9
12
T
T
T
T
18
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
持續性安定性試驗的追加批次

在某些情形下，持續性安定性試驗計
畫中應納入追加的批次試驗，如
 製程或包裝有任何重大改變或重大偏離/
偏差時，應從事一個持續進行的安定性試
驗研究。
 任何再加工、重處理/重製或回收作業。
持續性安定性試驗的試驗結果
持續進行之安定性研究結果，應使關鍵人
員，特別是備受群人員能夠取得
 持續進行之安定性研究，在代分包裝或最
終產品的製造場所以外之另一個場所執行
者，相關各方面應有一個協議(委託檢驗)
 製造場所應可取得持續安定性研究的結果，
以備供主管機關檢查

文件
文件（Chapter 4）

PIC/S GMP
 規格
原料及包裝材質之規格
 半製品/中間產品及待分/包裝產品的規格
 最終產品的規格

 製造配方及操作指令
 分/包裝指令
我國現行GMP

製造管制標準書（藥物製造工廠設廠標準64）









品名、含量及劑型。
產品單位重量、容量或劑型所含每一有效成分之名稱及重量或容
量，以及單位劑型之全重量或容量。
所有原料之名稱、規格，其加冠之代號應足以表現其特質。
每批之產量。
每批產品所需每一原料之重量或容量。製造劑型所需之原料得有
合理之增量及偏差範圍，惟應在製造管制標準書加以闡釋。
製造過程中適當階段之理論重量或容量。
理論產量，包括理論產量百分率之上下限。
產品容器、封蓋及包裝材料之規格，並應附簽有核定人姓名日期
之標籤及其他所有標示之樣品或副本。
完整之製造及管制說明書、取樣及檢驗程序、規格及注意事項
批次製造紀錄（藥物製造工廠設廠標準82）
*製造管制標準書之精確複印本。
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日期、產品批號。
各批原料、半製品或中間產品之標識。
各主要設備與生產線之識別。
加工過程中所用原料之重量與容量。
製程過程與檢驗管制之結果。
標示與包裝作業區域使用前後之檢視。
製程過程中適當階段之實際產量及理論產量百分率。
完整之標示管制紀錄，包括所有標示之樣本或副本。
產品容器及封蓋之標識及使用量。
抽樣紀錄。
作業過程各重要步驟之操作日期、時間、操作者及直接督導或校
核者之簽名、日期。
自我查核
自我查核（Chapter 9）
人事、廠房設施…….應依預先安排計畫的
間隔時間進行檢查，以便證實其符合品質
保證的原則
 自我查核應由公司指定權責人員以獨立且
詳細的方式執行，藉由外面專家的獨立稽
核也是有用的
 所有的自我查核應予紀錄………

我國現行GMP
第77條
……藥廠得由其廠內各部門選派專業資深人
員組成品質保證系統，定期執行廠內各項
作業運作情形之確認，包括訂立廠內執行
本編之自我審查作業程序，並製作紀錄、
報告備查。

確效作業
確效作業（Annex 15）



Design Qualification 設計驗證
 新的設施系統或設備之確效的第一個要件（ Annex 15, 9 ）
 設計與GMP的符合性應予確認，並予文件化（ Annex 15, 10 ）
總則
 3.4廠房設施應加以設計（DQ）並裝配
 3.15藥品之分/包裝廠房設施，應經過特別的設計（DQ）與佈置
 3.19儲存區應加以設計（DQ）或調適，以確保優良的儲存條件
 3.27管制實驗室應設計（DQ）成適合於在這些實驗所要執行的作業
 3.34製造設備應加以設計（DQ） 、確定位置以及維護保養
 4.2文件應謹慎設計（DQ） 、制定、審查/複核與分發
 4.17 ….這些紀錄的制定方法應加以設計（DQ） ，以避免抄錄錯誤(批次製
造紀錄)
 4.18….這些紀錄的制定方法應加以設計（DQ） ，以避免抄錄錯誤(批次分/
包裝紀錄)
Worst case最差狀況
 包括上下線的一個條件或是一組條件的試驗，有時候稱之為”最差狀況”
（Annex 15；14.b）
 清潔確效指標成分之選擇
取樣方式、供應商稽查與法
定留樣
取樣方式（Annex 8）
√ N＋1 v.s. each container
 現行GMP

每批產品或最終產品與其各有效成分之原料藥，應
抽取代表性之儲備樣品保存，
 PIC/S
GMP
每一容器取樣定性試驗（經確效的程序……..只取一
定比例容器的樣品是可以允許的）
 物料允收範圍

Supplier audit

Annex 8所指的確效包括
 製造商與供應商的特質和狀態及其對製藥工業GMP要
求的了解
 原料藥製造商的品質保證系統
 原料之生產和管制的製造條件
 原料以及將使用該原料之藥品的特性

確效過程的免除原料每一個容器之鑑別試驗程序，
是可以被接受
 來自單一產品的製造商或工廠的原料
 直接來自製造商或製造廠的封籤容器中的原料，此一
製造商是具可信賴的歷史，其品質保證系統的定期稽
查是由買方(藥品製造商或經由官方認證的團體)所執行。
法定留樣


我國現行GMP
 78條
每批產品或最終產品與其各有效成分之原料藥，應抽取代表性之儲備樣品
保存，其儲備樣品之存放條件應與標示者相同，儲備數量應為足供所有
規定檢驗所需之兩倍以上，但供無菌試驗與熱原試驗者，其數量得另視
需要定之。
儲備樣品應保存至該產品有效期間屆滿後1年。但免於標示有效期間之儲
備樣品，應保存至該產品或最終產品之最後一批出廠三年。
PIC/S GMP
 Reference samples是取自此原物料或產品批次的代表品(Part 1, 6.12；對照
樣品)
 Reference samples (Part 1, 6.14；對照樣品)
 Reserve/ Retention Samples (Part 2, 11.7；留存樣品)
 最終包裝型態、建議儲存溫度下保存(Part 1 )
 原料樣品產品放行後2年(Part 1 )
 至少再執行1次之完整再檢驗（2次之藥典或完全規格之分析） (Part 1 )
 保存至該批產品之末效日期後1年（運銷後3年） (Part 2 )

Annex 19
（1.1）
reference samples of starting materials, packaging materials or finished products and retention
samples of finished products.
(2.1)
對照樣品（Reference sample）：在相關批次之架儲期的期間中如果發生為分析目的之
需求時所儲存的一個批次之原料、包裝材料或最終產品的一個樣品
留存樣品（Retention sample）：來自一個最終產品批次之完整包裝單元的樣品。它是為
識別目的所儲存。例如，在相關批次之架儲期的期間中如果發生需求時的展示、包裝、
標示、病人資訊說明書/仿單、批號、末效日期。
(3.1~3.2)



每批最終產品的對照樣品與留存樣品應保存到末效日期後至少一年。這些對照樣品應
包含於其最終直接包裝中或與其上市產品直接容器相同材質所組成的包裝中
除非是依製造國（其主管當局/機關是PIC/S 會員）的法律要求一個較長的期間，否則
原料之樣品，應保存到產品放行後至少兩年
包裝材料應保存到相關最終產品之架儲期的持續期間
(4.1)


對照樣品的量應該充足，以允許對此批次在至少兩個時機執行完全分析對照
每一套分析對照時，應使用沒有打開的包裝品
對照樣品V.S.留存樣品
對照樣品
（Reference sample）
留存樣品
（Retention sample）
定義
在相關批次之架儲期的期間中
如果發生為分析目的之需求時
所儲存的一個批次之原料、包
裝材料或最終產品的一個樣品
來自一個最終產品批次之完整包裝
單元的樣品。它是為識別目的所儲
存。例如，在相關批次之架儲期的
期間中如果發生需求時的展示、包
裝、標示、病人資訊說明書/仿單、
批號、末效日期
保存期限
末效日期後至少一年
其他規定：
原料之樣品，應保存到產品放行後至少兩年
包裝材料應保存到相關最終產品之架儲期的持續期間
容器
最終直接包裝中或與其上市產品直接容器相同材質所組成的包裝中
取樣
至少兩個時機執行完全分析對照
每一套分析對照時，應使用沒有打開的包裝品
Reference
ISO 9000: "Quality Management Systems"-- fundamentals and vocabulary
ISO 9001: 2000: "Quality Management Systems"-- requirements
ISO 9004: "Quality Management Systems" -- guidelines for performance improvements
Eudralex Volume 4: "Medicinal Product for Human and Veterinary Use: Good
Manufacturing Practice" （PIC/S GMP）
US FDA: "Guidance for Industry
Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP
Regulations"
ICH: ICH Q8, ICH Q9, ICH Q10
PIC/S GMP
藥物製造工廠設廠標準93.11.26
敬請指正