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Anatomofisiología del sistema
musculoesquelético
Juan J. Canoso, Cristina Hernández-Díaz, José Eduardo Navarro-Zarza,
Miguel A. Saavedra-Salinas, Pablo Villaseñor-Ovies
Introducción
Los pacientes reumáticos consultan por
dolor localizado, regional o generalizado,
síntomas articulares periféricos o axiales,
o manifestaciones multisistémicas que
generalmente incluyen síntomas musculoesqueléticos. De ahí la importancia
del conocimiento de la anatomofisiología
musculoesquelética para el clínico. En este
capítulo se revisan algunos conceptos de
anatomofisiología ósea, muscular, tendinosa, ligamentosa, enteseal, articular y bursal,
en donde residen la mayoría de las manifestaciones de las enfermedades reumáticas.
El sistema musculoesquelético tiene
dos funciones fundamentales. Por un
lado, protege órganos y sistemas, como
el sistema nervioso central, los órganos
de los sentidos, los sistemas cardiopulmonar y digestivo en la caja toracoabdominal, y el sistema urogenital en el
retroperitoneo y la pelvis. Por el otro está
su función primaria, que es el mantenimiento de la postura erecta, el uso de la
mano y la marcha bípeda. Hombro, brazo y muñeca colaboran para colocar la
mano en el campo de visión estereoscópica. Columna, musculatura abdominal
y paravertebral, cadera, muslo, rodilla,
pierna, tobillo y pie, conjuntan sus acciones para la bipedestación vertical, la marcha, la carrera y el salto.
Es importante apreciar algunos elementos del desarrollo embriológico y
filogenético que determinan o facilitan
ciertas patologías. Las curvaturas cervical
y lumbar son claras violaciones a la forma
primordial, un arco o xifosis universal. El
hombro, que nos permitió trepar hace millones de años, está también mal adaptado
para su uso habitual. Como consecuencia,
ciertas áreas del sistema musculoesquelético son particularmente vulnerables al
deterioro: en el hombro, el manguito rotador; en las columna cervical y lumbar,
los discos intervertebrales y las articulaciones facetarias. Estructuras vulnerables
a la sobrecarga incluyen las caderas y las
rodillas, donde la artrosis es frecuente, y
los pies donde se afectan arcos y estructuras tendinosas y ligamentosas.
Sistema óseo
21
Entre los tejidos conectivos, el hueso se
distingue por su rigidez, elasticidad y
capacidad para resistir cargas estáticas y
dinámicas de varias veces el peso corporal. El hueso está compuesto por células
y una matriz intercelular en la cual la
gran mayoría de las células están incluidas. El hueso posee dos estirpes celulares que le son propias, los osteoblastos y
los osteoclastos, cuya acción coordinada,
que se describe en el Capítulo 41 Osteoporosis, mantiene el tejido óseo.
Hay dos tipos de hueso, el cortical
que es denso como el marfil, y el trabecular cuyas cavidades flanqueadas por
22
Introducción a la Reumatología
barras y placas óseas lo asemejan a un
panal de abejas. El hueso cortical es extremadamente resistente a las cargas
axiales y predomina en la diáfisis de los
huesos largos. Cerca de la epífisis la diáfisis se ensancha. Esta zona, activa durante
el crecimiento, es la metáfisis. El hueso
trabecular, de por sí débil ante la compresión, aumenta su resistencia a la carga
por la organización espacial de sus trabéculas. En el fémur, por ejemplo, las trabéculas se orientan en arcadas, de gran belleza, que transmiten la carga a la cortical
diafisiaria. En las vértebras, reflejando la
carga habitual de la columna, la organización trabecular es predominantemente
vertical. Los huesos están ricamente vascularizados. En huesos largos, una o más
arterias nutricias perforan la cortical y se
dividen longitudinalmente alcanzando
las metáfisis. Los vasos epifisiarios y metafisiarios provienen de la articulación.
Ambos sistemas, interconectados en el
adulto, están separados por el cartílago
epifisiario durante el crecimiento. El flujo sanguíneo óseo es centrípeto, progresando de vasos medulares a capilares corticales y de éstos al periostio. Los huesos
son densamente inervados cerca de las
superficies articulares, las vértebras, los
huesos planos y el periostio. Las lesiones
del hueso subcutáneo causan dolor local,
mientras que en los huesos profundos el
dolor tiende a ser percibido distalmente,
por ejemplo, un tumor de fémur causará
dolor difuso de muslo anterior o de la rodilla, semejante a la irradiación de dolor
coxofemoral.
Músculo
El músculo estriado, el órgano del movimiento, es un tejido altamente estructurado. Desde sus elementos más simples
a los más complejos, está compuesto por
fibras musculares –largas células multinucleares– rodeadas por el endomisio,
que es el sitio de intercambio metabólico
entre la fibra muscular y el medio interno.
El perimisio, tejido conjuntivo por donde
transcurren vasos sanguíneos y nervios y
contiene los husos neuromusculares, rodea grupos de fibras musculares llamadas
fascículos. Finalmente, el epimisio, que es
parte de la fascia profunda, rodea los grupos de fascículos musculares que constituyen el músculo. Epimisio, perimisio y
endomisio coalescen donde el músculo
conecta con tendón, fascia o aponeurosis.
Hay tres tipos de fibras musculares:
rojas o tipo I de contracción lenta, ricas en
mioglobina y enzimas oxidativas, y blancas o tipo II de contracción rápida. Éstas,
a su vez, se clasifican en tipo IIA que son
resistentes a la fatiga y poseen un grado
variable de metabolismo oxidativo y glicólisis anaerobia, y tipo IIX que se fatigan
rápidamente, tienen un bajo metabolismo
oxidativo y una alta glicólisis anaerobia.
Algunas características de los distintos
tipos de fibras musculares se muestran en
el Cuadro 3.1. La unidad motora es el grupo de fibras musculares, todas del mismo
tipo, inervadas por una neurona del asta
anterior de la médula espinal. La razón
por la cual en una biopsia de músculo se
ve un mosaico de tipos celulares (patrón
en tablero de ajedrez) es que las fibras
musculares dependientes de distintas
neuronas se entremezclan. Las unidades
motoras (relación axón/fibras musculares)
varía de acuerdo con la especialización del
movimiento; por ejemplo, en los músculos
extrínsecos del ojo la relación es de 1/10
y en el músculo gemelo es de 1/1 800. La
unión entre las fibras musculares y los haces de colágena tipo 1 del tendón es directa, actuando como amarres moléculas de
tenascina C, y por continuidad del tejido
conjuntivo del músculo con el tejido conjuntivo del tendón.
Existen dos tipos principales de patología muscular: neuropáticos y miopáticos. Los primeros resultan de la falta de
Anatomofisiología del sistema musculoesquelético 23
Cuadro 3.1. Tipos principales de fibras musculares
Fibras
Tipo I
Tipo IIA
Tipo IIX
Contracciones
Sostenidas
(posturales)
Fuertes y rápidas
Fuertes y rápidas
Unidad motora*
Pequeña
Grande
Grande
Velocidad de
acortamiento
Lenta
Rápida
Rápida
Fatigabilidad
Resistente
Resistente
Susceptible
Fuerza
de acortamiento
Baja
Intermedia
Alta
Volumen mitocondrial
Alto
Intermedio
Bajo
ATP-asa de la miosina
Baja
Intermedia
Alta
Metabolismo oxidativo Alto
Intermedio
Bajo
Glicólisis anaerobia
Intermedia
Alta, rápida
Baja
* Número de fibras musculares inervadas por una neurona
estimulación nerviosa, como sucede en
la esclerosis lateral amiotrófica o en neuropatías de cualquier etiología. En estos
casos se observa atrofia agrupada con
mayor afección de fibras de tipo 2 además
de fibras anguladas y núcleos agrupados.
El estado de denervación crónica activa
mecanismos de reinervación donde axones de células vecinas a las dañadas recanalizan los canales vacantes y esto causa
agrupamiento de fibras musculares del
mismo tipo. Las enfermedades propias
del músculo incluyen distrofias musculares, miopatías inflamatorias, miopatías
congénitas y miopatías metabólicas. Los
cambios centrales de la patología miopática son: variación en el tamaño de las fibras
musculares, fenómenos de degeneración y
regeneración, núcleos centrales, inflamación, fibrosis y cambios en la arquitectura
del tejido. En la dermatomiositis, el ataque
inmunológico está dirigido hacia la vasculatura muscular que asienta en el perimisio. El infiltrado inflamatorio tiene, por
tanto, una distribución perifascicular. La
característica atrofia perifascicular probablemente es consecuencia de la isque-
mia. En la polimiositis la lesión primaria
es en el endomisio y en consecuencia los
infiltrados linfocíticos, las fibras necróticas y las fibras de regeneración son intrafasciculares.
Desde el punto de vista fisiológico,
llegado el potencial de acción del axón
al área presináptica, la despolarización
libera acetilcolina, ésta se une a receptores específicos postsinápticos, se abren
canales de sodio y potasio, y se genera el
potencial de acción en las fibras musculares dependientes de este axón. Como
consecuencia mediata los filamentos de
actina se desplazan a lo largo de la miosina, acortando la fibra. Un fenómeno inverso, desencadenado por flujos de calcio
intracelular, lleva a la relajación.
Intuitivamente uno asocia la contracción de un músculo a la aproximación
de sus extremos (contracción concéntrica). Sin embargo, durante la contracción
los extremos no sólo pueden mantenerse incambiados (contracción isométrica)
sino separarse (contracción excéntrica).
Por ejemplo, al levantar una mancuerna
la contracción del bíceps es concéntrica y
24
Introducción a la Reumatología
al bajarla es excéntrica. El riesgo de rotura
muscular es mayor en las contracciones
excéntricas. A pesar de los grandes avances tecnológicos, los elementos más
importantes en la evaluación de un individuo con sospecha de enfermedad
muscular son la historia clínica y un examen físico completo. Los signos y síntomas de la enfermedad muscular pueden
dividirse en “positivos” como mialgia,
contracturas, miotonía y mioglobulinuria; y “negativos” como debilidad, fatiga y
atrofia. Kellgren investigó el dolor muscular inducido experimentalmente en
sujetos sanos por inyección de soluciones
hipertónicas. El dolor es difuso, profundo y segmentario, percibiéndose a lo largo de estructuras inervadas por el mismo
segmento motor. Por ejemplo, el dolor
por inyección del supraespinoso (C5) se
experimenta en la cara lateral o externa
del hombro. Otros elementos de máxima
importancia en la evaluación de enfermedad muscular son: historia familiar,
distribución de la afección (distal, proximal, axial, bulbar, etc.), precipitantes de
los síntomas (drogas, fiebre, frío, etc.), y
temporalidad (edad de inicio, duración y
evolución).
Tendones y ligamentos
Los tendones son estructuras flexibles de
gran resistencia y complejidad anatómica. Su estructura altamente organizada
les confiere la capacidad de transmitir la
contracción muscular al hueso móvil. Los
ligamentos, estructuralmente similares a
los tendones, son bandas fibrosas conectadas al hueso por sus dos extremos.
Un tendón típico está formado por
haces de colágena tipo I linealmente dispuestos en una matriz de proteoglicanos
(sustancia amorfa) y en menor proporción
elastina. Las fibras colágenas (dispuestas
en tripletes helicoidales) se disponen en
unidades que de menor a mayor diámetro
se denominan microfibrillas, subfibrillas,
fibrillas, fascículos (distinguibles por microscopia óptica) y por último, el tendón.
Hay además células de estirpe fibroblástica llamados tenocitos, vasos sanguíneos
y linfáticos dispuestos linealmente en el
tejido conjuntivo intersticial con comunicaciones transversales, nervios y terminaciones nerviosas encapsuladas y libres.
Esta disposición de las fibras constituye la
configuración final del tendón.
La vascularización tendinosa proviene del músculo, del tejido conjuntivo circundante y del periostio. En inserciones
sin cartílago interpuesto hay vasos que
provienen del hueso. Donde hay cartílago
interpuesto, como en la inserción del manguito rotador (Figura 3.1), tales vasos están
mínimamente representados. La inserción
del tendón de Aquiles es una excepción a
esta regla. La vascularización del tendón,
por lo tanto, no es uniforme. Existen áreas
hipovasculares en el tendón supraespinoso
cerca de su inserción humeral, en el tendón largo del bíceps a 2 cm de su inserción
proximal y en varios niveles del tendón de
Aquiles. Las roturas tendinosas por fatiga y
la tendinosis por fluoroquinolonas ocurren
en la porción media del tendón de Aquiles. En los túneles fibrosos de los dedos, la
muñeca y el tobillo, vainas tenosinoviales
lubricadas por un líquido viscoso rico en
hialuronato facilitan el deslizamiento tendinoso. En los sitios donde los tendones
cambian de dirección es común la metaplasia fibrocartilaginosa. Se considera que
la presión generada entre tendón y eminencia ósea, o entre tendón y polea, causa el
cambio de fenotipo. Adicionalmente puede
haber hiperplasia fibrocartilaginosa, como
ocurre en la tenosinovitis estenosante digital o dedo en gatillo.
Las propiedades biomecánicas de tendones y ligamentos resultan en la clásica
curva de tensión-alargamiento (Figura 3.2).
Las pequeñas tensiones resultan en proporcionalmente grandes elongaciones, volvien-
Anatomofisiología del sistema musculoesquelético 25
Bursa retrocalcánea
Fibrocartílago sobre calcáneo
Fibrocartílago
en tendón
Calcáneo
Fibrocartílago
en la entesis
Tendón de Aquiles
Figura 3.1. Diagrama de la entesis del tendón de Aquiles. Se observa la inserción del
tendón de Aquiles en la porción inferior de la superficie posterior del calcáneo. Existen 3
formaciones fibrocartilaginosas en esta entesis: en el tendón, en el hueso y en la inserción
tendinosa. La bursa retrocalcánea tiene como paredes a las dos primeras. La pared superior
o proximal es sinovial (no se muestra).
Fuente: modificado de Benjamin y Ralphs. Histol Histopathol; 1997.
Entesis
La entesis es la unión de un tendón, cápsula articular, ligamento o fascia muscular a la superficie ósea. El término ente-
5
Tensión (kg/mm2)
do el tendón a su longitud original cuando
la tensión cesa. Tensiones progresivamente
mayores hacen la curva cada vez más empinada y al liberarse el tendón de elongaciones mayores a 6% ya no regresa a la longitud
inicial. Pasado ese punto el tendón cede
y se rompe. Los tendones tienen una baja
tasa metabólica y vascularización, ya que
su función es que transmita contracciones
fásicas y tónicas sin riesgo de daño hipóxico. Por ello, los tendones muestran una baja
capacidad para recuperarse después de una
gran deformación o después de cualquier
daño. El dolor de origen tendinoso fue también investigado por Kellgren. En general, es
agudamente localizado al tendón afectado,
aunque el dolor en la tenosinovitis digital
flexora puede percibirse en la interfalángica
proximal y simular sinovitis.
4
3
2
1
B
Máxima
Tensión segura
A
2
4
6
8
10
Porcentaje de elongación
Figura 3.2. Curva de tensión-alargamiento obtenida en la fascia lata. Las curvas
obtenidas en tendón y ligamentos son similares. En A, al pie de la curva, una determinada tensión obtiene máxima elongación.
B, indica la tensión máxima que todavía es
segura. Tensiones mayores resultan en menor elasticidad, aplanamiento de la curva, y
eventual rotura. (Fuente: modificado de Gratz.
J Bone Joint Surg; 1931.)
26
Introducción a la Reumatología
sopatía se utiliza para designar cualquier
cambio patológico en la entesis. Desde
el punto de vista anatómico y estructural existen dos tipos de entesis; la entesis
fibrosa se une directamente al hueso por
tejido conectivo denso y está presente en
la unión a las metáfisis y diáfisis de los
huesos largos. La entesis fibrocartilaginosa que se encuentra presente en la unión
a las apófisis y epífisis de huesos largos,
huesos cortos de manos, pies y varios ligamentos de la columna, tiene una estructura compleja que se divide en cuatro zonas
con la siguiente secuencia: tejido conectivo fibroso denso similar a un tendón;
fibrocartílago no calcificado compuesto
por condrocitos y una matriz extracelular rica en proteoglicanos; fibrocartílago
calcificado y hueso subcondral. El anclaje
del tendón a hueso es por interdigitación
del fibrocartílago calcificado con el hueso
insercional. A su vez, la inserción ósea en
las entesis está reforzada por trabéculas
óseas divergentes que disipan la fuerza de
la tracción a la que está sometida.
El concepto anatomofuncional de órgano enteseal supone que la entesis no está
representada simplemente por la unión al
hueso, sino que son fundamentales en su
función determinadas estructuras adyacentes especializadas, como el fibrocartílago sesamoideo y perióstico, tejido adiposo, tejido sinovial, líquido sinovial, y las
trabéculas óseas subinsercionales.
La entesis del tendón de Aquiles es
particularmente compleja. Este tendón
se inserta en la mitad inferior de la superficie posterior del calcáneo pero algunas
fibras contornean el calcáneo y se continúan como fibras superficiales de la fascia
plantar. La bursa retrocalcánea se interpone como cuña entre tendón de Aquiles
y calcáneo. Las paredes anterior y posterior de esta bursa son fibrocartilaginosas
y la pared superior es membrana sinovial
dispuesta sobre un pelotón adiposo. Esta
compleja estructura, que se encuentra
también en la bursa infrapatelar profunda, ha sido denominada “órgano enteseal”.
La inflamación del órgano enteseal es una
característica fundamental de las espondiloartritis.
En las espondiloartritis las erosiones
calcáneas no ocurren en el sitio de inserción del tendón de Aquiles sino más
proximalmente, donde el hueso está cubierto por fibrocartílago (ver Figura 3.1).
Fibrocartílago
Es un tejido blanco opaco, denso y fasciculado de gran elasticidad y fuerza tensil.
Se encuentra en discos intervertebrales,
meniscos, rodetes glenoideo y acetabular, la porción preinsercional de ciertos
tendones, y los cambios condroides en
tendón en los sitios de inflexión. Su organización se presenta como células más
grandes y redondeadas que los fibroblastos, dispuestas en capas entre los haces
paralelos de colágena tipos I y II.
Esta variedad de cartílago se caracteriza por presentar una transición entre
tejido conjuntivo compacto y cartílago
hialino. No posee pericondrio ya que tiene
vasos sanguíneos aportados por el tejido
conectivo que lo estructura. En general la
matriz extracelular del fibrocartílago es
semejante a la del cartílago hialino.
Fascia
Fascia es un término derivado del latín que significa banda o venda. Tradicionalmente se distinguen la fascia
superficial y la profunda, pero con un
concepto de continuidad entre las regiones. Aunque las fascias tienen diferentes
formas histológicas, todas son de tejido
conectivo blando. La fascia superficial
transporta vasos sanguíneos a y desde
la piel y frecuentemente promueve los
movimientos entre las estructuras tegumentarias y las subyacentes, como es el
Anatomofisiología del sistema musculoesquelético 27
caso de las articulaciones con mayor movimiento o el dorso de las manos a través
de múltiples vainas de fibras de colágena
acopladas con elastina. En determinadas
regiones del organismo hay acumulación
de grasa en la fascia superficial, como en
las regiones abdominal y glútea. En contraste, la fascia profunda en las extremidades está constituida típicamente por
tejido conectivo denso. Las funciones de
la fascia son complejas, y entre ellas se
encuentran: servir como un medio para
contener y separar grupos musculares
en espacios relativamente bien definidos llamados “compartimentos”. Estos
espacios, en conjunción con huesos asociados y septos intermusculares forman
compartimentos osteofasciales, los cuales favorecen el retorno venoso en los
miembros inferiores. Adicionalmente,
disipan la concentración del estrés en las
entesis, participan en la propiocepción,
actúan como una envoltura a los músculos profundos a ella, y en ciertas regiones
tiene una función protectora. Una función primordial de la fascia profunda es
coordinar la acción muscular de regiones
contiguas. Entre las fascias con un significado clínico considerable se encuentran
la fascia palmar, la fascia plantar, la fascia
iliolumbar, y el tracto iliotibial.
Articulaciones
Hay varias maneras de clasificar las articulaciones. Por el tipo de tejido interpuesto: articulaciones fibrosas, cartilaginosas y sinoviales. Por su movimiento:
articulaciones fijas o inmóviles (sinartrosis), articulaciones con ligero movimiento (anfiartrosis), y articulaciones móviles
(diartrosis).
Tres características definen a las articulaciones sinoviales o diartrosis (Figura 3.3):
Cápsula
Membrana
sinovial
Hueso
Disco
articular
incompleto
Cavidad
sinovial
a
Cartílago
articular
b
Bursa
profunda
Cartílago
articular
c
d
Figura 3.3. Articulaciones sinoviales. (a) Componentes esenciales. (b) Articulación con disco
fibrocartilaginoso incompleto. (c) Articulación con disco cartilaginoso completo. (d) Bursa
profunda comunicante (p. ej., la bursa poplítea o la bursa iliopsoas).
28
Introducción a la Reumatología
•
los extremos óseos están cubiertos
por cartílago hialino
la cavidad articular está tapizada por
membrana sinovial
la cavidad articular contiene líquido
sinovial, cuya alta viscosidad refleja su
alto contenido de ácido hialurónico.
•
•
Cartílago hialino
El cartílago hialino del adulto es un tejido avascular y aneural compuesto por
una matriz especializada de colágenas,
proteoglicanos y proteínas no colágenas, en el cual los condrocitos constituyen el único elemento celular. Su función es proveer una superficie articular
resistente y virtualmente carente de
fricción. Su coeficiente de fricción es de
0.013, lo cual es casi tres veces más resbaladizo que deslizar un cubo de hielo
sobre otro. Las propiedades del cartílago provienen del contenido proteoglicano en la matriz; el agrecán, formado
por una cadena proteica central y cadenas altamente hidrofílicas de sulfato
de condroitina y sulfato de keratán. Las
macromoléculas de agrecán están unidas a macromoléculas de hialuronán, a
su vez entretejidas en la trama colágena.
La trama colágena, preponderantemente colágena tipo II, pero también XI, IX
y más recientemente XXVII, da fuerza
tensil al cartílago al tiempo que resiste
la presión generada por la ávida hidratación del agrecán. Un gran número de
otras moléculas no colágenas, como biglicán, decorín, fibromodulina, matrilinas, y la proteína de matriz oligomérica
del cartílago, también están presentes y
son esenciales para la adecuada formación y mantenimiento de la matriz del
cartílago articular. Los condrocitos encargados de mantener la homeostasis
en la matriz extracelular difieren en su
morfología de acuerdo con la zona donde se encuentren, lo que parece depen-
der de la composición de la matriz y las
condiciones del ambiente mecánico.
Membrana sinovial
La membrana sinovial es un delicado
manto de tejido conectivo que tapiza internamente la cápsula articular. Está formada por sinoviocitos, de los cuales dos
tercios son de estirpe macrofágica (tipo A)
y un tercio de estirpe fibroblástica (tipo B).
Estas células están dispuestas en una capa
monocelular sin membrana basal que las
soporte, pero están tendidas sobre tejido
conectivo suelto que consiste de grasa,
colágena y vasos sanguíneos. Los sinoviocitos tipo B se encargan de la producción
del hialuronán presente en el líquido sinovial. Por debajo de la íntima se encuentra
el tejido conjuntivo subíntimo cuya composición varía dependiendo del sitio anatómico: hay áreas areolares aptas para el
deslizamiento, otras fibrosas y otras adiposas. Estas últimas pueden ser constantes
e importantes biomecánicamente, como el
pelotón adiposo infrapatelar de la rodilla
(grasa de Hoffa). En las grandes articulaciones que tienen pliegues de sinovial, hay
típicamente una red vascular bien desarrollada y tejido adiposo maduro relativamente abundante. La capa profunda del
tejido conectivo es denso para soportar la
cápsula articular fibrosa. En las vainas tendinosas, la red de soporte del tejido conectivo es escaso, y las células sinoviales yacen
en estrecha aposición a la capa fibrosa de la
vaina tendinosa o del tendón.
El sinovio normal expresa niveles bajos
de citocinas proinflamatorias y algunas citocinas antiinflamatorias. Además, la baja
expresión de RANKL con altos niveles
de expresión de osteoprotegerina (OPG),
resulta en una relación diminuida de
RANKL:OPG que suprime la formación de
osteoclastos. Este balance es probablemente importante para mantener la homeostasis en el sinovio normal no inflamado.
Anatomofisiología del sistema musculoesquelético 29
El dolor articular sigue patrones característicos, en articulaciones superficiales como la muñeca, la acromioclavicular
y la esternoclavicular el dolor es local. El
dolor glenohumeral se percibe en la cara
lateral o externa del hombro. El dolor coxofemoral se percibe en la parte anterointerna de la ingle y del muslo, pudiendo haber irradiación trocantérica o a la rodilla.
estructura relativamente simple que le
confiere propiedades viscoelásticas basadas en sus características poliméricas
y polielectrolíticas. Además, el ácido hialurónico también está involucrado en varios procesos clave, que incluyen señalización celular, reparación y regeneración
de heridas, morfogenia (morfogénesis),
organización y patobiología de la matriz.
Discos intraarticulares
Cápsula articular
Son formaciones fibrocartilaginosas que
funcionan conciliando la incongruencia de
las superficies óseas que se articulan, disminuyendo la carga articular. En hombro
y cadera un rodete cartilaginoso aumenta
la profundidad glenoidea y acetabular, respectivamente. En la rodilla, la incongruencia entre la superficie tibial plana y la convexidad de los cóndilos femorales se reduce
con la presencia de los meniscos.
La cápsula articular es una estructura fibrosa que rodea a las articulaciones compuesta predominantemente de colágena
tipo I. En algunas articulaciones, como
la glenohumeral, existen refuerzos ligamentosos incorporados a la estructura de
la cápsula. En otras, como la rodilla y el
tobillo, los ligamentos articulares están
separados de la cápsula por una delicada
capa de tejido areolar, aunque el ligamento colateral medial o tibial de la rodilla es
adherente al menisco medial.
Lubricación
La lubricación articular depende de tres
mecanismos complementarios:
• el cartílago hialino sometido a compresión, exuda agua; la delgadísima
capa acuosa entre las superficies cartilaginosas opuestas en articulaciones de
carga provee la lubricación hidrostática
• en movimientos sin carga la lubricación depende de la lubricina, adherente a las superficies cartilaginosas
• la exquisita lubricación de las frondas
sinoviales y el libre deslizamiento de la
membrana sinovial sobre el cartílago
están aseguradas por el ácido hialurónico presente en el líquido sinovial
El líquido sinovial es claro y viscoso,
consiste en un dializado del plasma sanguíneo rico en proteínas que contiene
alrededor de 0.3% de ácido hialurónico derivado de las células sinoviales. El
ácido hialurónico es un polisacárido de
Bursas
Las bursas son sacos sinoviales que
facilitan el deslizamiento tisular. Hay bursas subcutáneas (superficiales en relación
con la fascia profunda), como la olecraneana y la prepatelar; y bursas profundas
adyacentes a articulaciones (como son la
bursa iliopsoas y la bursa gemelo-semimebranosa la cual da origen al quiste de
Baker) y en la proximidad de ciertas entesis (como la bursa retrocalcánea).
Lectura recomendada
Benjamin M. The fascia of the limbs and back
–a review. J Anatomy. 2009;214:1-18.
Benjamin M, Moriggl B, Brenner E, Emery P,
McGonagle D, Redman S. The “enthesis
organ” concept: why enthesopathies may
not present as focal insertional disorders.
Arthritis Rheum. 2004;50:3306-13.
6
Inflamación
Luis Llorente-Peters, Yemil Atisha-Fregoso
Introducción
Clínicamente, la inflamación da lugar
a manifestaciones locales y sistémicas.
Las manifestaciones locales de inflamación incluyen enrojecimiento, calor,
dolor, hinchazón y limitación o pérdida
funcional transitoria. Las manifestaciones generalizadas abarcan leucocitosis,
fatiga, náusea, anorexia, fiebre y relacionada con esta última, incremento de la
frecuencia cardiaca.
La inflamación se puede dividir en dos
grandes etapas, la vascular y la celular. El
evento vascular inicial es la vasoconstricción
que tiene como objetivo principal delimitar
el área de daño. Posteriormente, comienzan
a ser liberadas numerosas sustancias con
propiedades vasoactivas que derivan en la
dilatación y aumento de la permeabilidad de
los vasos sanguíneos. Durante la fase vascular el fibrinógeno se transforma en fibrina
para formar, literalmente, un “tapón” en la
lesión. Paralelamente, la respuesta inflamatoria celular incluye el traslado de neutrófilos y monocitos al lugar del daño. Los
neutrófilos tienen como función primaria
la fagocitosis de bacterias y restos celulares.
Los monocitos, una vez que arriban al foco
inflamatorio, se transforman en macrófagos, encargados de limpiar y depurar el área
de daño para, finalmente, restaurar la integridad del tejido.
Durante el proceso inflamatorio son
liberadas secuencialmente las señales que
55
reclutan células al foco inflamatorio, las
que aniquilan a los microorganismos invasores y a las células infectadas por éstos.
Posteriormente, contribuyen a licuefacción del tejido adyacente para prevenir la
diseminación de microorganismos o toxinas y por último, la reparación integral y la
cicatrización del tejido dañado ya sea por
el agente lesivo o por la propia respuesta
del huésped. Si, por una u otra razón, alguna de estas señales se ve interrumpida,
el proceso inflamatorio puede quedar sin
resolución dando lugar a un infiltrado leucocitario tisular (granulomas), o a la proliferación de fibroblastos (pannus) o quizá
una alteración en la arquitectura del tejido
por depósito de colágena (fibrosis). Más
aún, la inflamación persistente es capaz
de llegar a oxidar al DNA al grado de promover transformaciones malignas que a la
postre podrían conducir a neoplasia. Por
eso en ocasiones, cuando se desconoce el
origen patogénico primario de una enfermedad, el control de la inflamación puede
ser la mejor opción terapéutica.
Desde un punto de vista didáctico, la
inflamación se clasifica en aguda o crónica. La inflamación aguda es una reacción
bien definida, independiente del agente
que la desencadena, que se presenta con un
cuadro clínico aparatoso. Una vez eliminado el agente causal, en la mayor parte de
los casos, el proceso evoluciona favorablemente con una respuesta reparadora que
no deja secuelas. A su vez, la inflamación
56
Introducción a la Reumatología
crónica se caracteriza clínicamente por
un curso más larvado, que aparenta ser
menos dañino, que puede cursar sin fiebre ni dolor por lo que, con frecuencia,
el paciente no sabe precisar cuándo inició el cuadro. En general, la inflamación
crónica es una respuesta permanente o
sostenida, específica y coordinada por el
sistema inmunitario adaptativo frente al
estímulo agresor; por ello, el infiltrado
que se produce es predominantemente
mononuclear (macrófagos, linfocitos, células plasmáticas) y son escasos los leucocitos polimorfonucleares. Es común la
aparición de secuelas, consecuencia de la
perpetuación de la reacción inmunitaria
que, a la postre, produce destrucción tisular y fibrosis.
Mediadores que aumentan
la permeabilidad vascular
Mediadores vasoactivos derivados
de células
Histamina y serotonina
La histamina, al ser liberada de las células cebadas y basófilos permite la dilatación local de capilares, la dilatación
arteriolar generalizada, el incremento de
la permeabilidad vascular local al inducir
contracción de las células endoteliales,
la contracción del músculo liso no vascularizado, quimiotaxis de eosinófilos y el
bloqueo de las funciones de los linfocitos
T. La serotonina también es capaz de incrementar la permeabilidad vascular, dilatar los capilares y producir contracción
del músculo liso no vascularizado.
Metabolitos del ácido araquidónico
Existen múltiples sistemas de oxidación
del ácido araquidónico (AA) en las células, pero los más importantes en la síntesis de mediadores son tres:
1. El de las ciclooxigenasas (COX), responsables de la síntesis de los prostanoides (prostaglandinas [PG] y tromboxanos [TX])
2. El de la 15-lipooxigenasa, que da lugar
a las lipoxinas
3. El de la 5-lipooxigenasa, que da lugar a
los leucotrienos (LT)
La presencia de una concentración
elevada de diferentes PG es una constante
en diferentes modelos de inflamación, ya
sea aguda o crónica. El producto más importante es la PGE2, pero también están
presentes en concentraciones decrecientes las PGI2, TXA2, PGF2 y PGD2. La PGE2
como agente vasodilatador, pirógeno, permeabilizador vascular y estimulante nociceptivo indirecto, se adapta bien a las características de la respuesta inflamatoria.
El avance más importante en los últimos años en este campo deriva de la identificación de dos isoenzimas de la COX.
La estructura proteínica de ambas isoenzimas, COX-1 y COX-2, es muy similar
y comparten 90% de homología en la secuencia de aminoácidos. La COX-1 es la
isoenzima responsable de la síntesis de PG
necesaria para realizar funciones fisiológicas, como la protección de la mucosa
gástrica o como inhibidora de la agregación plaquetaria, mientras que la COX-2 es
responsable del aumento de PG durante la
inflamación. Existen pequeñas diferencias
estructurales entre la COX-1 y la COX-2,
y en función de estas diferencias, ha sido
posible el diseño de moléculas que interactúan específicamente con residuos de la
COX-2 sin afectar la actividad de la COX-1.
Factor activador de plaquetas
El factor activador de plaquetas (PAF)
es uno de los más potentes mediadores
lipídicos. En las plaquetas causa su activación, agregación, desgranulación y liberación de moléculas como serotonina
Inflamación
y tromboxano. En los neutrófilos induce
agregación, desgranulación, quimiotaxis, aumento en la adherencia celular,
aumento del estallido respiratorio, producción de superóxidos, así como producción de metabolitos del AA por la vía
de la lipooxigenasa. Actúa también sobre
linfocitos, en particular los T y directa o indirectamente, el PAF aumenta la
permeabilidad vascular, induce la constricción del músculo liso del intestino
y pulmón, estimula la glucogenólisis en
el hígado, causa hipertensión, induce
neutropenia y trombocitopenia y tiene
actividad inotrópica negativa y un efecto arritmogénico sobre el miocardio.
Óxido nítrico
El óxido nítrico (ON) es un compuesto
gaseoso de vida media muy corta que se
sintetiza por las enzimas sintasas de ON
(SON), a partir de la L-arginina. Tiene
gran reactividad como radical libre de
oxígeno, e interacciona con numerosas
moléculas intracelulares. Su importancia en varias funciones fisiológicas,
clásicamente en el tono vascular, lo
convierte en el mediador gaseoso más
importante en fisiopatología humana.
El ON tiene efectos vasodilatadores,
antiagregantes y miorrelajantes similares a los de las prostaglandinas y tromboxanos. El ON puede actuar sobre la
COX, reaccionando directamente con
la proteína y modulando su actividad
enzimática o modificando su expresión.
Además de los efectos vasculares y sus
interacciones con el sistema de las PG,
el ON ejerce otros efectos sobre la migración y activación de múltiples tipos
celulares implicados en la defensa e
inflamación, como linfocitos, macrófagos y células cebadas, generalmente de
signo inhibidor, aunque también puede
activar algunas funciones leucocitarias
con efecto inflamatorio.
57
Mediadores vasoactivos derivados
del plasma
Cininas
La bradicinina y la lisilbradicinina son
mediadores importantes en las respuestas inflamatorias. Las cininas son
el producto de los cininógenos; éstos se
sintetizan en el hígado y son excretados
al plasma en donde, además de liberar
cininas, funcionan como cofactores en la
vía de la coagulación, inhibidores de las
enzimas cisteína-proteasas y como parte de la respuesta de fase aguda. Las cininas son proteínas básicas con potente
acción vasoactiva con amplias propiedades biológicas que van desde el aumento
de la permeabilidad vascular, la vasodilatación, la contracción del músculo liso
hasta causar dolor y estimular el metabolismo del AA.
El sistema del complemento
Las proteínas del complemento se encuentran en estado inactivo en el plasma. El complemento se puede activar
por complejos inmunitarios (vía clásica),
mediante carbohidratos (vía de las lectinas) o por otras sustancias, principalmente de origen bacteriano (vía alterna).
Las tres vías tienen un final común en
sus fases tardías de activación, de C5 a
C9, conocido como complejo de ataque
a la membrana (MAC, membrana attack
complex) [Figura 6.1]. La activación de
cada uno de los componentes del complemento ocurre tras la acción de enzimas proteolíticas que resulta en dos
fragmentos de cada molécula nativa.
Las proteínas del complemento se
encuentran en altas concentraciones en
sangre y tejidos por lo que cualquier microorganismo que tenga expuestos grupos amino o hidroxilo o bien complejos inmunitarios, será inmediatamente
58
Introducción a la Reumatología
Vía clásica
Vía de la lectina
Vía alterna
Complejos inmunes
Activadores no inmunes
Carbohidratos
microbianos
Superficies
activadoras
C1
(C1q, C1r, C1s)
C4
C1-INH
C4bp
fl
C2
MBL
C3b
(MASP-1, 2)
fB
fD
CD55 (DAF),
C41, MCP, fl
C3
C4b2a3b
C3bBbC3b
C3a
C3a
C5
C5a
C5b
CD59
fH
fl
C3
C6
C7
C8
C9
Vitronectina
Proteína S
C5b-C9 (Complejo de ataque a la membrana)
Ingreso de líquidos
LISIS OSMÓTICA
Figura 6.1. El sistema del complemento y sus inhibidores. La cascada del complemento
puede ser activada por tres vías diferentes: la clásica, la de las lectinas y la alterna. La vía clásica generalmente se activa por complejos inmunitarios aunque el C1q puede interactuar con
moléculas no inmunes. La vía de las lectinas se activa por la unión de éstas con la manosa
presente en los microorganismos patógenos. La vía alterna es independiente de complejos
inmunitarios y casi siempre la cascada del complemento como C1-INH, CD55, CD59 vitronectina, proteína S, fH y fl. Estas proteínas actúan en diferentes pasos de las tres vías para inhibir
una sobreactivación de la cascada del complemento. (C1q, factor de complemento 1q; C5b-C9
[C, factor de complemento]); C1-INH, inhibidor del C1; fH, fi, factores H e i del complemento.)
detectado; aunque también toda superficie celular –y aquí se incluyen las células
del huésped– que no se encuentre protegida puede potencialmente ser “atacada”
por el complemento. En este sentido, es
importante resaltar que todas las células
humanas normales son resistentes a la lisis
mediada por el complemento por un mecanismo especial que emplea un sistema
de reconocimiento propio. Este sistema
está compuesto por proteínas específicas
ancladas a las membranas celulares como
el factor acelerador del consumo (DAF,
decay accelerator factor, o CD55), la pro-
teína cofactor de membrana (MCP o
CD46) y la protectina o CD59. El receptor tipo 1 del complemento (CR1 o CD35)
también se encuentra involucrado en la
regulación del fragmento C3b. Un ejemplo de la importancia de estos inhibidores de la cascada del complemento es la
ausencia congénita de CD55 y CD59 que
se traduce clínicamente en hemoglobinuria paroxística nocturna.
Algunos fragmentos derivados de los
componentes del complemento durante
la activación del sistema ejercen mecanismos no citolíticos a través de recep-
Inflamación
tores específicos presentes en diferentes
grupos celulares. El sistema del complemento es un vigoroso mecanismo capaz
de iniciar y amplificar la inflamación.
Las anafilotoxinas son los fragmentos
más conocidos en este sentido y son, en
esencia, C3a, C4a y C5a. El efecto más
importante de las anafilotoxinas es sobre los vasos sanguíneos, sobre todo
en la contracción del músculo liso y el
incremento en la permeabilidad vascular. Los otros fragmentos formados por
el desdoblamiento de C3 y C4, es decir C3b y C4b, actúan como opsoninas.
Factores de la coagulación
La vía de la coagulación, al igual que el
sistema del complemento, es una cascada
proteolítica. Cada enzima de esta vía se
ubica en el plasma inactiva como zimógeno. La activación consiste en la proteólisis de una molécula precursora para liberar el factor activo. El punto final de esta
vía es la producción de trombina que, a su
vez, convierte al fibrinógeno soluble en
fibrina. La formación de la trombina se
puede originar por dos caminos distintos –las vías intrínseca y extrínseca– que
derivan en una vía común. La vía intrínseca se activa cuando la sangre entra en
contacto con tejido conectivo subendotelial o con la superficie con carga negativa
expuesta como resultado de daño tisular.
La vía extrínseca es una ruta alterna para
la activación de la cascada de la coagulación. Proporciona una respuesta casi instantánea a la lesión, comparada con los
segundos o incluso minutos que requiere
la vía intrínseca. La principal función de
la vía extrínseca es aumentar la actividad
de la vía intrínseca.
Los agregados insolubles de fibrina
(coágulo) junto con la agregación plaquetaria (trombo) bloquean los vasos sanguíneos dañados con lo que se detiene el
sangrado.
59
Fibrinólisis
Ya resuelta la hemostasia y la reparación
tisular, el coágulo y el trombo deben ser
removidos del tejido lesionado. Esto se
logra por la vía fibrinolítica cuyo producto final es la plasmina, una potente
enzima con amplio campo de actividad.
La plasmina se forma por la activación
del plasminógeno o por activadores
tisulares.
Los cuatro sistemas anteriormente
mencionados, el de las cininas, complemento, coagulación y el de la fibrinólisis
se encuentran estrechamente relacionados entre sí en el proceso inflamatorio
(Figura 6.2).
Proteínas de fase aguda
Las reacciones sistémicas secundarias a la
inflamación aguda comprenden dos respuestas fisiológicas asociadas. La primera
involucra el cambio de la temperatura corporal regulada por el hipotálamo con la
consecuente generación de una respuesta
febril. La segunda incluye cambios en el
metabolismo por inducción de la síntesis
de numerosas moléculas por el hígado.
Se considera que la IL-1, el TNF y la
IL-6 –citocinas que se liberan en el sitio
de lesión tisular– son las responsables de
provocar la respuesta febril posiblemente
como un mecanismo protector de alarma.
Estas citocinas son mediadoras de la fiebre a través de la inducción de PGE2. Al
mismo tiempo generan la producción de
la hormona adrenocorticotrópica y, por
ende, inducen la producción de cortisol,
creando así una retroalimentación negativa puesto que los glucocorticoides inhiben la expresión genética de citocinas.
El segundo aspecto en la respuesta de
fase aguda es la modificación radical del
perfil biosintético del hígado, lo que ocasiona la producción de grandes cantidades
de proteínas de fase aguda (PFA). Entre
60
Introducción a la Reumatología
Liberación
de histamina
Opsonina
C3a
Vía alterna
C5a
C3b
C3
COMPLEMENTO
Quimiotaxina
Activación de fagocitos
Liberación de histamina
C3b
C56789
Vía clásica
Lisis
Proteasas de
fagocitos
Vasodilatación
Permeabilidad
vascular
Dolor
Quimiotaxinas
Fibrinopéptidos
Cininas
Fibrina
α-globulina
Fibrinógeno
Trombina
Plasmina
Calicreína
COAGULACIÓN
VÍA FIBRINOLÍTICA
VÍA de las CININAS
XIIa
Figura 6.2. Interacción de las cascadas de coagulación, complemento, fibrinólisis y cininas
durante el proceso inflamatorio. Algunos de los mediadores derivados del plasma que se
observan en el esquema actúan como convertasas de C3, incluyendo proteasas neutrales
derivadas de fagocitos y neutrófilos. El factor de la coagulación XIIa (factor Hageman activado) es capaz de iniciar tres grandes sistemas enzimáticos. A su vez, al formarse la plasmina
se incrementa la síntesis de cininas que regulan la cascada de la coagulación.
las PFA se incluyen el amiloide sérico A
(SAA, seric amyloid A), la proteína C reactiva (PCR) y el componente P del amiloide
sérico (SAP). Las PFA presentan una gran
diversidad de funciones que contribuyen a
la defensa del huésped, que pueden direc-
tamente neutralizar a agentes inflamatorios, ayudan a minimizar la extensión del
tejido dañado y participan en su reparación
y regeneración.
La PCR cuenta con una gran cantidad de especificidades de unión a diver-
Inflamación
sos compuestos y actividades biológicas
–todas ellas dependientes de calcio– relacionadas con la respuesta inmune innata. La exquisita respuesta de la PCR a los
estímulos de fase aguda aunada a su concentración en plasma, ha colocado a esta
proteína como el monitor más fiel para
valorar la gravedad de un proceso inflamatorio o la eficacia terapéutica durante
infecciones, aunque algunas enfermedades inflamatorias crónicas como el lupus
eritematoso sistémico (LES) cursan con
niveles bajos de PCR.
El SAA durante la inflamación facilita
la fagocitosis del colesterol por los macrófagos en el sitio de inflamación, y éste puede
utilizarse para la reparación tisular. Otro
papel protector del SAA es la inhibición
de la activación plaquetaria inducida por
trombina, así como la inhibición del estallido respiratorio en neutrófilos, previniendo
así la destrucción tisular por oxidación.
Así, el SAA y el SAP representan el
más claro ejemplo de proteínas plasmáticas que pueden ser benéficas durante la
respuesta de fase aguda, pero con mayores
efectos nocivos en la inflamación crónica;
como ocurre en la amiloidosis secundaria
o reactiva que se distingue por depósitos
insolubles de fibrillas –generalmente de
consecuencias fatales– en órganos como
el bazo, el hígado y el riñón.
Mediadores involucrados
en el reclutamiento celular
Citocinas
Las citocinas son un numeroso grupo
de proteínas o glicoproteínas solubles
de bajo peso molecular (< 30 kDa) producidas transitoriamente por células
nucleadas, aunque su principal origen
son las células del sistema inmunitario
como linfocitos T, monocitos y linfocitos
B. Actúan como mensajeros u hormonas,
cruciales en la respuesta inmune innata
61
y adaptativa, así como también en una
amplia gama de procesos celulares como
crecimiento, desarrollo, diferenciación,
muerte, activación, angiogénesis y procesos de reparación dirigidos a restaurar
la homeostasis. Ocasionalmente son sintetizadas de manera constitutiva, aunque
por lo regular son producidas en respuesta a un estímulo por lo que su vida media
suele ser corta. Estas moléculas ejercen
sus funciones al unirse con gran afinidad
a receptores complementarios expresados en las células blanco.
Las citocinas modulan múltiples procesos biológicos entre los que destacan las
respuestas inflamatorias, mecanismos de
inmunidad innata, control de infecciones,
hematopoyesis, expansión clonal de células T, proliferación y diferenciación de células B, activación de células NK (natural
killer), células T citotóxicas, linfocitos B,
neutrófilos, eosinófilos y células cebadas,
entre otros.
Quimiocinas
Las quimiocinas conforman una gran familia de pequeñas citocinas cuyo peso molecular oscila entre 7 y 15 kDa. Se dividen
en subfamilias de acuerdo con la posición
de los residuos de cisteína localizados hacia
el extremo amino terminal; según su localización, se les clasifica como homeostásicas
o inflamatorias. Las quimiocinas homeostásicas son producidas constitutivamente y
se encargan de mantener el tráfico fisiológico de leucocitos. Las quimiocinas inflamatorias son sintetizadas virtualmente por
todos los tipos celulares en respuesta a un
estímulo apropiado.
Las quimiocinas-α (CXCL, cisteínaaminoácido-cisteína-ligando) muestran
predilección para atraer neutrófilos, células
endoteliales y linfocitos. Las quimiocinas-β
(CCL, cisteína-cisteína-ligando) suelen
atraer monocitos, eosinófilos, basófilos y,
con selectividad variable, linfocitos.
62
Introducción a la Reumatología
Una característica importante de las
quimiocinas es la “promiscuidad” que exhiben; por ejemplo, una quimiocina puede
unirse a varios receptores, cambiando así
el efecto biológico final. La interacción de
la quimiocina con el receptor expresado
en la célula blanco deriva en la activación
de las vías de señalización y, por lo tanto, en la expresión de genes involucrados
no sólo en la migración leucocitaria, sino
también de algunos involucrados en la
síntesis de otras quimiocinas, proteínas
que participan en apoptosis, liberación de
enzimas, angiogénesis o angiostasis, en
señales que transforman las interacciones
mediadas por integrinas y selectinas de
baja a alta afinidad para permitir la extravasación leucocitaria, entre otros.
Las quimiocinas están íntimamente
relacionadas con la circulación homeostásica de las células y, claramente, sin su
participación sería imposible el traslado de
subpoblaciones específicas de leucocitos
hacia el lugar donde son requeridas. Sin
embargo, el reclutamiento de leucocitos
hacia diferentes tejidos no depende exclusivamente de las quimiocinas. Éstas deben
interactuar en armonía con una gran diversidad de moléculas como interleucinas,
moléculas de adhesión e integrinas.
Células involucradas en
el proceso inflamatorio
Leucocitos polimorfonucleares
La función principal de los granulocitos,
en particular los neutrófilos, es fagocitar
y destruir agentes extraños. Una vez que
los neutrófilos entran en contacto con
una partícula, su membrana se invagina
en dicho punto formando un fagosoma
que se internaliza. A esta vacuola se fusionan los gránulos azurófilos y específicos que contienen diversas proteasas
con el fin de destruir la partícula. Otro
medio que utilizan los neutrófilos para
realizar esta función es la generación de
peróxido de hidrógeno y radicales libres
de oxígeno. Sin embargo, los mecanismos de los que disponen los neutrófilos
para destruir microorganismos también
son los responsables de las lesiones que
se producen durante las respuestas inflamatorias patológicas agudas, y ocasionalmente en las crónicas.
En contraste con los neutrófilos, los
eosinófilos presentan muy poca fagocitosis, pero constituyen la principal defensa
frente a parásitos (sobre todo helmintos),
a los que destruyen mediante la liberación
de sus gránulos al interior de aquéllos. Los
eosinófilos participan, además, en la fase
tardía de la respuesta inflamatoria que se
produce en el asma y en procesos respiratorios alérgicos.
Las células cebadas y los basófilos
juegan un papel central en las reacciones
inflamatorias y alérgicas. Las células cebadas residen en los tejidos conectivos y
generalmente no circulan en sangre periférica. Los basófilos, por el contrario, son
los granulocitos circulantes más pequeños y de los que menos se conoce su función. Ambas células contienen gránulos
citoplásmicos particulares que almacenan
mediadores potentes de la inflamación. La
desgranulación de estas células puede ser
inducida por agentes físicos (temperatura,
trauma), químicos (toxinas, venenos), mediadores endógenos (proteasas tisulares,
proteínas catiónicas de eosinofilos y neutrófilos), pero más comúnmente por mecanismos inmunológicos que pueden ser
dependientes o independientes de la IgE.
El reclutamiento de las células cebadas
y basófilos ocurre, al igual que los demás
leucocitos, mediante las moléculas de adhesión. El incremento de estas células, aunado a su desgranulación en los sitios de
inflamación pueden acelerar la eliminación del agente causal de la lesión tisular
o, paradójicamente, conducir a una respuesta inflamatoria crónica.
Inflamación
Macrófagos/monocitos
Los macrófagos son células típicamente
residentes en tejidos que se diferencian
a partir de los monocitos de sangre periférica derivados de la médula ósea.
Los macrófagos son responsables de
múltiples funciones complejas que van
desde la actividad antimicrobiana hasta
la inmunorregulación. Participan en la
remodelación y cicatrización de los tejidos, eliminan células muertas o degeneradas, colaboran en la defensa frente
a bacterias, virus y células neoplásicas,
intervienen en el metabolismo de lípidos
y proteínas, y su acción es crítica en la
inducción, regulación y expresión de los
componentes humorales y celulares de la
respuesta inmune.
La lisozima, que hidroliza las paredes bacterianas, es el principal producto
secretor del macrófago. Otras enzimas
proteolíticas incluyen metaloproteasas
(colagenasa, elastasa, estromelisina) con
un importante potencial lesivo en las enfermedades articulares, y el activador del
plasminógeno que conduce a la degradación de fibrina y activa los componentes
C1 y C3 del complemento.
La síntesis de fibronectina y otras proteínas de la matriz extracelular como proteoglicanos, estimulada en los macrófagos
activados, contribuye a la quimiotaxis y al
anclaje de otras células en los tejidos inflamados y puede estimular la fibrogénesis.
La activación de macrófagos por productos
bacterianos como liposacáridos (LPS), o
citocinas como interferón (IFN-γ) , factor
estimulante de colonias de granulocitos/
monocitos (GM-CSF) y factor de necrosis
tumoral (TNF-α), conduce a la producción
de mediadores lipídicos, radicales libres de
oxígeno y óxido nítrico, que aumentan la
fagocitosis y la capacidad citotóxica sobre
bacterias y células tumorales. Colateralmente, estos mediadores contribuyen a la
destrucción del tejido circundante. Por úl-
63
timo, los macrófagos participan en la respuesta inmune adaptativa, procesando y
presentando el antígeno a los linfocitos T
junto a las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad clases I y II.
Plaquetas
La principal función de las plaquetas
es participar en la hemostasia y reparación de las lesiones, aunque desempeñan cierto papel en el establecimiento
de respuestas inflamatorias. Cuando las
plaquetas se activan sufren un proceso de
desgranulación en el que se liberan diferentes moléculas, la mayoría de las cuales tiene propiedades proinflamatorias o
quimiotácticas.
Células endoteliales
El endotelio vascular desempeña un papel
fundamental en la respuesta inflamatoria.
La combinación de la expresión de moléculas de adhesión específicas en la superficie del endotelio con la producción de las
quimiocinas adecuadas, bien sea por las
propias células endoteliales o por el tejido
inflamado subyacente, permite la llegada
al foco inflamatorio de las subpoblaciones
leucocitarias que se requieren. Otra función
importante de las células endoteliales es la
angiogénesis, la formación de nuevos vasos
capilares a partir de otros capilares o vénulas preexistentes. Este es un proceso imprescindible para el crecimiento y la reparación
de heridas, aunque también puede estar involucrado en procesos patológicos, como la
vascularización de tumores sólidos o la hiperplasia sinovial de la artritis reumatoide.
Linfocitos T
Los linfocitos T de ayuda (CD4+) maduros producen citocinas en respuesta a la
estimulación antigénica. Este proceso
depende de las señales que reciben del
64
Introducción a la Reumatología
microambiente en el cual existen células
presentadoras de antígeno profesionales
(macrófagos y células dendríticas), así
como también células accesorias de la
respuesta inmunitaria. Los estudios realizados en linfocitos T CD4+ han demostrado la existencia de por lo menos tres
subpoblaciones que se distinguen entre sí
por el patrón de citocinas que secretan.
La subpoblación Th0 comprende aquellos linfocitos T vírgenes (naive) que aún
no han establecido contacto con la célula
presentadora de antígeno. Al llevarse a
cabo la presentación antigénica, el linfocito T virgen madura y se diferencia
hacia Th1, Th2, o Th3. La subpoblación
Th1 se caracteriza por la síntesis de IL-2,
IFN-γ y TNF-α, los que favorecen las respuestas inmunológicas de tipo celular y
las reacciones inflamatorias. El perfil de
citocinas producido por la subpoblación
Th2 incluye a la IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13
que, en conjunto, promueven la inmunidad mediada por anticuerpos o humoral.
Las células Th3 sintetizan principalmente TGF-β (transforming growth factor)
actividad antiinflamatoria y profibrótica.
Las células Th1 y Th2 regulan mutuamente sus actividades por medio de
la producción de citocinas que inhiben la
proliferación de una u otra subpoblación.
Así, el IFN-γ es antagónico para la IL-4
y la IL-10 en la diferenciación de células
Th2 y viceversa (Figura 6.3).
Recientemente se ha postulado la existencia de una subpoblación de linfocitos T
con propiedades reguladoras. Estas células expresan constitutivamente los antígenos de superficie CD4 y CD25, producen
IL-10 y TGF-β, por lo que destaca su función antiinflamatoria.
Moléculas de adhesión. Reclutamiento
de leucocitos a focos inflamatorios
Las moléculas de adhesión no sólo son capaces de poner en contacto células entre
sí o con la matriz extracelular, sino que
la unión con sus ligandos puede transmitir señales al interior de las células. Las
moléculas de adhesión implicadas en la
respuesta inflamatoria pertenecen principalmente a tres grandes familias: selectinas, integrinas y la superfamilia de las
inmunoglobulinas.
La secuencia de eventos que concluye
en la extravasación de los leucocitos se
ha clasificado en cuatro fases: 1) fase de
rodamiento; 2) activación de integrinas;
3) adhesión firme, y 4) migración transendotelial.
Conclusión
Lo que describió Aurelio Cornelio Celso (14 a.C. - 37 d.C.) como “rubor et tumor cum calor et dolor” es, actualmente,
un difícil crucigrama que abarca desde
señales de transducción hasta intrincados sistemas biológicos. Esto incluye el
mercado multimillonario de la industria
farmacéutica (no por grande menos codiciosa), puesto que cuando se desconoce el origen patogénico primario de una
enfermedad, el control de la inflamación
puede ser, en ocasiones, la mejor opción
terapéutica. Sin embargo, el número de
padecimientos con importante compromiso inflamatorio necesariamente debe
disminuir a medida que se descubren
los agentes infecciosos que dan origen a
ellos. Un ejemplo es el caso de la gastritis crónica dependiente de Helicobacter
pylori que evoluciona a la formación de
úlceras. No obstante, tanto en esta última como en otras enfermedades infecciosas, la respuesta inflamatoria del
huésped pareciera ser más deletérea que
el agente causal. Si bien es cierto que la
búsqueda sobre la posible etiología infecciosa de numerosas enfermedades
como la esclerosis múltiple o la artritis
reumatoide no ha sido abandonada, el
control de la inflamación per se es, ac-
Inflamación
IL-12
IL-23
IL-18
IL-27
65
ThO
IFN-γ
IL-4
IL-25
Th1
Th2
Th3
Treg
IL-2
IFN-γ
IL-4
IL-6
IL-10
IL-13
TGF-β
TGF-β
IL-10
Figura 6.3. Diferenciación de células T CD4+ a subpoblaciones efectoras. De acuerdo
con las citocinas que producen y secretan los linfocitos T CD4+ se dividen en tres subpoblaciones principales denominadas Th1, Th2 y Th3. Las citocinas IL-12, IL-18, IL-23, e
IL-27 inducen la producción de IFN-γ, el cual favorece la diferenciación hacia células Th1.
En cambio, la IL-4 y la IL-25 favorecen la diferenciación hacia células Th2. Las citocinas
producidas por las células Th1 (IL-2 e IFN-γ) inhiben la diferenciación hacia células Th2 y
promueven la respuesta inmune celular. En contraste, las citocinas producidas por células
Th2 (IL-4, IL-6, IL-10 e IL-13, entre otras) promueven la respuesta inmune humoral e inhiben
la diferenciación de las células Th1. Por último, los linfocitos Th3 producen TGF-β el cual
tiene un potente efecto inmunosupresor.
tualmente, el blanco terapéutico principal, si no es que el más importante.
Lectura recomendada
Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll like receptors:
critical proteins linking innate and acquired
immunity. Nat Immunol. 2001;2:675-80.
Bartfai T, Conti B, Fever. Scientific World J.
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Bogdan C. Nitric oxide and the immune response. Nature Immunol. 2001;2:907-16.
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Drennam MB, Aspelagh S, Elewaut D. Invariant natural killer T cells in rheumatic diseases: a joint
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10
Exámenes de laboratorio en Reumatología
Enrique Cuevas-Orta, Carlos Abud-Mendoza
Introducción
El diagnóstico de cualquier enfermedad y
en particular de las enfermedades reumáticas se sustenta en el conocimiento de la
incidencia, prevalencia y características
clínicas de los diversos padecimientos en
una población determinada. El interrogatorio intencionado y el examen físico son
herramientas invaluables e insustituibles
para el diagnóstico. Las pruebas de laboratorio utilizadas de forma correcta y
razonada son de gran ayuda para orientar, ratificar o excluir un diagnóstico e
incluso pueden utilizarse para cuantificar la respuesta a tratamiento o con fines
de pronóstico. Las pruebas de laboratorio
deben ser interpretadas en el contexto clínico específico del paciente, una prueba
positiva sin un contexto clínico adecuado no es suficiente para el diagnóstico, lo
contrario también es cierto, una prueba
negativa en un contexto clínico apropiado
no excluye el padecimiento.
Conocer la sensibilidad y especificidad de pruebas clínicas relevantes como
el factor reumatoide (FR), anticuerpos a
péptidos citrulinados (anti-CCP), anticuerpos antinucleares (ANA Hep-2), etc.,
es fundamental para una interpretación
adecuada de los resultados. Reconocer el
valor predictivo positivo o negativo de algunas pruebas para sustentar la presencia actual o futura de un evento, como
ocurre con los anticuerpos anti-MDA5,
103
anti-TIF1 y anticuerpos anti-aminoacilRNAt con daño pulmonar, neoplasias y
síndrome antisintetasa, respectivamente, es de gran ayuda en la práctica clínica.
Solicitar un panel extenso de pruebas de laboratorio sin un sustento clínico
correcto sólo incrementa el costo de la
atención a la salud y no incrementa la posibilidad de un diagnóstico acertado, no
existe un mínimo necesario de pruebas
de laboratorio a solicitar, se deben obtener las pruebas que se consideren pertinentes y más aún el clínico bien informado debe ser capaz de anticipar y explicar
un resultado positivo esperado o negativo inesperado.
De manera arbitraria podemos señalar que existen en el campo de la Reumatología pruebas de laboratorio no específicas y específicas (Cuadro 10.1), las
primeras nos dan información general,
aunque no menos importante y se utilizan
comúnmente en la evaluación inicial de
pacientes con sospecha de enfermedades
reumáticas con o sin afección sistémica
e incluyen a los reactantes de fase aguda
(PCR y VSG), citología hemática, creatinina sérica, ácido úrico, análisis general
de orina, sedimento urinario, pruebas de
funcionamiento hepático, ferritina, enzimas musculares, tiempos de coagulación,
etc., que frecuentemente dan información
de la intensidad de la respuesta inflamatoria y del compromiso de algún órgano
o sistema en particular. Los exámenes
104
Introducción a la Reumatología
Cuadro 10.1. Pruebas de laboratorio en Reumatología
No específicas
Específicas
Citología hemática
Factor reumatoide
Creatinina sérica
Anti-CCP
Análisis de orina
Complemento
Sedimento urinario
Crioglobulinas
Enzimas musculares
Anticuerpos antinucleares
Pruebas de función hepática
ANCA
Reactantes de fase aguda
Anticuerpos antifosfolípidos
AELO (antiestreptolisina O)
HLA (Human Leucocyte Antigen)
Ácido úrico
Análisis de líquido sinovial
Otras
específicos se utilizan encaminados a sustentar la existencia de una entidad reumática definida como lupus eritematoso
sistémico (LES), artritis reumatoide (AR),
síndrome de Sjögren (SS), granulomatosis
con poliangeítis (PAG), etc., e incluyen entre otros a los anticuerpos antinucleares
(AAN), anticuerpos antifosfolípidos (aPL),
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo
(ANCA), etc., que deben ser requeridos
en un contexto clínico específico y considerando la probabilidad de que la prueba
resulte positiva.
Pruebas de laboratorio
inespecíficas
Citología hemática
La anemia es un hallazgo común en las
enfermedades reumáticas (Cuadro 10.2),
su mecanismo de producción es variable y
en muchas ocasiones multifactorial. Algunas enfermedades reumáticas de comportamiento crónico como la AR, el LES, la
artritis idiopática juvenil (AIJ) y la espondilitis anquilosante (EA) se caracterizan
por la presencia de anemia habitualmente
de tipo normocítica normocrómica (deno-
minada como anemia de enfermedad crónica) que con frecuencia correlaciona con
actividad de la enfermedad y con respuesta a tratamiento. La presencia de anemia
hemolítica, en particular la mediada por
anticuerpos (Coombs positiva) acompañada o no de síntomas articulares o sistémicos debe de alertar al médico a considerar
la posibilidad de LES o de síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAAF). La anemia microcítica hipocrómica (deficiencia
de hierro) puede asociarse con pérdida
sanguínea gastrointestinal, no rara vez
asociada con el empleo de antiinflamatorios no esteroides (AINE).
El valor de glóbulos blancos puede ser
de ayuda para el diagnóstico de algunas
enfermedades reumáticas (Cuadro 10.3)
y aunque la leucocitosis (> 10.0 K/μL) es
un dato comúnmente relacionado por el
médico a infección, en Reumatología es
un dato poco específico y comúnmente
asociado con la respuesta inflamatoria,
sin embargo la persistencia de leucocitosis habitualmente > 15.0 K/μL es un dato
característico en algunas enfermedades
reumáticas entre las que destacan la AIJ
de inicio sistémico y la enfermedad de
Still del adulto. La leucopenia (< 4.5 K/μL)
Exámenes de laboratorio en Reumatología
105
Cuadro 10.2. Diversos tipos de anemia en enfermedades reumáticas
Anemia de enfermedad crónica
(normocítica-normocrómica)
Artritis idiopática juvenil
Artritis reumatoide
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Lupus eritematoso sistémico (LES)
Espondilitis anquilosante
Anemia hemolítica autoinmune
(prueba de Coombs directa +)
LES
SAAF
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Anemia microcítica-hipocrómica
Hemorragia GI asociada con AINE
Cuadro 10.3. Alteraciones en la cuenta de leucocitos
Leucocitosis
Artritis séptica
AIJ (inicio sistémico)
Enfermedad de Still del adulto
Vasculitis sistémica
AR muy activa
Artropatía por cristales
Leucopenia
LES
Síndrome de Felty
Síndrome de Sjögren
Síndrome de activación macrofágico
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Empleo de inmunosupresores
Eosinofilia
Síndrome de Churg-Strauss
Otras
es un dato sobresaliente del LES, se presenta hasta en 70% de los pacientes y suele
correlacionar con actividad de la enfermedad; en pacientes con AR la presencia de
leucopenia se relaciona más comúnmente
al efecto mielotóxico de los inmunosupresores y menos frecuente al síndrome
de Felty, entidad poco frecuente, que se
caracteriza por neutropenia, esplenomegalia, trombocitopenia, úlceras en las extremidades inferiores e infecciones recurrentes en pacientes con AR deformante,
títulos altos de FR y nódulos reumatoides.
La presencia de eosinofilia mayor a
10% en un paciente con manifestaciones
sistémicas, historia de rinitis alérgica y
asma bronquial debe hacer considerar al
clínico la posibilidad de PAGE (polian-
geítis granulomatosa con eosinofilia),
entidad previamente conocida como síndrome de Churg-Strauss, una vasculitis
sistémica que se presenta en pacientes
con historia de asma y que afecta característicamente al pulmón con vasculitis
de pequeño y mediano calibres. Otras
causas poco frecuentes de eosinofilia
incluyen: artritis reumatoide, empleo de
metotrexato y otros medicamentos, síndromes hipereosinofílicos, tuberculosis,
enfermedades linfoproliferativas, etc.
El incremento en el número de plaquetas (trombocitosis) puede acompañar a las enfermedades inflamatorias
sistémicas (vasculitis, AIJ inicio sistémico, enfermedad de Still del adulto, AR,
etc.). La trombocitopenia con o sin otras
106
Introducción a la Reumatología
manifestaciones clínicas es un hallazgo
relevante que debe incrementar la sospecha particularmente de LES y SAAF,
aunque se ha descrito su presencia en
otras enfermedades difusas del tejido
conectivo, un descenso de plaquetas
significativo incluso sin alcanzar rangos
de trombocitopenia puede ser heraldo
de síndrome de activación macrofágico
en pacientes con AIJ de inicio sistémico
activa. La asociación de trombocitopenia
con hemólisis y esquistocitos debe alertar a la posibilidad de microangiopatías
trombóticas.
Pruebas de función renal
La evaluación de cualquier padecimiento
sistémico sin contemplar la función renal y el examen de orina pueden generar
omisiones graves de diagnóstico y retraso en el tratamiento. La presencia de proteinuria significativa en una mujer joven
debe alertar al médico y considerar la posibilidad de LES. La presencia de eritrocitos, leucocitos y cilindros granulares o
hemáticos en la orina en un paciente con
manifestaciones sistémicas o articulares
debe incrementar la sospecha de algunas
enfermedades que en forma temprana
comprometen al riñón como el LES y las
vasculitis sistémicas. El deterioro rápido de la función renal con elevación de
azoados y caída de la depuración de creatinina en un paciente previamente sano
con o sin manifestaciones sistémicas es
característico de la glomerulonefritis
rápidamente progresiva (GMNRP) cuya
etiología más común incluye LES, vasculitis sistémicas, en particular la PAG (anteriormente denominada granulomatosis
de Wegener) y poliangeítis microscópica
(PAM). El sedimento activo en un paciente con manifestaciones pulmonares
(disnea, hemoptisis y/o imágenes pulmonares difusas) orienta al diagnóstico
de síndrome neumorrenal, expresión de
vasculitis sistémicas (PAG y PAM, principalmente), LES, GMN posinfecciosa
(estreptocócica) y síndrome de Goodpasture, entre otras (Cuadro 10.4).
Enzimas musculares
La determinación de enzimas musculares, en particular de creatinfosfocinasa
(CPK), deshidrogenasa láctica (DHL) y
transaminasas (TGO y TGP) son rele-
Cuadro 10.4. Alteraciones de las pruebas de función renal en enfermedades
reumáticas
Proteinuria
LES, EMTC
Vasculitis sistémicas
Síndrome de Sjögren primario (SSP)
SAAF
Espondilitis anquilosante (con amiloidosis)
Sedimento activo
LES
Vasculitis sistémicas (PAG, PAM)
EMTC
SSP
Glomerulonefritis pauciinmune
Síndrome neumorrenal
LES
Vasculitis sistémicas (PAG, PAM)
Púrpura de Schönlein-Henoch
Síndrome de Goodpasture
Exámenes de laboratorio en Reumatología
vantes en la evaluación de pacientes con
debilidad muscular, síntoma cardinal de
las miopatías inflamatorias; 80 a 90%
de los pacientes con estas enfermedades
muestran elevación de CPK. En caso de
sospecha de miopatía inflamatoria con
enzimas normales (CPK, TGO, TGP,
DHL) que ocurre en 10 a 20% de los pacientes se puede solicitar aldolasa cuyos
valores elevados ratifican la impresión
diagnóstica.
Pruebas de funcionamiento
hepático (PFH)
El incremento en las enzimas hepáticas (TGP, fosfatasa alcalina) obedece
frecuentemente al efecto indeseable de
algunos medicamentos empleados en
el manejo de enfermedades reumáticas
(AINE, metotrexato, azatioprina, leflunomida, sulfazalacina). Sin embargo, en
algunas entidades como la enfermedad
de Still y AIJ de inicio sistémico, estas
alteraciones ocurren como característica
de la enfermedad en 70% de los pacientes.
Las infecciones por virus B y C de
hepatitis cursan con manifestaciones
extrahepáticas que incluyen poliartritis,
púrpura vascular y daño renal, las que
pueden estar asociadas con la presencia
de crioglobulinas, aun en ausencia de alteraciones en las PFH.
La afección hepática en LES ocurre
en 10 a 15% de los pacientes y contribuye
a mayor morbilidad.
Reactantes de fase aguda
Los denominados reactantes de fase aguda son proteínas que por definición incrementan su concentración al menos un
25% en presencia de un estímulo inflamatorio. Estas proteínas son sintetizadas
principalmente en el hígado bajo el efecto
de diversas citocinas proinflamatorias,
en particular la interleucina 6 (IL-6). El
107
incremento de reactantes de fase aguda
no es exclusivo de las enfermedades reumáticas inflamatorias o autoinmunes, padecimientos de diversas etiologías, entre
ellas infecciones, neoplasias, alergias o
traumatismos pueden condicionar elevación de estas proteínas. Existen diversas
proteínas de fase aguda entre las que se
incluyen a la proteína C reactiva, proteína
amiloide del suero (SAA), ceruloplasmina, ferritina, transferrina, prealbúmina,
B2-microglobulina, haptoglobina, fibrinógeno, alfa 1-antitripsina y proteína que
une retinol, entre otras. El incremento en
los valores de estas proteínas varía de dos
a tres veces su valor normal como ocurre
con el fibrinógeno y haptoglobina, hasta
varios cientos de veces como sucede con
la PCR, ferritina y SAA.
La velocidad de eritrosedimentación
globular (VSG) es una prueba utilizada
a menudo como medida de la respuesta inflamatoria, la prueba determina la
velocidad en que sedimentan o se precipitan los glóbulos rojos en una muestra
de sangre anticoagulada, la velocidad de
precipitación es una medida indirecta
del contenido de proteínas en el plasma,
en particular del fibrinógeno. El método preferido para la determinación de
la VSG es el Westergren, cuyos límites
superiores aceptados para los hombres
es 15 mm/h y para mujeres 20 mm/h,
aunque la VSG incrementa con la edad
y valores > 40 mm/h pueden observarse
en personas sanas de edad avanzada
En la práctica clínica las pruebas utilizadas con mayor frecuencia para medir
la respuesta inflamatoria son la VSG y la
PCR. En términos generales se considera
que la PCR tiene mayor sensibilidad para
evaluar la respuesta inflamatoria y mayor
capacidad para detectar cambios tempranos de la misma. Los niveles de PCR
se incrementan rápidamente después de
un estíulo inflamatorio, tiene una vida
media de 18 h, pero ante la persistencia
108
Introducción a la Reumatología
del estímulo se mantiene crónicamente
elevada, hecho que ocurre en muchas enfermedades que cursan con inflamación
crónica como la AR, en la que además
predice daño o progresión de la enfermedad de manera independiente. En el
Cuadro 10.5 se anotan algunas ventajas
y desventajas de la PCR y VSG.
Antiestreptolisinas O (AELO)
La determinación de anticuerpos contra
componentes del estreptococo beta hemolítico del grupo A, en particular las
AELO se utilizan de manera cotidiana
y poco razonada en la evaluación de pacientes con síntomas reumáticos. Su indicación precisa ocurre en padecimientos
donde pudieran participar como disparadores del padecimiento infecciones por
estreptococos del grupo mencionado, la
determinación seriada en el contexto adecuado con incremento en los títulos de
AELO es de mayor relevancia que la determinación aislada positiva o negativa.
Las indicaciones para determinación de
AELO incluyen la sospecha de glomerulonefritis posinfecciosa, artritis reactiva
poliarticular y la presencia de uno o más
de los criterios mayores de Jones para fiebre reumática.
Ante paciente en edad pediátrica
con oligoartritis o poliartritis se deberá
considerar primero la posibilidad de artritis idiopática juvenil, entidad mucho
más prevalente en la actualidad que la
fiebre reumática. La determinación de
AELO como evidencia de infección estreptocócica es de cierta utilidad ante
la sospecha de glomerulonefritis posestreptocócica, con presentación en niños
más que en adultos y que se manifiesta
con hematuria micro- o macroscópica aparente 2 a 3 semanas después de
una infección cutánea por estreptococo B hemolítico del grupo A de las
cepas nefritogénicas y también con
incremento en los títulos de AELO.
Uricemia
El ácido úrico es un ácido débil con
propiedades antioxidantes, su forma
principal como urato es soluble a concentraciones menores a 6.7 mg/dL, por encima de este valor se pierde su capacidad de
solubilidad, ocurre sobresaturación del
plasma y líquidos corporales y se generan
depósitos tisulares. Se reconoce que las
concentraciones de ácido úrico se incrementan con la edad, los varones desde
el segundo decenio de la vida muestran
Cuadro 10.5. Ventajas y desventajas del empleo de VSG y PCR
Ventajas
Desventajas
VSG
< Costo
> Rapidez de la prueba
Información adecuada
Medida indirecta
Se modifica por edad y género
Se modifica por anemia, insuficiencia
cardiaca, embarazo, insuficiencia renal
Afectada por otras proteínas del plasma
PCR
Cuantificación precisa
Reproducible
Respuesta rápida al cambio
del estado inflamatorio
No afectada por
edad y género
Límite amplio de valores
> Costo
Incrementa en obesidad, diabetes mellitus y tabaquismo
Exámenes de laboratorio en Reumatología
concentraciones más altas de ácido úrico. Hiperuricemia se define como niveles de ácido úrico por encima del punto
de saturación, es decir por arriba de 6.7
mg/dL. Aproximadamente 5 a 10% de la
población general tiene hiperuricemia.
En Reumatología la principal indicación
para determinación de ácido úrico es la
sospecha de artropatía por cristales de
urato monosódico (gota), el principal
factor de riesgo para desarrollar gota es
la presencia de hipeuricemia persistente,
sin embargo la mayoría de los pacientes
con hiperuricemia no desarrollan gota.
La presencia de monoartritis en extremidades inferiores de inicio agudo, en
un varón de 30 a 50 años es sugerente de
gota, es importante reconocer que 20 a
30% de los pacientes con episodio agudo
de gota tienen en ese momento niveles
normales de ácido úrico.
Análisis de líquido sinovial
El análisis de líquido sinovial (Cuadro
10.6) es de gran utilidad en la evaluación
de pacientes con monoartritis aguda, en
particular ante la sospecha de artropatía
por cristales (gota, seudogota, etc.) y artritis séptica. De acuerdo con las características macroscópicas del líquido articular se puede considerar como normal
(transparente), turbio, purulento y hemá-
109
tico. Ante un líquido hemático se debe
considerar la posibilidad de hemartrosis
postraumática, empleo de anticoagulantes, deficiencia de factores de la coagulación o neoplasia. Un líquido sinovial de
aspecto purulento es característico aunque no exclusivo de artritis infecciosa ya
que puede ocurrir como manifestación
de artritis gotosa aguda. El análisis citoquímico del líquido sinovial nos permite
clasificar la patología articular como inflamatoria y no inflamatoria. El ejemplo
más apropiado de patología no inflamatoria es la osteoartritis que en ocasiones
puede condicionar dolor y derrame articular en particular a nivel de la rodilla.
Múltiples patologías en Reumatología concursan con derrame articular
inflamatorio como AR, artritis psoriásica, EA, LES, etc., no obstante por su
presentación clínica característica en
raras ocasiones es necesario la punción
articular diagnóstica. Por el contrario,
patologías con presentación monoarticular como artritis séptica, artropatía
por cristales, en particular gota y seudogota, y artritis reactiva requieren para un
diagnóstico de certeza la evaluación del
líquido articular.
La cuenta de leucocitos en líquido
sinovial superior a 50 000 y en particular el predominio de polimorfonucleares (PMN) > 90% son característicos de
Cuadro 10.6. Análisis del líquido sinovial
Característica
Normal
No inflamatorio
Inflamatorio
Purulento
Viscosidad
3-6 cm
3-6 cm
< 3 cm
< 3 cm
Color
Paja
Amarillo
Amarillo
Verdoso
Aspecto
Transparente
Transparente
Opaco
Lechoso
Celularidad
< 200
200-2 000
> 2 000
> 100 000
PMN
< 25%
< 25%
25-75%
> 75%
Tinción de
Gram
Negativa
Negativa
Negativa
-/+
Cultivo
Negativo
Negativo
Negativo
-/+
110
Introducción a la Reumatología
artritis séptica; sin embargo no es raro
que pacientes con artropatía por cristales
de urato monosódico puedan presentar
valores similares o superiores de leucocitos y PMN. El diagnóstico definitivo de
artritis séptica descansa en la tinción
de Gram y cultivo de líquido sinovial ya
que la presencia de formas bacterianas o
crecimiento de un agente infeccioso ratifica el diagnóstico; una tinción de Gram
sin formas bacterianas y cultivo negativo
no descarta en su totalidad el diagnóstico de artritis séptica pero lo hace menos
probable.
El estándar de oro para el diagnóstico
de artropatía por cristales es la revisión de
líquido sinovial mediante microscopia de
luz polarizada, la presencia de cristales
en forma de aguja birrefringentes negativos son característicos de artropatía
por cristales de urato monosódico (gota),
la presencia de cristales de urato monosódico puede ocurrir en articulaciones
asintomáticas sin inflamación aguda,
la presencia de cristales fagocitados por
leucocitos PMN en lo que se ha denominado el signo de la “aceituna en el palillo
de dientes” ratifica la existencia de un
ataque agudo de gota. Por el contrario,
Cuadro 10.7. Indicaciones para la
determinación de crioglobulinas
Púrpura palpable
Úlceras cutáneas
Isquemia digital
Livedo reticular intenso
Fenómeno de Raynaud grave
Neuropatía periférica
Glomerulonefritis por
complejos inmunes
Hemorragia alveolar
Síndrome de hiperviscosidad
Poliartralgias con
síntomas constitucionales
los cristales de aspecto romboidal y birrefringentes positivos son característicos de artropatía por cristales de pirofosfato de calcio (seudogota). Es importante
reconocer que los cristales de hidroxiapatita implicados en la fisiopatogenia del
hombro de Milwaukee no muestran birrefringencia a la luz polarizada y requieren una tinción especial de rojo alizarina
para su reconocimiento.
Pruebas de laboratorio
específicas
Crioglobulinas
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas
que de forma característica se precipitan
al reducir la temperatura del suero por
debajo de 37° y se vuelven a resolubilizar
al incrementar nuevamente la temperatura a 37°. Crioglobulinas en pequeñas
concentraciones pueden ocurrir en sujetos sanos, o pueden aparecer de forma
transitoria durante procesos infecciosos.
El incremento en las concentraciones circulantes de crioglobulinas se reconoce
clínicamente como crioglobulinemia.
Es importante reconocer que no todos los pacientes con crioglobulinemia
tienen síntomas, las manifestaciones clínicas asociadas con crioglobulinemia se
deben principalmente a dos mecanismos
de daño ya sea por hiperviscosidad debido al incremento en las concentraciones de proteínas en el suero o bien por
la formación y depósito de complejos
inmunes con activación de complemento en las paredes de vasos sanguíneos,
en particular de pequeño calibre como
vénulas, capilares y arteriolas (vasculitis crioglobulinémica). Las indicaciones
para la determinación de crioglobulinas
se indican en el Cuadro 10.7, la crioglobulinemia puede ser causada por diversas patologías incluyendo neoplasias, infecciones, enfermedades autoinmunes o
Exámenes de laboratorio en Reumatología
de causa desconocida en la denominada
crioglobulinemia esencial.
El punto crítico más importante para
la determinación de crioglobulinas es la
toma y manejo adecuado de la muestra
ya que un buen porcentaje de resultados
falsos negativos se debe al manejo incorrecto de la misma. De manera ideal los
tubos para colección de la muestra deben ser precalentados a 37°, mantenidos
a esta temperatura durante la obtención
y durante su transporte, la muestra debe
ser centrifugada a 37° y el suero separado debe ser colocado en 2 tubos y almacenados a 4 °C durante al menos 7 días.
Al cabo de este lapso se puede verificar
la formación del crioprecipitado en los
casos positivos, se puede calcular de forma cualitativa el porcentaje de criocrito
tomando en cuenta el tamaño del precipitado en relación al suero total. En los
casos con resultado positivo el paso siguiente es conocer cuál es el componente
inmunoquímico del crioprecipitado mediante inmunofijación, inmunoelectroforesis o inmunobloting. Con base en el
origen y contenido de inmunoglobulinas
la crioglobulinemia puede ser clasificada
como sigue:
Tipo I: inmunoglobulina habitualmente isotipo IgM (puede también
ser IgG o IgA) de origen monoclonal por lo general asociado
con trastorno neoplásico de células B
Tipo II: compuesta por inmunoglobulina isotipo IgM de origen
monoclonal con actividad de
factor reumatoide contra inmunoglobulina isotipo IgG de
origen policlonal
Tipo III: compuesta por inmunoglobulina isotipo IgM de origen
policlonal con actividad de
factor reumatoide contra inmunoglobulina isotipo IgG de
origen policlonal
111
Las crioglobulinemias tipos II y III se
conocen genéricamente como mixtas, la
causa más común es la infección por virus
C de hepatitis, otras causas importantes
incluyen a las enfermedades autoinmunes
como LES, SSP y EMTC, entre otras.
Factor reumatoide (FR)
y anticuerpos a péptidos cíclicos
citrulinados (anti-CCP)
El FR es una inmunoglobulina habitualmente de clase IgM (también existe IgA
e IgG) dirigida contra una inmunoglobulina de isotipo IgG. La principal indicación para esta prueba es la sospecha
clínica de AR, el FR puede preceder por
años al inicio de síntomas de AR; en pacientes con AR temprana el FR puede
ser negativo y posteriormente aparecer
positivo. En pacientes con AR establecida el FR es positivo en 70 a 80% de los
pacientes, se reconoce que 20 a 30% de
los pacientes con AR son seronegativos
a la determinación de FR. Es importante
reconocer que sólo 50% de los pacientes
con AR de inicio tardío (inicio > 60 años)
tiene FR positivo. Los títulos elevados de
FR correlacionan con agresividad o gravedad del padecimiento articular y con
manifestaciones extraarticulares como
nódulos reumatoides, afección pulmonar
grave y vasculitis (incluye la asociada con
mononeuritis múltiple). Los títulos de FR
se pueden modificar y disminuir como
respuesta a tratamiento, incluso en casos
excepcionales pueden desaparecer, sin
embargo en la práctica clínica diaria no
es indispensable la determinación seriada de los títulos de FR.
La determinación de FR se puede realizar por la prueba de aglutinación y diluciones por látex (se considera positiva a títulos ≥ 1:80); actualmente se reconoce de
mayor utilidad y sensibilidad a la nefelometría con positividad a títulos ≥ 14 UI. El
FR no es especifico de AR, puede aparecer
112
Introducción a la Reumatología
positivo en otras enfermedades de origen
autoinmune, incluso en algunos padecimientos como EMTC (80%) y SSP (60
a 70%) la frecuencia de positividad puede ser similar a la AR. La asociación con
otros padecimientos es menos frecuente,
se observa en 30% de los pacientes con
escleroderma, 25 a 30% de pacientes con
LES, 20% en miopatías inflamatorias y 30
a 40% en vasculitis sistémicas. Como consecuencia de estimulación policlonal de
células B el factor reumatoide puede aparecer positivo en diversos padecimientos
infecciosos como en vasculitis crioglobulinémica asociada con virus C de hepatitis
(50%), endocarditis bacteriana subaguda
(30 a 40%), tuberculosis (20 a 30%), etc. El
FR puede aparecer positivo en 10 a 15% de
la población sana.
Los anti-CCP son autoanticuerpos
dirigidos a diversas proteínas que han
sido citrulinadas mediante modificación
postraslacional por la enzima desaminasa de arginina, entre estas proteínas se
incluyen a filagrina, vimentina, colágena
tipo 2 y fibrinógeno. En los primeros informes se consideró a los anti-CCP con
mayor sensibilidad y especificidad para el
diagnóstico de AR en relación con el FR,
hoy en día se reconoce una sensibilidad
similar y discreta mayor especificidad.
Al igual que el FR los anti-CCP pueden
preceder por años al diagnóstico de AR y
se asocian con mayor riesgo de erosiones,
progresión de la enfermedad y afección
pulmonar intersticial. Los anti-CCP no
son exclusivos de la AR y pueden aparecer en otras enfermedades autoinmunes
como LES, SSP, escleroderma, hepatitis
autoinmune, CBP, enfermedad inflamatoria intestinal, etc., así como en padecimientos infecciosos como tuberculosis.
La determinación de ambas pruebas al
mismo tiempo puede mejorar la especificidad para el diagnóstico de AR, el
resultado negativo en ambas pruebas no
excluye el diagnóstico de AR.
Otro grupo de autoanticuerpos de
reciente descripción en pacientes con AR
son los anticuerpos dirigidos a proteínas
carbamiladas (anti-CarbP) que de forma
similar al FR y anti-CCP parecen preceder por años al inicio de síntomas de AR,
la sensibilidad y especificidad de estos autoanticuerpos en pacientes con AR establecida es de 40 a 45% y 95 a 97%, respectivamente. Estos anticuerpos anti-CarbP
parecen predecir mayor riesgo de erosiones y al parecer participan en la fisiopatogenia de la enfermedad. En el Cuadro
10.8 se describen algunas características
relevantes del FR, anti-CCP y anti-CarbP.
Complemento
Las proteínas del complemento se incluyen dentro de las proteínas de fase aguda
y pueden incrementar su producción en
Cuadro 10.8. Pruebas serológicas en AR
Prueba
Sensibilidad
Especificidad
Previo al
inicio de
síntomas
Asociación clínica
Positivo
población
sana
FR
60-70%
80-90%
Años
Manifestaciones
extraarticulares,
daño pulmonar,
artritis agresiva
10%
Anti-CCP
60-70%
90-95%
Años
AR agresiva,
daño pulmonar
5%
Anti-CarbP
40-45%
95-97%
Años
Erosiones
< 5%
Exámenes de laboratorio en Reumatología
varios padecimientos reumáticos inflamatorios como la AR, AIJ de inicio sistémico, enfermedad de Still del adulto, vasculitis sistémicas, etc., su determinación
en este grupo de padecimientos no tiene
mayor relevancia y no existe una indicación precisa para ello. La determinación
de componentes del complemento es de
suma relevancia en aquellos padecimientos que forman complejos inmunes, activan y consumen complemento, de tal
forma que la presencia de hipocomplementemia (C3, C4 o CH50) puede apoyar
la existencia de entidades como LES, SSP,
glomerulonefritis por complejos inmunes, vasculitis crioglobulinémica, etc.
Anticuerpos antinucleares (AAN)
Los AAN son inmunoglobulinas dirigidas contra diversos constituyentes del
núcleo y en ocasiones del citoplasma de
las células entre los que destacan el DNA,
cromatina, nucleosoma, histonas, RNA,
ribonucleoproteínas, RNA de transferencia, helicasas, mitocondrias, etc. La
presencia de AAN no es sinónimo de
enfermedad ya que pueden ocurrir en
individuos sanos, habitualmente a título
bajo y con característica de baja afinidad
por su antígeno. Los AAN se consideran
el marcador serológico característico de
LES ya que suelen ser positivos en > 95%
de los pacientes, los AAN al igual que el
FR y los anti-CCP pueden preceder por
años el diagnóstico de lupus, sin embargo la especificidad de los AAN para el
diagnóstico de lupus es baja ya que pueden ser positivos en otros padecimientos
incluyendo otras enfermedades difusas
del tejido conectivo como SSP, EMTC,
AR, etc., padecimientos autoinmunes órgano-específicos como hepatitis autoinmune, enfermedad tiroidea autoinmune,
etc., padecimientos infecciosos crónicos
como tuberculosis, endocarditis bacteriana, infecciones virales, y otras, incluso
113
los AAN pueden ocurrir asociados al empleo de drogas como agentes biológicos,
hidralazina, procainamida, etc., con o sin
manifestaciones parecidas a lupus.
La determinación de AAN se recomienda para pacientes con manifestaciones sistémicas sugerentes de entidades
específicas como LES, EMTC, SSP y escleroderma, entre otras; en los Cuadros
10.9 y 10.10 se señalan algunas indicaciones para determinación de AAN y la
sensibilidad de la prueba en diferentes
padecimientos autoinmunes.
La prueba inicial para escrutinio de
AAN se debe realizar mediante inmunofluorescencia indirecta (IFI), utilizando como sustrato células Hep-2, una
línea celular humana procedente de carcinoma laríngeo y células HeLa.
Por IFI los laboratorios entrenados
y certificados en la determinación de
AAN deben informar, independiente de
su relevancia clínica, si existe positividad
Cuadro 10.9. Indicaciones para
determinaciones de AAN-Hep-2
Poliartritis simétrica
Síndrome seco
Síntomas constitucionales
sin otra causa aparente
Fiebre de causa desconocida
Fenómeno de Raynaud
Síndrome nefrótico
Glomerulonefritis rápidamente
progresiva
Hemorragia alveolar
Síndrome pulmón-riñón
Derrame pleural/pericárdico
Púrpura palpable
Debilidad muscular proximal y simétrica
Daño hepático de causa desconocida
Otras
114
Introducción a la Reumatología
Cuadro 10.10. Sensibilidad de los AAN
mediante Hep-2 en diversos padecimientos
Enfermedad
Porcentaje
de positivos
LES
95
EMTC
95-100
SSP (Sjögren primario)
60-80
Miopatías inflamatorias
60-80
Escleroderma
60-70
AR
20-30
AIJ
20-25
Enfermedad tiroidea
40-60
Hepatitis autoinmune
95-100
Endocarditis infecciosa
40
Sanos
10
de anticuerpos dirigidos al núcleo o
citoplasma de la célula; una tercera positividad de inmunofluorescencia puede
ocurrir a nivel del aparato mitótico, aun-
que este reporte se reserva para laboratorios expertos en AAN (Figura 10.1).
La IFI positiva a nivel del núcleo puede
generar uno o más de seis patrones de inmunofluorescencia que deben ser reportados por el laboratorio de inmunología,
de manera adicional se debe informar
si existe positividad de la IFI a nivel del
citoplasma en donde se reconocen cinco
patrones que deben ser informados por
el laboratorio. Clínicamente se reconoce
que cada uno de estos patrones correlaciona con la presencia de anticuerpos
dirigidos contra antígenos específicos y
de manera aún más relevante con padecimientos autoinmunes específicos, sin
embargo es importante resaltar que la
determinación de AAN por IFI es sólo la
prueba inicial y en caso de resultar positiva es aconsejable solicitar pruebas específicas en fases sólidas como ELISA para
corroborar la presencia de anticuerpos
específicos como Anti Ro, Anti Sm, Anti
U1RNP, etc.
IFI positiva en células Hep-2
Patrón nuclear
Homogéneo
Nucleolar
Centromérico
Patrón citoplásmico
Moteado fino
Moteado grueso
Moteado fino denso
Patrón mitótico
Fibrilar
Moteado mitocondrial
Polar
Varas y anillos
Puntos nucleares discretos
Figura 10.1. Patrones relevantes clínicamente por IFI en células Hep-2.
Diagrama modificado y simplificado de Report of the First international consensus on standardized
nomenclature of antinuclear antibody HEp-2 cell pattern 2014-2015. Frontiers of Immunology. Aug
2015, vol 6.
Exámenes de laboratorio en Reumatología
115
Cuadro 10.11. Diferentes patrones de inmunofluorescencia indirecta (IFI) en el núcleo
Patrón
Antígeno
Asociación
Homogéneo
DNAdc, nucleosomas, histonas
LES, lupus inducido por drogas, AIJ
Patrón periférico
DNAdc, nucleosomas, cromatina
LES
Moteado denso fino
DFS70
Su presencia puede excluir
LES, SSP, escleroderma
Moteado fino
Ro/SSA, La/SSB, Ku,
Scl70, RNAp, Mi-2,
TIF1, RNA helicasa
LES, SSP, Sd. sobre
posición, escleroderma,
dermatomiositis
Moteado grueso
Sm, U1RNP, RNA polimerasa III
LES, EMTC, escleroderma
Nucleolar
Scl70, RNAp, fibrilarina, Th/to, Pm/Scl
Escleroderma y sd.
sobreposición
Centromérico
CENP-AB(C)
Escleroderma, CBP
Puntos nucleares discretos Sp100, MJ/NXP-2
CBP, PM/DM
Cuadro 10.12. Diferentes patrones de IFI en el citoplasma
Patrón citoplásmico
Antígenos
Asociación clínica
Fibrilar, moteado, reticular, polar y varas y anillos
Actina, vimentina,
PL-7, PL-12, proteínas
P-ribosomal, Jo-1(histidil
RNAt sintetasa), otras
Hepatitis crónica
activa, CBP, síndrome
antisintetasa, lupus
neuropsiquiátrico, etc.
En los Cuadros 10.11 y 10.12 se describen los diferentes patrones reconocidos por IFI en células Hep-2, sus blancos
antigénicos y la posible asociación clínica. Los patrones homogéneo y periférico
se describen como característicos de lupus, son positivos en 95% de los pacientes
y correlacionan con la presencia de anticuerpos dirigidos contra DNA, cromatina, nucleosomas e histonas. Ambos patrones, moteado fino y grueso, también
pueden aparecer positivos en pacientes
con lupus, en particular el patrón moteado grueso correlaciona con la presencia
de anticuerpos anti-Smith (Sm), estos
autoanticuerpos son altamente específicos de lupus aunque su sensibilidad es
tan sólo de 30 a 40%. El patrón moteado
grueso correlaciona con la presencia de
anticuerpos a ribonucleoproteínas, este
patrón es característico de la EMTC, en
esta enfermedad los anticuerpos están
dirigidos a U1RNP; la presencia de anticuerpos a U1RNP confirma el diagnóstico de EMTC. El patrón moteado fino
correlaciona con diversas especificidades
de autoantígenos incluyendo Ro/SSA, La/
SSB, Mi-2, TIF1, etc., los dos primeros
son característicos del SSP; 90 a 95% de
los pacientes con esta patología cursan
con AAN positivos, 50 a 60% de los pacientes con SSP tienen anti-Ro positivos,
y sólo 30 a 35% anti-La positivos.
Los anticuerpos anti Ro se han asociado con lupus neonatal, bloqueo cardiaco
congénito y lupus cutáneo subagudo.
116
Introducción a la Reumatología
El patrón moteado fino denso es de suma
relevancia y debe ser informado por laboratorios con experiencia en análisis
de AAN, se debe diferenciar del patrón
homogéneo y de otros patrones moteados, su relevancia clínica estriba en que
su presencia desfavorece el diagnóstico
de LES, SSP o escleroderma. El patrón
centromérico corresponde al subgrupo
denominado de puntos nucleares, este
patrón corresponde con la presencia de
autoanticuerpos dirigidos a proteínas del
centrómero A, B o C y se asocia clínicamente con el diagnóstico de escleroderma
variedad limitada o síndrome de CREST.
Otro patrón clínicamente relevante
es el nucleolar, los autoantígenos específicos en este patrón incluyen PM/Scl,
Th/To, fibrilarina, RNAPI y se asocian
con manifestaciones clínicas de escleroderma o síndromes de sobreposición.
Finalmente la positividad o negatividad
de anticuerpos dirigidos contra el citoplasma de las células Hep-2 debe ser informada por los laboratorios que realizan
determinación de AAN por método de
IFI, estos autoanticuerpos tienen diferentes especificidades antigénicas entre
los que destacan PL7, PL12, Anti Jo-1,
anti P ribosomal, diversos antígenos mitocondriales, etc., el patrón citoplásmico
puede asociarse con miopatías inflamatorias con daño pulmonar, síndrome antisintetasa y lupus neuropsiquiátrico, entre
otras. Como se mencionó previamente, la
positividad de cualquier patrón nuclear o
citoplásmico debe ser verificado en la medida de lo posible con la determinación
mediante ensayos de fases sólidas como
ELISA, inmunoblot, inmunofijación, etc.,
de la determinación de autoanticuerpos
contra antígenos específicos.
La determinación de autoanticuerpos contra antígenos específicos es importante ya que pueden ser asociados
con manifestaciones específicas de la
enfermedad o predecir el riesgo de fu-
turas manifestaciones, por ejemplo los
pacientes con LES y títulos altos de anticuerpos anti-DNA tiene mayor riesgo
de compromiso renal (glomerulonefritis), los pacientes con anticuerpos antiRo con o sin lupus tienen mayor riesgo
de bloqueo cardiaco congénito durante sus embarazos y deben ser vigiladas
para esta eventualidad. En el grupo de
las miopatías inflamatorias se han descrito dos grupos de autoanticuerpos
denominados asociados con miositis y
específicos de miositis, estos últimos
son relevantes ya que parecen describir
subgrupos específicos de pacientes con
miositis con un fenotipo clínico particular, como ejemplo los pacientes con anticuerpos anti-MDA5 habitualmente se
presentan con la variante clínica de dermatomiositis amiopática y enfermedad
pulmonar intersticial de la variante rápidamente progresiva; de forma similar los
pacientes con miopatía inflamatoria y
autoanticuerpos anti-ARNAt (anti-aminoacil RNA de trasferencia) presentan
manifestaciones clínicas características
incluyendo fenómeno de Raynaud, artritis, manos de mecánico y daño pulmonar que en forma conjunta se denomina
como síndrome antisintetasa. En el Cuadro 10.13 se citan otros autoanticuerpos
descritos de miopatías inflamatorias y
sus manifestaciones clínicas asociadas.
Anticuerpos anticitoplasma
del neutrófilo (ANCA)
Los ANCA son anticuerpos dirigidos
contra constituyentes de los gránulos intracitoplásmicos de neutrófilos y monocitos, entre los que se incluyen proteinasa
3 (PR3), mieloperoxidasa (MPO), elastasa, lisozima, catepsina G, lactoferrina,
proteína que incrementa la permeabilidad bactericida, etc.; los antígenos de
mayor relevancia clínica son PR3 y MPO.
Los ANCA pueden ser determinados
Exámenes de laboratorio en Reumatología
117
Cuadro 10.13. Autoanticuerpos específicos de miositis
Autoanticuerpos
Manifestaciones clínicas asociadas
Anticuerpos antiARNAt) (Jo-1, OJ, EJ,
PL7, PL12, KS, Zo, Ha)
Síndrome antisintetasa (artritis, fenómeno de Raynaud,
manos de mecánico) y mayor riesgo de EPI
Anti-MDA5
Dermatomiositis amiopática, EPI rápidamente progresiva
Anti-Mi-2
Dermatomiositis clásica con signos cutáneos exantemáticos
en heliotropo, pápulas y signo de Gottron, signo de la V del
cuello, signo del Chal, etc. Buena respuesta a tratamiento
Anti-SRP
Inicio agudo, miopatía necrosante, daño miocárdico
Anti-SAE
Dermatomiositis al inicio amiopática y posterior síntomas
sistémicos, disfagia
Anti-TIF1
Dermatomiositis juvenil con manifestaciones cutáneas
severas, DM del adulto con riesgo elevado de cáncer
Anti-NXP2
DM juvenil, mayor prevalencia de calcinosis, en DM adulto
riesgo de neoplasia
Anti-HMGCR
Miopatía necrosante autoinmune inducida o no por estatinas
Anti-ARNAt, antiaminoacil RNA de transferencia; Anti-MDA5, antígeno 5 de diferenciación del melanoma; Anti-SRP, antipartícula de reconocimiento de la señal; Anti-SAE, enzima modificadora activadora
parecida a ubiquitina; Anti-TIF1, factor 1 intermediario de la transcripción; Anti-NXP2, proteína 2 de
la matriz nuclear; Anti-HMGCR, antihidroximetlglutaril CoA reductasa.
mediante varios métodos incluyendo IFI,
ensayos inmunoenzimáticos, etc. La indicación principal para la determinación
de ANCA es la sospecha de vasculitis
sistémicas, en particular las de vasos pequeños denominadas vasculitis asociadas
con ANCA que a menudo concursan con
afecciones pulmonar, renal y cutánea;
otras condiciones médicas asociadas con
ANCA se incluyen en el Cuadro 10.14.
Como prueba inicial se recomienda la
determinación de ANCA mediante IFI,
en caso de positividad se debe ratificar
la especificidad de los anticuerpos mediante ensayos específicos como ELISA.
Existen tres patrones positivos mediante IFI, citoplásmico, perinuclear y atípico. El patrón citoplásmico denominado
cANCA correlaciona con la presencia de
anticuerpos a PR3, el patrón cANCA se
observa en 90% de los pacientes con PAG
en su fase activa o generalizada, en su
forma limitada o en remisión sólo 50% de
los pacientes son positivos para cANCA.
El patrón perinuclear denominado
pANCA correlaciona con la presencia de
anticuerpos a MPO, el patrón pANCA
es característico de la PAM y PAGE y se
observa en 60 y 40% de los casos, respectivamente; también puede correlacionar
Cuadro 10.14. Padecimientos asociados
con ANCA
Poliangeítis microscópica
Granulomatosis con poliangeítis
Granulomatosis eosinófilica con
poliangeítis
Otitis media crónica refractaria
Capilaritis pulmonar aislada
Glomerulonefritis pauciinmune
Vasculitis cutánea leucocitoclástica
118
Introducción a la Reumatología
Cuadro 10.15. Indicaciones para la
Anticuerpos antifosfolípidos (anti-aFL)
determinación de ANCA
Otitis media crónica refractaria
Pérdida auditiva neurosensorial
Sinusitis crónica
Lesiones destructivas de la línea media
Nódulos pulmonares cavitados
Infiltrados pulmonares cambiantes
Hemorragia alveolar difusa
GMNRP
Síndrome pulmón-riñón
Púrpura palpable
Escleritis-episcleritis
Úlceras cutáneas
Neuropatía periférica/mononeuritis
múltiple
Isquemia digital
con otras especificidades incluyendo
elastasa, catepsina G, etc.
El patrón atípico denominado aANCA correlaciona con anticuerpos contra antígenos como elastasa, catepsina
G, lactoferrina, lisozima, etc., no es un
patrón característico de las vasculitis
sistémicas y puede aparecer como expresión de procesos infecciosos, inflamatorios o asociados con drogas. No es
habitual la presencia de varias especificidades en un mismo paciente, la presencia de ANCA a varios antígenos y en
particular a títulos altos es un dato que
favorece vasculitis sistémica asociada
con drogas como cocaína contaminada
con levamizol.
En el Cuadro 10.15 se enlistan las
indicaciones clínicas para la determinación de ANCA. Los títulos de ANCA
pueden llegar a ser negativos durante la
remisión de la enfermedad, incremento
en los títulos mediante determinaciones
seriadas puede indicar posible recaída.
Los anticuerpos antifosfolípidos son inmunoglobulinas principalmente de isotipo IgG e IgM dirigidos contra proteínas
del plasma, fosfolípidos cargados negativamente y/o complejos fosfolípidos-proteínas; entre los blancos antigénicos más
importantes se incluyen protrombina,
B2-glicoproteína 1, anexina 5, fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina. La presencia de estos autoanticuerpos han sido asociados con manifestaciones trombóticas,
sin embargo de manera paradójica la presencia de anticuerpos antifosfolípidos en
suero prolongan las pruebas de coagulación in vitro (prolongación del tiempo de
protrombina [TP] y tromboplastina parcial [TPT]) al interferir con fosfolípidos
necesarios para la coagulación in vitro.
La prolongación de TP y TPT sin una
explicación etiológica aparente y que
no corrigen al añadir plasma sugieren
la existencia de un inhibidor circulante
como los anticuerpos antifosfolípidos.
Los anti-aFL oficialmente recomendados
para su determinación ante la sospecha
de SAF incluyen anticuerpos anticardiolipina (aCL) isotipo IgG e IgM, anti-B2GPI
isotipo IgG e IgM y anticoagulante lúpico. La determinación de anticuerpos
anticardiolipina y anti-B2GPI se realiza
mediante métodos comerciales de ELISA,
los resultados se informan en unidades de
fosfolípidos, se consideran positivos por
encima de dos desviaciones estándar.
La determinación de anticoagulante
lúpico se puede realizar mediante cualquiera de tres métodos recomendados que
incluyen la prueba del veneno de víbora
diluido de Rusell, el tiempo de Kaolín y la
determinación del tiempo de tromboplastina parcial activado; algunos expertos recomiendan la determinación de al menos
dos de las pruebas. La prueba de anticoagulante lúpico mediante la determinación
del tiempo de tromboplastina parcial ac-
Exámenes de laboratorio en Reumatología
119
Cuadro 10.16. Indicaciones para la determinación de anti-aFL
Abortos recurrentes durante el primer trimestre del embarazo
Pérdida fetal
Trombosis venosa o arterial recurrente
Evento vascular cerebral en menores de 40 años
Trombocitopenia autoinmune
Anemia hemolítica autoinmune
Síndrome EVANS
Microangiopatía trombótica multisistémica
Microangiopatía trombótica renal
Prolongación de TP y TTP sin corrección con plasma
tivado se realiza mediante los tres pasos
siguientes: 1) determinación de la prolongación del TTPa en el suero del paciente;
2) la no corrección de la prolongación del
TTPa al añadir plasma, y 3) la corrección
de la prolongación del TTPa al añadir exceso de fosfolípidos. En los diversos estudios clínicos se reconoce que la presencia
de anticoagulante lúpico y anti-B2GPI, en
particular isotipo IgG, correlaciona más
fuertemente con el riesgo de trombosis y
eventos obstétricos. También se reconoce
que la triple positividad, es decir el paciente que es positivo para la tres pruebas que
incluyen anticardiolipinas, anti-B2GPI
y anticoagulante lúpico, conlleva mayor
riesgo de presentar manifestaciones trombóticas u obstétricas del síndrome o de su
recurrencia.
En el Cuadro 10.16 se destaca las manifestaciones clínicas como indicación
para la determinación de anticuerpos
antifosfolípidos. De acuerdo con los criterios de clasificación para el síndrome se
debe de contar con dos determinaciones
positivas con un lapso entre ellas de al
menos 12 semanas en adición a las manifestaciones trombóticas venosas o arteriales recurrentes u obstétricas.
Estudios recientes señalan la posible
utilidad de la determinación de varias
especificidades de autoanticuerpos en
una sola prueba, donde la positividad
simultánea de varios anticuerpos pudiera ser suficiente para el diagnóstico sin
la espera del tiempo recomendado para la
repetición de la prueba, algo que puede
ser muy útil en la evaluación de pacientes con sospecha del síndrome antifosfolípido catastrófico, un subtipo grave de
síndrome antifosfolípido que conlleva un
riesgo de 50% de mortalidad y en donde
la espera del tiempo para la repetición
de la prueba no es una opción.
Lectura recomendada
Aggarwal R, Liao K, Nair R, Ringold S, Costenbader KH. Anti-citrullinated peptide
antibody assays and their role in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum. 2009 Nov 15;61(11):1472-83.
Ballow S, Kushner I. Laboratory evaluation
of inflammation. En: Kelley´s Textbook I
Rheumatology. 6th ed. 2001;45:697-704.
Chan EKL, et al. Report of the First international consensus of standardized nomenclature of antinuclear antibody HEp-2 cell patterns 2014-2015. Frontiers in Immunology.
2015;6:1-13.
Cornec D, Cornec-Le Gall E, Fervenza FC, et al.
ANCA-associated vasculitis-clinical utility
11
Evaluación por imagen
de las enfermedades reumáticas
Carlos Pineda, Carlos Lozada, Marwin Gutiérrez, Chiara Bertolazzi
Introducción
ricamente vascularizado, que produce el
líquido sinovial contenido dentro de la
cavidad articular.
Los extremos terminales de los huesos están cubiertos por cartílago articular, con excepción de las llamadas “áreas
marginales”, en estas áreas desprovistas
de cartílago, la membrana sinovial se
encuentra directamente adosada al
La evaluación mediante técnicas de imagen forma parte del proceso de diagnóstico, seguimiento y decisión terapéutica
en los pacientes con enfermedades reumáticas y otros padecimientos del sistema musculoesquelético. El presente capítulo enfatiza los aspectos más relevantes
de las aplicaciones e indicaciones de las
técnicas de imagen en el manejo de los
principales padecimientos reumáticos.
Anatomía de las
articulaciones sinoviales
El tipo de articulaciones más a menudo
afectadas por los diferentes padecimientos reumáticos son las articulaciones sinoviales, localizadas principalmente en
el esqueleto apendicular. En una articulación sinovial (Figura 11.1), dos extremos óseos se encuentran acoplados por
una cápsula articular, misma que está
reforzada por ligamentos y tendones; la
cápsula articular está constituida por
tejido fibroso poco vascularizado que rodea a la articulación, conforma los límites de la cavidad articular y se encuentra
firmemente adherida al periostio de los
huesos articulados, a una distancia variable de la interlínea articular. La cara
interna de la cápsula articular se encuentra recubierta por la membrana sinovial,
una delgada capa de tejido especializado,
MS
MS
CA
FC
C
MS
Figura 11.1. Anatomía de una articulación
sinovial normal. Cápsula articular (CA),
membrana sinovial (MS), cartílago articular
(C). Las flechas señalan las áreas desprovistas de cartílago, donde la membrana
sinovial se adosa directamente al periostio.
121
122
Introducción a la Reumatología
periostio; siendo más vulnerables al
efecto deletéreo de un padecimiento inflamatorio desde sus etapas iniciales,
dando lugar a cambios erosivos tempranos en los márgenes de la articulación.
Radiología convencional
Las estructuras articulares reaccionan
en un número limitado de formas ante
los diferentes procesos patológicos, sean
éstos de tipo inflamatorio, degenerativo,
metabólico, infeccioso o neoplásico, por
lo que en la radiología del sistema musculoesquelético existen pocas alteraciones morfoestructurales patognomónicas.
Al conjunto de anormalidades o lesiones elementales observadas en la
radiografía convencional o simple de
una articulación individual se le conoce
como patrón radiográfico, el cual es distinto en cada padecimiento reumático
y permite efectuar su diagnóstico diferencial. Por otro lado, es bien conocida
la predilección de los diferentes padecimientos reumáticos por afectar ciertos
grupos articulares y respetar otros. Por
lo que el conocimiento tanto del patrón
radiográfico característico de cada enfermedad como de la distribución típica de
las anormalidades, nos permitirá hacer
una aproximación diagnóstica certera a
través de la radiología convencional.
Adicionalmente, el conocimiento de
los mecanismos patogénicos es importante para comprender los signos radiográficos y sus características particulares, por lo que en el análisis de entidades
específicas, se debe hacer una correlación
entre las principales alteraciones fisiopatogénicas y su traducción radiográfica
(patrón y distribución radiográfica de las
anormalidades) [Cuadros 11.1 y 11.2].
Semiología radiográfica
Signos radiográficos en el esqueleto
apendicular
Inflamación de los tejidos
blandos periarticulares
La tumefacción de las partes blandas
que rodean a una articulación sinovial
se reconoce en los estudios radiográficos
simples como un abultamiento periarticular y/o como un incremento de la densidad radiográfica normal de los tejidos
blandos. También se identifican desplazamiento u obliteración de estructuras
Cuadro 11.1. Correlación de la imagenología con los hallazgos anatomopatológicos
en artritis reumatoide
Imagen radiográfica
Imagen fusiforme de los tejidos blandos
Anatomopatología
Inflamación e hiperplasia sinovial
Osteopenia yuxtaarticular o generalizada
Hiperemia
Disminución simétrica del espacio
articular
Deterioro generalizado del cartílago
articular
Erosiones óseas marginales
Degradación ósea en las zonas
no cubiertas por cartílago
Quistes subcondrales
Destrucción del hueso subcondral
Anquilosis fibrosa / ósea
Fusión articular
Deformidades y subluxaciones
Afección de ligamentos, tendones
y cápsula articular
Evaluación por imagen de las enfermedades reumáticas
123
Cuadro 11.2. Correlación de la imagenología con los hallazgos anatomopatológicos
en osteoartritis
Imagen radiográfica
Anatomopatología
Disminución asimétrica del espacio
articular
Fisuras, ulceraciones y erosiones del
cartílago articular
Esclerosis del hueso subcondral
Celularidad y vasculatura incrementadas
en el hueso subcondral
Quistes subcondrales
Intrusión de líquido sinovial o contusión
ósea
Osteofitos
Revascularización de los remanentes
cartilaginosos, osificación endocondral
y tracción de la cápsula articular
Signo del reforzamiento y osteofitosis
Estimulación de la membrana sinovial
y del periostio
Colapso de hueso subcondral
Trabéculas óseas comprimidas,
debilitadas y deformadas
Fragmentos intraarticulares libres
Superficie osteocartilaginosa
fragmentada
Alteración de la alineación y deformidades
Desorganización de ligamentos, tendones
y cápsula articular
Figura 11.2. Inflamación fusiforme de
los tejidos blandos de articulaciones interfalángicas proximales en un caso de AR.
anatómicas secundario al acúmulo de
líquido sinovial intraarticular, distensión de la cápsula articular y edema o
infiltración de los tejidos periarticulares o intraarticulares. La morfología que
adopta esta tumefacción de los tejidos
blandos representa una clave diagnóstica; una tumefacción fusiforme (forma
de huso) de los tejidos blandos (Figura
11.2) en la que el abultamiento se distribuye por igual alrededor de la interlínea
articular, es sugestiva de padecimientos
inflamatorios como la artritis reumatoide, espondiloartropatías, infecciones articulares o hemorragias intraarticulares.
Si el abultamiento de los tejidos blandos
adopta una configuración lobulada o nodular y produce una sombra radioopaca
o de mayor densidad que los tejidos blandos normales, sugiere que su origen es
sinovitis villonodular pigmentada, gota,
xantomatosis, o amiloidosis. En la artritis gotosa las masas nodulares pudieran
contener zonas calcificadas, son un reflejo de la presencia de tofos y muestran
una conformación y localización excéntrica. Los xantomas suelen presentarse
como una prominencia localizada habitualmente en estructuras tendinosas
como los extensores de la mano o el tendón de Aquiles.
124
Introducción a la Reumatología
Osteopenia
La disminución de la densidad ósea observada en las radiografías convencionales se denomina osteopenia. Su distribución y características radiográficas son
útiles en el diagnóstico diferencial de las
artropatías. La osteopenia localizada en
las regiones yuxtaarticulares se observa
en las artropatías inflamatorias (Figura
11.3). La osteopenia en parches se distingue por la presencia de imágenes “apolilladas” y es indicativa de una pérdida
rápida de matriz mineral; ocurre en dos
contextos: como resultado de inmovilización prolongada (evento vascular cerebral o inmovilización de extremidades
por férulas), o asociada al síndrome de
dolor regional complejo. La osteopenia
generalizada se observa en padecimientos articulares degenerativos como la
osteoartritis (OA) e inflamatorios como
la artritis reumatoide (AR), asociada con
sarcopenia, o bien como manifestación
de desuso prolongado y también como
complicación del tratamiento esteroide.
El grosor de la corteza ósea (hueso cortical) evidencia alteraciones en el
contenido óseo; a medida que el hueso se
torna osteopénico, la corteza se va adelgazando y la densidad trabecular de la
zona medular disminuye hasta desaparecer las trabéculas, dando al hueso una
imagen de vidrio sin pulir.
Figura 11.3. Osteopenia yuxtaarticular.
La radiología convencional no es un
método adecuado para evaluar alteraciones en la masa ósea, ya que la densidad
radiológica del tejido óseo puede estar
influenciada por diferentes factores técnicos; estudios sobreexpuestos pueden
hacer que los huesos aparezcan osteopénicos; por el contrario, una técnica radiográfica “blanda” hace aparecer los huesos
densos. El diagnóstico por imágenes de la
osteoporosis se realiza mediante la densitometría ósea.
Reducción del espacio articular
El espacio articular está ocupado por el
cartílago articular, estructura anatómica
que no es visible a los rayos X, por lo que
la disminución o estrechamiento del espacio articular es indicativo de anormalidades en la integridad y el grosor del cartílago. El cartílago puede ser de dos tipos
estructuralmente diferentes: cartílago
hialino, que es el más común en las articulaciones diartrodiales, tiene un grosor
que va de 1 a 7 mm (promedio 2 a 3 mm)
y está desprovisto de vasos sanguíneos,
linfáticos e inervación; y el fibrocartílago,
localizado principalmente en las sínfisis
y otras articulaciones del plano mediosagital, constituye los meniscos de algunas articulaciones como las rodillas y las
esternoclaviculares.
La disminución del espacio articular
representa un hallazgo comúnmente observado en diferentes artropatías y puede ser de tipo concéntrico, con pérdida
uniforme y difusa del espacio articular, o
bien de tipo excéntrico o asimétrico, en
donde sólo un segmento articular presenta disminución del espacio interóseo.
Los padecimientos de tipo inflamatorio
dan lugar a reducción del espacio articular concéntrico y los de tipo degenerativo,
excéntrico o asimétrico.
En la AR es característica la destrucción amplia y temprana del cartílago
Evaluación por imagen de las enfermedades reumáticas
articular, que conduce a pérdida concéntrica o difusa del espacio articular, más
evidente en las pequeñas articulaciones
de los dedos de manos y pies, así como
en las rodillas y coxofemorales. En las
espondiloartropatías, es común la disminución difusa y concéntrica del espacio
articular. La artritis bacteriana presenta
una pérdida temprana y rápida del espacio interóseo mientras que en las artritis
tuberculosas y fúngicas, la disminución
del espacio articular es una manifestación radiográfica tardía. La alteración del
espacio articular constituye una manifestación tardía y menos constante en la
artritis gotosa, por lo que un patrón de
erosión ósea con espacio articular normal es sugestivo de gota.
La pérdida del espacio articular es un
hallazgo predominante en la OA, pero
tiene una distribución segmentaria y
afecta sólo una zona de la articulación;
en las radiografías aparece como una
disminución asimétrica del espacio articular, ya que éste se estrecha sólo en la
zona cartilaginosa dañada (Figura 11.4).
La pérdida del espacio articular de la articulación coxofemoral suele ser máxima
en el aspecto superolateral de la articulación, mientras que en la rodilla los espacios femorotibial interno y patelofemoral
son los que sufren mayor disminución del
espacio, preservándose el espacio femorotibial externo.
La necrosis ósea avascular se asocia
con alteraciones en la región subcondral
como esclerosis, colapso y formación de
quistes en presencia de un espacio articular normal; esta combinación de anormalidades refleja la integridad del cartílago articular, el cual no se ve afectado
por la interrupción del flujo sanguíneo al
hueso subcondral.
Por otro lado, la atrofia del cartílago
se debe también a la falta de uso o la inmovilización prolongada, ya que el líquido sinovial no nutre adecuadamente al
125
Figura 11.4. Reducción asimétrica del espacio articular. En este caso, reducción del
compartimiento medial de la rodilla en un
paciente con osteoartritis.
cartílago y se hace aparente en estas condiciones como un estrechamiento difuso
del espacio interóseo.
Anquilosis
En algunas enfermedades reumáticas se
desarrolla fusión ósea intraarticular, definida como anquilosis, y se presenta radiográficamente como pérdida de los espacios
entre los huesos. Existen dos variedades
de anquilosis, la ósea y la fibrosa; en la
primera, además de la pérdida del espacio
articular se observan bandas o puentes
trabeculares que cruzan de un extremo a
otro las superficies óseas; en la segunda, las
radiografías sólo mostrarán la ausencia del
espacio articular.
En la AR, la anquilosis suele limitarse
al carpo (Figura 11.5) y al tarso y es de
tipo fibroso, con excepción de la artritis
idiopática juvenil. En las espondiloartropatías la anquilosis puede ser más extensa; en la artritis psoriásica, la anquilosis
afecta las articulaciones interfalángicas
de las manos y los pies; en la espondilitis
126
Introducción a la Reumatología
Figura 11.5. Anquilosis ósea. Ausencia de
espacios articulares en el carpo en una paciente adulta con artritis idiopática juvenil.
anquilosante, además de las articulaciones sacroiliacas puede presentarse anquilosis de las articulaciones coxofemorales y es particularmente frecuente en la
región del mediopie en la forma juvenil
(tarsitis anquilosante).
La anquilosis se presenta también en
la variedad erosiva o inflamatoria de la
OA y afecta predominantemente a las interfalángicas distales. La anquilosis ósea
es infrecuente en la gota, las neuroartropatías, tuberculosis, sinovitis villonodular pigmentada y condromatosis sinovial,
aunque ocurre como secuela en la artritis
bacteriana.
1. La presencia de depósitos cálcicos en
los tejidos blandos pudiera indicar
existencia de padecimientos sistémicos
como esclerosis sistémica progresiva,
síndrome de CREST, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis (Figura
11.6), hiperparatiroidismo, hipoparatiroidismo, hipervitaminosis D, seudohipoparatiroidismo, etc. También ocurre
en asociación con padecimientos que
causan elasticidad anormal de los tejidos subcutáneos como en el síndrome
de Ehlers-Danlos. En otras ocasiones
la presencia de calcificaciones de los
tejidos blandos puede ser secundaria a
trauma, necrosis grasa o lesiones por
agentes físicos como quemaduras, congelamiento o radiación
2. Las calcificaciones intraarticulares
podrían estar representadas por depósitos cálcicos amorfos o bien, estar
localizadas dentro del cartílago articular, en cuyo caso se denominan
Calcificaciones
Además del estudio de la inflamación de
los tejidos blandos, la presencia, localización y características de los depósitos
cálcicos ofrece importante información
para el diagnóstico de ciertas condiciones reumatológicas.
Figura 11.6. Calcificaciones en los teji-
dos blandos. Se observan extensos depósitos de cristales de hidroxiapatita de
calcio en diversos planos tisulares en un
paciente con dermatomiositis.
Evaluación por imagen de las enfermedades reumáticas
condrocalcinosis. Las calcificaciones
masivas o tumorales son intra- o extrarticulares y pudieran ser secundarios al depósito de tres sustancias principales: hidroxiapatita de calcio, urato
monosódico y pirofosfato de calcio.
Las calcificaciones del cartílago hialino o del fibrocartílago representan
un signo radiográfico fundamental en
la enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato cálcico dihidratado.
Los depósitos cálcicos del fibrocartílago son irregulares, de aspecto punteado y se localizan con mayor frecuencia en los meniscos de la rodilla,
en el cartílago triangular del carpo
y en la sínfisis del pubis. La calcificación del cartílago hialino produce
líneas delgadas, radioopacas y paralelas al hueso subcondral; este tipo de
calcificaciones ocurre en cualquier
articulación, aunque afecta principalmente las rodillas y las muñecas.
En el hiperparatiroidismo primario
y en la hemocromatosis se observan
depósitos intraarticulares de pirofosfato cálcico dihidratado con condrocalcinosis. Los depósitos son casi
idénticos a los observados en la enfermedad idiopática por cristales de
pirofosfato cálcico dihidratado. En
forma muy ocasional existen calcificaciones cartilaginosas en la gota, los
depósitos son menos extensos y se limitan a una o dos articulaciones
3. Las calcificaciones localizadas en
los tendones son frecuentemente secundarias al depósito de cristales de
hidroxiapatita de calcio. La tendinitis cálcica suele afectar al hombro,
aunque también se ve en los aparatos
tendinosos de las articulaciones del
carpo, cadera y codo. La radiografía
convencional en estos casos mostrará líneas o agregados radioopacos
localizados en el cuerpo tendinoso.
La enfermedad por depósito de crista-
127
les de hidroxiapatita también se presenta en pacientes en hemodiálisis, se
ha relacionado con los cambios súbitos
del pH tisular posteriores al procedimiento dialítico
Erosiones óseas
Las erosiones óseas suelen presentarse en
las zonas marginales que, como se mencionó, están desprovistas de cartílago articular. En algunos padecimientos se presentan
en la zona central de las articulaciones y en
otros en las zonas marginales.
Las erosiones marginales son típicas
de padecimientos inflamatorios como
AR y artritis psoriásica. Inicialmente
aparece una disminución en la definición
de la zona periférica del hueso y pequeños defectos corticales, los que se van
haciendo más evidentes a medida que se
destruyen zonas más extensas del hueso. Con el avance de la enfermedad, la
proliferación sinovial y la liberación de
componentes proinflamatorios conducen también a destrucción de mayores
porciones de hueso subcondral, creando una superficie ósea irregular. La extensión transcondral del tejido sinovial
inflamado (pannus) se presenta a veces
como lesiones de apariencia quística cerradas pero que suelen comunicarse con
la cavidad articular en el estudio anatomopatológico.
Las erosiones óseas que acompañan a
las espondiloartropatías como la espondilitis anquilosante, la artritis reactiva, la
artritis psoriásica y las artropatías enteropáticas suelen tener bordes mal definidos y en su interior se observan algunas
trabéculas óseas que dan el aspecto de
“deshilachamiento”.
La variedad inflamatoria o erosiva
de la OA se presenta con erosiones centrales de las articulaciones interfalángicas de las manos; la localización central
característica de estas lesiones óseas
128
Introducción a la Reumatología
Figura 11.7. Erosiones óseas de bordes
bien definidos con espículas óseas en
“borde sobrecolgante”, en un paciente
con gota.
colgante” o “borde sobresaliente” (Figura 11.7); además, los procesos erosivos
usualmente no se asocian con disminución del espacio articular, pero sí a tumefacción de los tejidos blandos de tipo
lobulado. Cuando el proceso erosivo
afecta el segmento articular, las erosiones son centrales o marginales, pero
pueden presentarse en cualquier lugar,
incluso a distancia de las articulaciones,
cuando se localizan en segmentos extraarticulares.
La sinovitis villonodular pigmentada
y la condromatosis sinovial idiopática
también se asocian con erosiones óseas
intraarticulares; en el primer caso, las
erosiones afectan articulaciones grandes
como rodilla y coxofemorales y morfológicamente se distinguen por erosiones en
ambos lados del segmento óseo, dando la
apariencia de una “manzana mordida”.
En la condromatosis sinovial las erosiones se asocian con múltiples calcificaciones y osificaciones intraarticulares.
Quistes subcondrales
puede deberse a un colapso del hueso
subcondral debilitado y no a un intenso
padecimiento inflamatorio, de manera
similar a las lesiones observadas ocasionalmente en el hiperparatiroidismo,
donde es patente el debilitamiento óseo.
En la OA inflamatoria las erosiones centrales se acompañan de osteofitos de localización periférica, dando un aspecto
a los bordes articulares de “alas de pájaro” o de “gaviota en vuelo”.
Las erosiones óseas en la gota pueden
tener localización tanto intraarticular
como extraarticular y están en estrecha
relación con los depósitos tofáceos de
urato monosódico; se caracterizan por
tener sus bordes muy bien definidos, ser
de tamaño variable, tener márgenes escleróticos y presentar una espícula ósea
que se proyecta hacia afuera de la lesión
erosiva, conocido como “borde sobre-
Son lesiones radiolúcidas únicas o múltiples localizadas en las porciones subcondrales de las articulaciones, rodeadas por hueso de apariencia normal y
debidas a una invaginación sinovial dentro del hueso; pudieran tener un tamaño
tal que simulan neoplasias y en algunos
casos conducir a fracturas espontáneas.
Los quistes subcondrales no representan un hallazgo patognomónico en ningún caso.
En la artritis reumatoide y otras artropatías inflamatorias se deben a extensión transcondral del pannus; rara vez los
quistes intraóseos se desarrollan antes de
la destrucción cartilaginosa, dando entonces la apariencia de una enfermedad
metabólica. La artritis reumatoide del
hombre robusto se caracteriza por la presencia de múltiples formaciones quísticas
Evaluación por imagen de las enfermedades reumáticas
en los huesos del carpo y en general se desarrollan en pacientes que realizan actividades manuales muy pesadas.
En la OA es frecuente la formación
de quistes que aparecen por debajo de
la zona de mayor desgaste del cartílago
articular; suelen ser múltiples, afectan
a ambos lados de la articulación y se
acompañan de esclerosis ósea y disminución del espacio articular.
En la necrosis ósea avascular, la interrupción del flujo sanguíneo a la médula
ósea es seguida por resorción osteoclástica de las trabéculas con la consecuente
formación de quistes; a diferencia de lo
que ocurre en la OA, estos quistes no se
acompañan de disminución del espacio
articular, ya que el cartílago articular
carece de irrigación sanguínea propia.
La formación de quistes acompaña
también a la enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato de calcio
dihidratado; los cambios estructurales
que sufren tanto los huesos como el cartílago articular se denominan artropatía
por pirofosfatos e incluyen, además de
la formación de quistes subcondrales,
esclerosis, fragmentación ósea y osteofitosis, dando así la apariencia de tratarse
de OA; sin embargo, la calcificación del
cartílago articular y la afección de zonas articulares poco frecuentes o atípicas para OA, como el carpo y el codo,
permiten un diagnóstico preciso en la
mayoría de los casos. En la hemofilia,
la amiloidosis y la sinovitis villonodular
pigmentada se observan también quistes subcondrales múltiples.
Esclerosis ósea y osteofitosis
La esclerosis o eburnación del hueso
subcondral es una lesión elemental presente en la OA (Figura 11.8). Aparece en
la zona de mayor desgaste de la articulación afectada, junto con la disminución
del espacio articular y la formación de
129
Figura 11.8. Esclerosis del hueso subcon-
dral a nivel de interfalángicas proximales y
distales en una paciente con osteoartritis.
quistes óseos. Es especialmente evidente
en la artrosis de la articulación coxofemoral y de la rodilla, en donde la zona de
incremento de la densidad ósea radiológica se extiende a distancia de la interlínea articular.
En la artrosis interfalángica de las
manos, la zona de esclerosis no es tan
extensa y se limita a una delgada banda
radioopaca en la zona de daño cartilaginoso. La esclerosis intensa es característica de la enfermedad articular neuropática (en particular la secundaria a sífilis y
siringomielia).
Los osteofitos son un hallazgo característico de la osteoartritis. Generalmente comienzan como un pequeño
borde de hueso que sobresale del margen
articular; en general, surgen a unos milímetros por afuera del borde articular,
tienen trayectoria horizontal y forma
triangulares con base interna y vértice
externo.
Los osteofitos son resultado de un
fenómeno reparativo de osificación endocondral, característicamente se presentan en la cara interna de la articulación coxofemoral y en la cara medial de
la rodilla. La OA de las interfalángicas
de las manos (nódulos de Heberden o
de Bouchard) se acompaña de osteofitos
capsulares, que aparecen en la inserción
ósea de la cápsula articular.
130
Introducción a la Reumatología
Esqueleto axial
Elementos anatómicos fundamentales
El disco intervertebral es una estructura
cartilaginosa formada por una porción
central o núcleo pulposo y una periférica denominada anillo fibroso. La porción
central del disco intervertebral está ocupada por el núcleo pulposo, estructura de
consistencia suave y gelatinosa al nacimiento, compuesta por material mucoide; gradualmente al paso de los años, la
sustancia mucoide es reemplazada por
fibrocartílago. El anillo fibroso rodea al
núcleo pulposo, contiene una zona externa de fibras colágenas y la parte interna
está constituida por fibrocartílago; en su
cara anterior el anillo fibroso se encuentra adherido a las placas terminales vertebrales, al anillo vertebral y al periostio
del cuerpo vertebral por medio de un
tejido fibroso especializado denominado
fibras de Sharpey. El espacio entre dos
vértebras contiguas está normalmente ocupado por el disco intervertebral,
estructura no visible a los rayos X convencionales, aunque su integridad podría
inferirse por la altura del espacio intervertebral.
Las articulaciones apofisiarias se localizan entre las facetas articulares de
dos vértebras adyacentes; poseen membrana sinovial, menisco y una delgada
cápsula articular. El ligamento longitudinal se extiende a través de la superficie anterior de la columna vertebral y se
adhiere al borde de los cuerpos vertebrales cerca de la unión disco-vertebral.
El ligamento longitudinal posterior se
extiende a través de la cara interna de la
columna vertebral y está adherido a la
cara posterior de los cuerpos vertebrales
y los discos intervertebrales. Otros ligamentos son: el amarillo (que conecta las
láminas de vértebras adyacentes), el supraespinoso (conecta los vértices de las
apófisis espinosas), los interespinosos
(conectan apófisis espinosas contiguas) y
los intertransversos (conectan las apófisis transversas).
Signos radiográficos
Disminución del espacio intervertebral
La OA afecta al anillo fibroso, al núcleo
pulposo o ambos. En la osteocondrosis
intervertebral los fenómenos degenerativos se localizan preponderantemente a nivel del núcleo pulposo, donde se
producen fisuras e irregularidades en la
superficie cartilaginosa que conducen al
estrechamiento progresivo del espacio
ocupado por el disco intervertebral; este
signo radiográfico se puede acompañar
de una colección de gas nitrógeno (fenómeno de vacío) en la zona central (núcleo
pulposo) del disco intervertebral. La osteocondrosis intervertebral también se
asocia con esclerosis de segmentos contiguos de vértebras adyacentes y pequeños
osteofitos en los márgenes de los cuerpos
vertebrales.
En la AR, el segmento cervical es el
más afectado, aquí se presenta disminución en la altura del disco intervertebral asociado con irregularidades en las
superficies de contacto de los cuerpos
vertebrales o placas terminales. Aunque
la artritis reumatoide no se vincula primariamente con osteofitos, éstos pueden aparecer en casos de larga evolución
como manifestación de una biomecánica
anormal y fenómenos degenerativos secundarios. La subluxación atlanto-axial
(C1-C2) y las subluxaciones subaxiales
son frecuentes en esta enfermedad; las alteraciones son mejor demostradas en las
radiografías laterales de columna cervical
o con el empleo de proyecciones especiales. Las articulaciones interapofisiarias
presentan a menudo disminución de su
espacio articular asociado con procesos
Evaluación por imagen de las enfermedades reumáticas
erosivos. La afección de los segmentos
vertebrales dorsales y lumbares son excepcionales en la artritis reumatoide.
Los procesos infecciosos de la columna vertebral suelen comenzar en el
cuerpo vertebral, extendiéndose posteriormente al disco intervertebral y al
cuerpo vertebral adyacente. En las radiografías convencionales se observa osteólisis de un segmento vertebral asociado
con esclerosis de los cuerpos vertebrales
y a una disminución de la altura del disco intervertebral; a menudo dos cuerpos
vertebrales contiguos se ven afectados,
los bordes vertebrales suelen estar mal
definidos o presentar deshilachamiento y no existe fenómeno de vacío; estos
hallazgos radiográficos suelen facilitar el
diagnóstico diferencial entre osteomielitis vertebral y OA (Figura 11.9).
Otra causa de pérdida del espacio intervertebral con esclerosis e irregularidades de los cuerpos vertebrales es la artropatía neuropática o columna de Charcot,
en donde la clave diagnóstica es la pre-
131
sencia de acentuados y extensos cambios
degenerativos asociados con marcadas
alteraciones de la alineación, que simulan una pared de ladrillos cayendo.
La ocronosis (alcaptonuria), la enfermedad por depósito de cristales de
pirofosfato de calcio y algunos casos
de espondilitis anquilosante se vinculan
a calcificaciones de los discos intervertebrales a varios niveles. La calcificación
discal limitada a un solo nivel en general no está asociada con una enfermedad
metabólica o historia de trauma local.
Los tumores óseos primarios (que rara
vez se presentan en el esqueleto axial) y los
metastásicos (más frecuentes), se distinguen por la presencia de lesiones destructivas que afectan tanto al cuerpo vertebral
como a los elementos posteriores y que
característicamente no afectan las placas
terminales ni al disco intervertebral, datos radiográficos que distinguen una patología neoplásica de una infecciosa.
La disminución del espacio intervertebral asociada con calcificaciones
discales o ligamentarias ocurre tanto en
condiciones traumáticas, hernias discales intraesponjosas (nódulos de Schmorl)
como en la enfermedad por depósito de
cristales de pirofosfato de calcio.
Osteofitosis y otras excrecencias óseas
Figura 11.9. Tomografía convencional de
la columna vertebral en un paciente con síndrome de destrucción vertebral secundario
a endocarditis bacteriana. La tomografía lateral de L4-L5 muestra un área osteolítica
intervertebral.
Los osteofitos se caracterizan radiográficamente por poseer una configuración
triangular, estar bien definidos, surgir a
escasos milímetros de la unión discovertebral e inicialmente tener una trayectoria horizontal y después vertical. Los
cambios degenerativos del anillo fibroso
de los discos intervertebrales conducen
a la formación de una amplia osteofitosis vertebral conocida como espondilosis
deformante (Figura 11.10), entidad que
se asocia con discos intervertebrales de
altura normal y ausencia de fenómeno
de vacío; estas dos últimas alteraciones
132
Introducción a la Reumatología
tos vertebrales afectados, en ausencia
de marcados fenómenos degenerativos
del disco intervertebral como son el
fenómeno de vacío y la esclerosis de los
márgenes de los cuerpos vertebrales
3. La ausencia de anquilosis ósea de las
articulaciones apofisiarias y de erosiones, esclerosis y fusión ósea de las
articulaciones sacroiliacas
Figura 11.10. Osteofitos. Excrecencias
óseas de forma triangular ubicadas en
los márgenes de los cuerpos vertebrales
en osteoartritis.
radiográficas distinguen la espondilosis
deformante de la osteocondrosis intervertebral y ambas entidades son variantes de la OA de la columna vertebral.
La hiperostosis idiopática esquelética difusa (DISH) presenta excrecencias
vertebrales múltiples con predilección
por los segmentos dorsales bajos y lumbares altos; las radiografías muestran un
patrón de osificación ondulante a lo largo
de la porción anterolateral de la columna
vertebral, contornos vertebrales irregulares y preservación de la altura de los
discos intervertebrales; aunque a cualquier nivel los cambios semejan a los de
la espondilosis deformante, el diagnóstico preciso de DISH se hace por la presencia de los tres criterios siguientes.
1. La presencia de calcificación u osificación ondulante a lo largo de la
cara anterolateral en al menos cuatro
cuerpos vertebrales contiguos
2. La preservación relativa de la altura
del disco intervertebral en los segmen-
Estos tres criterios radiográficos deben existir para establecer el diagnóstico definitivo de DISH (Figura 11.11).
Cada uno de los criterios ha sido elegido para eliminar otros padecimientos de la columna vertebral que potencialmente pueden confundirse con
este padecimiento. El primer criterio
es de ayuda para diferenciar DISH de
la espondilosis deformante, el segundo
criterio distingue DISH de la osteocondrosis intervertebral y el tercer criterio
elimina a los pacientes con espondilitis
anquilosante.
Figura 11.11. Hiperostosis esquelética
idiopática difusa (DISH). Excrecencias óseas
que unen cuerpos vertebrales contiguos por
osificación de los ligamentos vertebrales.
Evaluación por imagen de las enfermedades reumáticas
La espondilitis anquilosante cursa
con excrecencias óseas denominadas
sindesmofitos (Figura 11.12), definidos
como una espícula ósea delgada, de trayectoria vertical, que tiene su origen en el
vértice o arista de un cuerpo vertebral y
se extiende de un cuerpo vertebral a otro
contiguo; los sindesmofitos predominan
en la unión dorsolumbares, pero se pueden presentar a lo largo de toda la columna vertebral. Otros hallazgos radiográficos característicos de la espondilitis
anquilosante son la esclerosis reactiva
que se presenta en los ángulos anteriores
de los cuerpos vertebrales (osteítis) y se
denominan “esquinas brillantes”; el aplanamiento o cuadratura de los márgenes
anteriores de las vértebras (pérdida de
la concavidad normalmente presente
en la cara anterior del cuerpo vertebral) y la anquilosis de las articulaciones
costovertebrales e interapofisiarias. En
ocasiones estos cambios se vinculan a
calcificación u osificación de los ligamentos interespinosos y supraespinosos
conformando el signo radiográfico denominado “riel de tranvía”, caracterizado
por la presencia de tres bandas radioopacas verticales a nivel lumbar, las dos
exteriores constituidas por la anquilosis de las articulaciones apofisiarias y la
intermedia por la calcificación u osificación de los ligamentos interespinosos
y supraespinosos. La intensa formación
de hueso que caracteriza a la espondilitis anquilosante produce la “columna en
caña de bambú”, con un contorno vertebral ondulante. Muchos de estos hallazgos se presentan también en la espondilitis de las enfermedades inflamatorias
intestinales (Cuadro 11.3).
Las osificaciones paravertebrales,
también llamadas sindesmofitos atípicos,
se ven en la artritis psoriásica y en la artritis reactiva y su apariencia difiere considerablemente de los sindesmofitos típicos
(Figura 11.13). Inicialmente la osificación
133
Figura 11.12. Sindesmofitos típicos. Ex-
crecencias óseas delgadas que nacen en la
unión discovertebral, siguen una trayectoria
vertical, sus bordes son bien definidos y
unen cuerpos vertebrales contiguos.
aparece como una zona radiodensa curvilínea, gruesa, localizada a un lado de
la columna vertebral cuya trayectoria es
paralela a la superficie lateral de los cuerpos vertebrales y del disco intervertebral;
eventualmente puede conducir a la formación de una excrecencia ósea grande
y gruesa que une dos cuerpos vertebrales
contiguos; su mayor tamaño, distribución asimétrica y localización a un lado
de la columna vertebral son los hallazgos
radiográficos que distinguen las osificaciones paravertebrales de los sindesmofitos. No todos los pacientes con artritis
psoriásica o artritis reactiva cursan con
osificaciones paravertebrales; algunos
pueden presentar sindesmofitos idénticos
a los comúnmente observados en la espondilitis anquilosante.
La fluorosis, la acromegalia, el hipoparatiroidismo, la ocronosis y en raros
casos la osteomielitis tuberculosa pueden cursar con excrecencias óseas de la
columna vertebral.
134
Introducción a la Reumatología
Cuadro 11.3. Términos aplicados a las alteraciones radiográficas de columna
en espondilitis anquilosante
Osteítis
Erosiones óseas en las esquinas de los cuerpos vertebrales
producidas por la entesopatía que ocurre en las uniones
discovertebrales
Signo
de las “esquinas
brillantes”
Zonas de radiodensidad incrementada en las esquinas de
los cuerpos vertebrales; se produce por la esclerosis reactiva
asociada con la reparación de las erosiones de la osteítis y se
acentúa por la osteopenia adyacente
Cuadramiento
vertebral
Pérdida de la concavidad normal de la superficie vertebral
anterior que crea un contorno cuadrado del cuerpo vertebral;
es secundario a la combinación de erosiones y formación reactiva
de hueso nuevo
Sindesmofitos
Son excrecencias óseas verticales, delgadas, que surgen del
margen del disco intervertebral y que representan osificación
de la zona periférica del anillo fibroso (fibras de Sharpey). Los
sindesmofitos predominan en los aspectos anterior y lateral de
los cuerpos vertebrales, especialmente en la unión toracolumbar.
Eventualmente forman un “puente” sobre el espacio del disco
intervertebral, conectando un cuerpo vertebral con otro
Columna
en “bambú”
En etapas avanzadas, los extensos sindesmofitos contactantes
producen un contorno vertebral ondulante que semeja una caña
de bambú
Discitis
Anormalidades erosivas en la unión discovertebral asociadas con
osteoporosis, cambios inflamatorios intraóseos, entesopatía,
fractura o anquilosis
Abalonamiento
discal
Conformación biconvexa de los discos intervertebrales
relacionada con deformidades osteoporósicas de los cuerpos
vertebrales (“vértebras de pescado”)
Signo de “riel
de tranvía”
Presencia de tres líneas verticales radiodensas en las radiografías
frontales, donde las líneas externas representan la osificación
intracapsular y extracapsular de las articulaciones apofisiarias,
y la línea central representa la osificación de los ligamentos
supraespinosos e interespinosos
Signo
de la “daga”
Línea radiodensa central aislada en la proyección frontal que
representa la osificación de los ligamentos supraespinosos
e interespinosos sin afección grave de las articulaciones
apofisiarias
Calcificación de los discos
intervertebrales
La presencia de calcificaciones laminares extensas de varios discos intervertebrales es muy sugerente de ocronosis.
La calcificación globular de uno o varios
discos intervertebrales representa un
cambio distrófico que aparece después
de una lesión o infección. En los niños, la
calcificación de uno o más discos a nivel
cervical se puede vincular con hallazgos
clínicos importantes (discitis) que son
autolimitados y desaparecen en semanas
o meses. En la enfermedad por depósito
de cristales de pirofosfato de calcio dihidratado puede aparecer calcificación de
las fibras externas del anillo fibroso que
simulan la forma de los sindesmofitos.
En las espondiloartropatías puede haber
Evaluación por imagen de las enfermedades reumáticas
A
135
B
Figura 11.13. Osteomielitis vertebral. Imágenes sagitales de RM en T1 y densidad de
protones que muestran anormalidades consistentes con infección vertebral a nivel L4-L5.
En A existen imágenes hipointensas dentro de los cuerpos vertebrales. En B, la intensidad
de la señal intervertebral es mayor que la de la médula ósea adyacente.
calcificaciones centrales o excéntricas,
circulares o lineales, en uno o varios
niveles; estos depósitos cálcicos suelen
estar asociados con sindesmofitos y anquilosis de las articulaciones apofisiarias.
Las calcificaciones discales se acentúan
por la presencia de osteopenia de los
cuerpos vertebrales. Depósitos similares
pueden acompañar otros trastornos de la
columna vertebral que están caracterizados por anquilosis, como el DISH y la artritis idiopática juvenil, sugiriendo que la
inmovilización de un segmento de la columna puede interferir con la nutrición
del disco, dando por resultado cambios
degenerativos y calcificaciones.
Subluxación atlanto-axial
La inflamación de la membrana sinovial
que existe entre el ligamento transverso
de la primera vértebra cervical (atlas) y la
superficie posterior de la apófisis odontoides de la segunda vértebra cervical
(axis) puede producir una subluxación
atlanto-axial, que se observa en las radiografías laterales de la columna cervi-
cal por un aumento en la distancia que
hay entre el arco anterior del atlas y la
apófisis odontoides de C-2 (normalmente en el adulto no excede 3 mm); este
hallazgo puede acentuarse en la imagen
realizando radiografías en flexión del
cuello. La subluxación atlanto-axial se
observa en la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la artritis reactiva, la artritis
idiopática juvenil y la espondilitis anquilosante; esta alteración en la alineación de
los cuerpos vertebrales cervicales puede
asociarse con erosiones de la superficie
anterior, posterior o del vértice del proceso odontoides.
La artritis reumatoide afecta predominantemente el segmento vertebral
cervical. Además de la subluxación C1C2 pudieran producirse luxaciones a
niveles inferiores, denominadas luxaciones subaxiales; otros hallazgos son
erosiones, esclerosis y fusión en las articulaciones apofisiarias, disminución del
espacio intervertebral, erosiones y esclerosis de los márgenes de los cuerpos
vertebrales, erosiones de los procesos
espinosos y osteopenia.
136
Introducción a la Reumatología
Otros métodos de imagen
En la mayoría de ocasiones los estudios de
radiología convencional son suficientes
para corroborar un diagnóstico clínico,
efectuar diagnóstico diferencial, evaluar
y cuantificar el daño morfoestructural y
valorar la progresión del daño. Sin embargo, en algunas ocasiones se requieren
estudios avanzados de imagen como métodos complementarios.
Debe tenerse presente que algunas
técnicas avanzadas de imagen son generalmente de costo elevado, en algunos casos
no están exentas de riesgos y su principal
utilidad es resolver preguntas muy específicas acerca del estado de una articulación,
de un órgano específico o de los tejidos
blandos, por lo que no se recomienda su
uso como recurso de diagnóstico general
ni como método de evaluación inicial.
A continuación de manera breve y
resumida describiremos las principales
técnicas de imagen usadas en el diagnóstico, seguimiento y evaluación de la respuesta terapéutica de las enfermedades
reumáticas. El lector interesado en conocer con más detalle estas técnicas, deberá
remitirse a literatura especializada.
Tomografía computada
La tomografía computada (TC) se ha
constituido en un valioso recurso diagnóstico para la evaluación tanto de alteraciones óseas como de los tejidos blandos del sistema musculoesquelético. La
TC también tiene un importante papel
en el diagnóstico de las manifestaciones
sistémicas de las enfermedades reumáticas, por ejemplo fibrosis pulmonar, eventos vasculares cerebrales, etc.
El modo de adquisición de las imágenes es complejo y requiere conocimientos
avanzados de física; no obstante, la TC
consiste simplemente en un tubo emisor
de rayos X en rotación y un receptor-
detector opuesto que permite captar las
variaciones energéticas al atravesar un
volumen determinado. La imagen de TC
está compuesta por una matriz de elementos denominados pixeles que corresponden a un volumen de tejido o voxel.
Los cortes se realizan casi siempre en
plano transversal (transaxial) y el grosor
y espaciamiento entre ellos es variable
(oscilan entre 1 y 10 mm); por lo general
dependen del tipo, tamaño y localización
de la patología a explorar. Mediante el
uso de diferentes algoritmos se pueden
generar imágenes en dos o tres dimensiones. Las imágenes obtenidas en el plano
transaxial con esta técnica pueden ser reconstruidas satisfactoriamente en cualquier plano (sagital y coronal). La reconstrucción tridimensional se utiliza para el
estudio de áreas con anatomía compleja
como la columna vertebral.
La TC es a menudo considerada como
el patrón oro para la detección de erosiones óseas, ya que combina las ventajas de
radiología convencional para la evaluación de la estructura ósea con las fortalezas de las técnicas tomográficas tales
como su alta resolución y su carácter tridimensional.
Debido a que diversas enfermedades
reumáticas afectan el parénquima pulmonar, la TC de alta resolución de esta
zona anatómica provee detalles no vistos en cortes tomográficos más gruesos.
La técnica juega un papel preponderante
en la evaluación de la fibrosis pulmonar
asociada con diferentes condiciones reumáticas. La demostración de infiltrados
en vidrio despulido denota un proceso
activo que potencialmente responde a
tratamiento.
La TC helicoidal permite exámenes
más rápidos y elimina muchos artefactos
(que son factor de error para la interpretación), como el artefacto de movimiento
provocado por la respiración. En recientes avances tecnológicos se permite vi-
Evaluación por imagen de las enfermedades reumáticas
sualizar en tiempo real la imagen, permitiendo su uso en intervencionismo.
La micro-TC es una técnica de alta
resolución que permite estudiar la arquitectura del hueso y detectar la presencia
de pequeñas erosiones óseas, así como
cuantificar su volumen.
La angio-TC se utiliza para obtener
tanto una visión panorámica como selectiva del árbol arterial sin todos los riesgos
que implica la angiografía. Permite diferenciar entre enfermedad aterosclerosa
y vasculitis por su capacidad de identificar placas de ateroma calcificadas. La
resolución de la angio-TC es menor que
la de la ultrasonografía (US) y requiere
administración de medio de contraste y
exposición a radiación ionizante, aunque
permite evaluar adecuadamente las estructuras anatómicas circundantes a los
vasos estudiados.
La artro-TC es una técnica de estudio de las estructuras internas que conforman la articulación; constituye una
técnica invasiva y requiere de la administración intraarticular de medio de contraste. Permite diferenciar claramente el
cartílago articular, la membrana sinovial
y los meniscos.
Ventajas
Las principales ventajas de la TC sobre la
radiología convencional son:
1. Tiene mayor resolución espacial
2. Muestra la anatomía en diferentes
planos, además de tener la capacidad
de reconstruir las imágenes en tres
dimensiones
3. Posee mayor sensibilidad para detectar cambios patológicos en las etapas
iniciales o tempranas de algunas artropatías
4. Es la mejor técnica para evaluar la
estructura ósea, ya que proporciona
una excelente definición de la cortical
y la médula
137
5. Tiene mayor sensibilidad para detectar y diferenciar calcificaciones, aire y
grasa
6. Amplia disponibilidad
7. Guía para punciones-aspiraciones
Desventajas
1. La presencia de objetos metálicos en
el campo exploratorio, por ejemplo
los materiales de oseosíntesis, produce artefactos que disminuyen la calidad de la imagen
2. Emplea radiación ionizante
3. El campo de visión es limitado, ya que
se requiere focalización de la zona a
explorar
4. La angio-TC y artro-TC requieren la
administración parenteral de medio
de contraste
5. Dosis de radiación elevadas
Resonancia magnética
Los principios físicos de las imágenes por
resonancia magnética (RM) se basan en el
hecho de que los núcleos de hidrógeno (los
más abundantes en los tejidos) con número
impar de protones situados en un campo
magnético externo, tienen un momento
magnético y se pueden alinear con el campo externo. Cuando se aplican señales o
pulsos de radiofrecuencia a los protones
alineados, se desplaza el momento magnético que poseen con respecto al del campo
magnético externo. Al cesar la señal de radiofrecuencia, los protones regresan a su
posición inicial y vuelven a alinearse con
el campo magnético externo generando
una energía que es detectada, amplificada y
procesada para crear una imagen.
Para la adquisición de imágenes por
RM, se dispone de varios tipos de secuencias de pulso. La secuencia básica o estándar
es la eco de espín (spin-eco) que se genera
con un pulso inicial de radiofrecuencia de
90° seguido de otro de 180°. En la secuencia
138
Introducción a la Reumatología
eco de espín se obtienen imágenes potenciadas en T1, T2 y densidad de protones.
La intensidad de la señal de las imágenes en RM se debe a diferencias en los
tiempos de relajación, de los que el tiempo de relajación T1 representa el tiempo
que necesitan los protones para realinearse con el campo magnético externo
después de ser desplazados por un pulso
de radiofrecuencia. Y el tiempo de relajación T2 representa el tiempo necesario
para que los protones se desfasen unos de
otros al cesar la señal de radiofrecuencia.
La equivalencia en IRM de la densidad
en radiología convencional y en TC es la
intensidad de señal: cuando la imagen es
oscura (negra) es de baja intensidad (hipointensa), si es gris su señal es intermedia
(isointensa) y si es brillante (blanca) es de
alta intensidad (hiperintensa). De acuerdo
con estas tres intensidades, la correspondiente a cada elemento es la siguiente:
Agua = T1 señal hipointensa y T2 señal
hiperintensa
Grasa = T1 señal hiperintensa y T2 señal
hipointensa
Hueso = tendones y ligamentos: T1 y T2
hipointensos
Músculo = T1 señal isointensa y T2 señal
isointensa
Cartílago = T1 señal isointensa y T2 señal hiperintensa
Las imágenes en T1 brindan mayor detalle anatómico y las imágenes en T2 ofrecen
mayor información fisiológica. La IRM es la
única modalidad de imagen que permite el
despliegue de los componentes óseo (cortical y medular), cartilaginoso y de tejidos
blandos intra- y extraarticulares (ligamentos, tendones, músculos, tejido celular subcutáneo) de forma nítida y simultáneamente. Esto es debido a su excelente contraste de
tejidos blandos. La RM tiene la capacidad de
visualizar de forma multiplanar al cartílago
articular, por lo cual constituye el método
más adecuado para su evaluación.
Ventajas
1. Permite el estudio en varios planos
(multiplanar)
2. Permite el estudio de áreas anatómicas amplias (campo extendido)
3. Tiene una excelente resolución de
contraste entre las diferentes estructuras de los tejidos blandos
4. Tiene la capacidad de detectar lesiones
óseas en fases iniciales, no visibles por
radiología convencional; es el caso de
erosiones o fracturas por estrés
5. Provee una excelente resolución entre
el hueso y los tejidos blandos
6. No utiliza radiación ionizante
7. Permite la visualización vascular sin
medio de contraste endovenoso
8. Las imágenes obtenidas tienen una
relación estrecha con la anatomía real
9. No presenta efectos biológicos indeseables o secundarios.
Desventajas
1. Tiene limitaciones en el estudio de
estructuras con aire, hueso y calcio
2. En enfermedades óseas muestra alta
sensibilidad a expensas de una baja
especificidad
3. Los equipos cerrados podrían provocar claustrofobia
4. Está contraindicada en pacientes con
implantes ferromagnéticos como marcapasos o implantes cocleares
5. Costo elevado
6. Insuficiente disponibilidad
7. Tiempos de espera prolongados
Aplicaciones de tomografía computada
y resonancia magnética en Reumatología
Estos métodos de imagen pueden emplearse como guía para procedimientos intervencionistas percutáneos como
biopsias, aspiraciones o drenaje de abscesos. Además, son de gran utilidad para
Evaluación por imagen de las enfermedades reumáticas
el diagnóstico y seguimiento de algunas
enfermedades.
Condromatosis sinovial. Hiperplasia
sinovial con nódulos de metaplasia cartilaginosa frecuentemente calcificados;
aunque la radiología convencional la
demuestra en la mayoría de los casos, la
TC y la IRM dan una mejor definicióncuando los nódulos tienen escasa o nula
calcificación.
Depósito de sustancia amiloide en la
sinovial. Ocurre secundariamente a enfermedades inflamatorias crónicas y se
visualiza como un engrosamiento difuso de la membrana sinovial. En la TC, el
amiloide presenta una densidad similar
a la del músculo, mientras que en IRM
aparece como zonas de hipointensidad.
Complicaciones de la artritis reumatoide. La TC es de particular utilidad
para detectar el grado exacto de desplazamiento de la cabeza femoral en casos
de protrusión acetabular, así como para
identificar la necrosis avascular de la cabeza femoral en etapas tempranas que
no ha sido detectada por la radiología
convencional. La IRM y la gammagrafía
articular pueden detectar osteonecrosis
aun en etapas más tempranas que la TC.
En los pacientes con artritis reumatoide
existe una predilección por presentar un
infiltrado inflamatorio crónico y formación de pannus entre C1-C2.
La TC con reconstrucción multiplanar nos permite hacer una evaluación
ósea detallada (visualización de la anatomía, erosiones, presencia de anquilosis y
seudoartrosis) por lo cual es importante
para realizar una planeación quirúrgica,
sin embargo al momento de realizar una
evaluación detallada de los tejidos blandos, médula espinal y raíces nerviosas su
resolución es subóptima.
Por su parte la IRM es el estándar de
oro para la evaluación en tejidos blandos y medula ósea, además de ser más
sensible y específico en la evaluación de
139
la inestabilidad cervical y evaluación de
déficit neurológico. En pacientes con alteraciones estructurales de la columna
cervical, la IRM muestra el grado de proliferación sinovial así como la presencia
y el grado de compresión de la médula
espinal, por lo que constituye un método
ideal para la valoración de subluxaciones
atlantoaxiales y subaxiales.
Hernias discales y estenosis del canal
medular. Ante la sospecha de hernia de
disco a nivel cervical o torácico, se indica
preferentemente la realización de IRM,
ya que la TC tiene baja sensibilidad en estos casos. A nivel de la columna lumbar
se indica estudio de TC por su equivalencia en sensibilidad con la IRM y su menor
costo (Figura 11.14).
Tenosinovitis nodular. Forma localizada de sinovitis villonodular pigmentada; los quistes sinoviales y los gangliones pueden ser detectados tanto por TC
como por IRM (Figura 11.15).
Quistes sinoviales. Aparecen en diversas localizaciones anatómicas; la más
común es en el hueco poplíteo (quiste de
Baker), su evaluación completa (tamaño,
extensión y compresión de estructuras
vecinas se logra por ultrasonografía (US)
o IRM. Los quistes sinoviales localizados
Figura 11.14. Sinovitis villonodular pigmentada de la cabeza femoral (TC). Lesiones líticas bien definidas de la superficie
anterior y posterior de la cabeza y cuello
femorales en dos pacientes.
140
Introducción a la Reumatología
Figura 11.15. Imágenes sagitales de la rodilla con tiempo de relajación T2 (A) y T1 (B)
que muestran un fragmento osteocartilaginoso alojado en un quiste poplíteo, además de
osteofitosis patelar y derrame sinovial. (1, Derrame sinovial; 2, Osteofito patelar; 3, Quiste
poplíteo; 4 Fragmento osteocartilaginoso.)
Figura 11.16. RM de rodilla en un paciente con AR y osteomielitis. Imagen sagital (A) y coronal (B). Observe las áreas heterogéneas hiperintensas e hipointensas en la zona medular
de la tibia y el fémur que representan un absceso de Brodie (flecha), que comunica a través
de una cloaca con los tejidos blandos adyacentes (flecha curva).
en sitios más profundos, por ejemplo en
la columna vertebral, las coxofemorales,
son detectados adecuadamente por IRM
o por artro-TC.
Discriminación de formaciones cavitadas. Entre quistes, abscesos y focos de
necrosis, tanto la TC como la IRM son
útiles por su mayor resolución y alto contraste (Figura 11.16).
Enfermedades que involucran articulaciones axiales. La TC es de utilidad
para valorar cambios degenerativos (Figuras 11.17 y 11.18), destrucción de hueso
cortical, reacción perióstica y cambios en
los tejidos blandos aledaños.
Procesos erosivos tempranos. En la
artritis reumatoide la TC es capaz de
valorar la membrana sinovial, cartílago,
hueso, ligamento, tendones y vainas tendinosas. Más aún, con IRM es posible
detectar edema óseo, considerado un
predecesor de erosiones.
Enfermedades de la región del carpo.
La RM es más sensible que la radiología
simple y más específica que la gammagrafía para detectar necrosis del polo
proximal en las secuelas de fracturas del
escafoides y la necrosis del semilunar en
la enfermedad de Kienböck (osteocondrosis del semilunar).
Vasculitis sistémicas. La RM permite
evaluar de forma no invasiva el estado
de la pared arterial, teniendo la ventaja de valorar a las arterias en múltiples
Evaluación por imagen de las enfermedades reumáticas
141
Figura 11.17. IRM con técnica de supresión de grasa; imagen axial que muestra claramente el cartílago femororrotuliano además de osteofitosis en un paciente con gonartrosis.
Figura 11.18. IRM en secuencia T1 que
muestra engrosamiento e irregularidades
de las paredes de la aorta ascendente,
arco aórtico y aorta descendente en un
paciente con arteritis de Takayasu.
planos: axial, sagital y coronal. Además,
identifica el engrosamiento vascular y la
formación de aneurismas de vasos grandes (Figura 11.19). Permite estudiar, con
gran detalle, distintos aspectos de las
manifestaciones de la vasculitis, prácticamente en cualquier territorio anatómico. Es la mejor técnica para detectar
y monitorear el edema vascular en vasos
de gran calibre. Permite realizar estudios angiográficos de alta resolución
espacial o temporal con contraste, estudiar la pared vascular y cuantificar el
flujo. Es de elección en el estudio de las
alteraciones del sistema nervioso central secundarias a vasculitis. Sus principales limitaciones son: a) la visualización de afectaciones de la pared vascular
submilimétricas, donde es superada por
la resolución del US en casos de vasos
superficiales; b) la detección de calcificaciones vasculares, y c) el uso de medio
de contraste (gadolinio, que puede inducir fibrosis sistémica nefrogénica en
pacientes con insuficiencia renal).
Las enfermedades sistémicas autoinmunes son un grupo heterogéneo
de trastornos inflamatorios sistémicos
que se caracterizan por la presencia de
autoanticuerpos circulantes que ocasionan daño a diferentes órganos y sistemas. Entre los principales sitios dañados
se encuentra la vía aérea, el parénquima
pulmonar, la vasculatura pulmonar, la
pleura y el pericardio. De tal manera que
la TC de alta resolución juega un papel
importante en la detección de alteraciones principalmente a nivel pulmonar.
Algunos de los hallazgos principales que
142
Introducción a la Reumatología
A
B
fp
m
Figura 11.19. A. Ecografía de la articulación metacarpofalángica en un paciente con
artritis reumatoide. Presencia de señal power doppler en el área intraarticular indicando
actividad del proceso inflamatorio. B. El examen ecográfico en escala de grises muestra
la presencia de una marcada erosión a nivel del cuello del metacarpo (flecha) que indica la
severidad del proceso inflamatorio. (fp, falange proximal; m, cabeza del metacarpo.)
se pueden localizar en la TC de alta resolución son los siguientes.
a. Neumonía intersticial no específica
(NINE): opacidades en vidrio despulido de predominio basal bilateral
con distribución peribroncovascular con o sin reducción subpleural.
Reticulación y bronquiectasias por
tracción pueden observarse en la
NINE no fibrótica
b. Neumonía intersticial usual: reticulación y bronquiectasias por retracción/bronquioloectasis de predominio basal y periférico. Distorsión de
la arquitectura, panal de abejas y disminución de volumen en la enfermedad avanzada
c. Neumonía organizada (NO): áreas de
vidrio despulido o consolidación con
distribución basal con predominio peribroncovascular o periférico. Se puede
apreciar el signo del “halo invertido”
d. Neumonía intersticial linfoide: opacidades en vidrio despulido con quistes
pulmonares de pared delgada diseminados con distribución perivascular
principalmente. Tericulación y nódulos pueden presentarse
Actualmente la IRM ha tomado gran
relevancia en el diagnóstico, monitoreo
de la actividad, monitoreo de cambios
estructurales, predictor de desenlace y
gravedad y predictor del efecto del tratamiento de las espondiloartritis. En 2009
se publicaron los criterios de ASAS para
realizar el diagnóstico de espondiloartritis, tanto criterios clínicos como radiológicos, en estos últimos se debe de demostrar sacroileítis mediante radiografía
simple o mediante IRM. Con el fin de
establecer unos criterios comunes para
diagnosticar la sacroileítis mediante
IRM, el grupo ASAS/Outcome Measures
in Rheumatology Network (OMERACT)
agrupó los signos de las espondiloartritis
descritos en los estudios de IRM y estableció cuáles eran necesarios para diagnosticar una sacroileítis asociada con
espondiloartritis.
Las lesiones detectadas en las articulaciones SI con la IRM se clasificaron en
dos grupos: lesiones inflamatorias activas (o agudas) y lesiones estructurales.
Existen cuatro tipos de lesiones inflamatorias en la sacroileítis asociada
con espondiloartritis: edema óseo y
osteítis, sinovitis, entesitis y capsulitis. Sólo el edema óseo y la osteítis son
indispensables para el diagnóstico de
sacroileítis activa. El edema se definió
como una hiperintensidad de señal en
STIR, y frecuentemente es hipointenso
en secuencias potenciadas en T1. El realce en secuencias T1 con supresión grasa
tras inyectar contraste paramagnéti-
Evaluación por imagen de las enfermedades reumáticas
co (gadolinio) intravenoso (T1-SG-Gd)
refleja un aumento de la vascularización
y la perfusión reactiva a la inflamación, y
se denominó osteítis.
Existen cuatro tipos de lesiones
estructurales previa afectación inflamatoria de las articulaciones sacroiliacas:
esclerosis subcondral, erosión, depósito de médula ósea grasa periarticular
y puentes óseos/anquilosis.
La esclerosis subcondral se definió
como focos o áreas con baja intensidad
o vacío de señal en todas las secuencias,
sin captación en las secuencias con gadolinio. Las erosiones aparecen como
defectos óseos de la superficie articular,
hipointensos en T1 e hiperintensos en
STIR si están activas; al confluir pueden
producir un “seudoensanchamiento” articular. El depósito de médula ósea grasa
se observa característicamente en zonas
donde se localizan las lesiones inflamatorias activas. Se caracteriza como un
aumento de la intensidad de señal en secuencias T1. Puentes óseos y anquilosis
son lesiones hipointensas en todas las se-
fp
143
cuencias, en ocasiones rodeadas de depósitos de médula ósea grasa. Inicialmente
aparecen “brotes óseos” que se enfrentan
uno al otro y, finalmente confluyen formando puentes que atraviesan la articulación y, en casos graves, borran el espacio articular (anquilosis).
El protocolo de estudio de las sacroiliacas debe incluir: una secuencia STIR
(TR/TE/TI 4 000/60/150 ms), secuencia T1 (TR/TE 500/10 ms) y secuencia
T2 TSE (turbo eco de espín) (TR/TE
4 000/60 ms) o T2 EG (eco gradiente)
[TR/TE 180/7.15 ms]. Posteriormente
puede añadirse una secuencia T1-SG-Gd
(TR/TE 660/16 ms) para detectar lesiones inflamatorias activas y aclarar signos sospechosos vistos en el estudio sin
medio de contraste.
Ultrasonido
La aplicación del ultrasonido (US) en la
imagenología médica se basa en el despliegue de las propiedades acústicas de
los tejidos. Un transductor (transmisor
m
Figura 11.20. Ecografía de la articulación metacarpofalángica en paciente con artritis temprana. Notar la presencia de intensa señal power doppler al interior de la almohadilla grasa
sin otra alteración aparente. No existe presencia de sinovitis en particular. El cuadro pertenece
a un paciente con 3 meses de dolor. (fp, falange proximal; m, cabeza del metacarpo.)
144
Introducción a la Reumatología
p
pa
Figura 11.21. Infiltración bajo guía ecográfica en paciente con bursitis séptica. Notar la
hiperecogenicidad de la aguja (flecha) que permite una clara visión de su posicionamiento
en la bursa prepatelar, evitando tocar el tendón patelar (p). [pa, patela.]
y receptor de pulsos de US) envía ondas
de sonido hacia los tejidos, las diferentes
interfases tisulares reflejan el haz ultrasónico enviando los ecos de regreso al
transductor o sonda y convirtiendo las
amplitudes de los ecos en imágenes digitalizadas. La resolución de la imagen
y la atenuación de la energía del ultrasonido dependen de la longitud de onda y
frecuencia.
En los últimos 15 a 20 años, el US se
ha ido empleando en el manejo de los
pacientes reumáticos y afecciones musculoesqueléticas. Hoy en día representa
una técnica esencial en la práctica clínica de cualquier consulta de Reumatología debido a la evidencia demostrada
en relación con su potencial diagnóstico
y pronóstico, además de su capacidad
para detectar alteraciones inflamatorias
tempranas (inclusive en fases subclínicas) y brindar un adecuado seguimiento de la evolución del paciente y de la
enfermedad, tanto a nivel diagnóstico
como de seguimiento en las enfermedades reumáticas.
En la actualidad el reumatólogo debe
adquirir nociones básicas de US para su
aplicación en la investigación o en la
consulta, como instrumento cotidiano
para detectar y cuantificar actividad
y severidad de una proceso inflamatorio a nivel articular (ver Figura 11.19),
en especial en fases tempranas (Figura
11.20). Adicionalmente el US encuentra
aplicación en la evaluación detallada
del proceso patológico a nivel de tejidos
blandos, en evaluar la respuesta al tratamiento y en la guía de procedimientos
invasivos (Figura 11.21).
Cabe señalar que el US no encuentra
una particular utilidad en determinadas
zonas anatómicas, especialmente a nivel
del esqueleto axial, en donde otros métodos de imagen como la RM y la TC son el
estándar de oro.
Evaluación por imagen de las enfermedades reumáticas
145
*
tp
Figura 11.22. Examen ecográfico del tobillo en paciente con espondiloartritis. Notar la
presencia de una importante distensión de la vaina tendinosa (asterisco) del tibial posterior
con presencia de intensa señal power doppler. (tp, tibial posterior.)
Ventajas
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Estudio no invasivo
Portátil
Accesible
De bajo costo
No utiliza radiación ionizante
Se puede repetir el examen tan frecuentemente como se requiera, sin
mayor riesgo
Desventajas
1. Dependencia de un operador entrenado y con experiencia
2. Curva de aprendizaje prolongada
Tejidos blandos periarticulares
La patología de las partes blandas que
rodean a una articulación diartrodial es
muy frecuente. Debido a su proximidad
o cercanía anatómica (tendones, bursas,
vainas tendinosas), estas estructuras producen signos y síntomas tan parecidos
que en ocasiones resulta difícil discernir
cuál es la fuente de las manifestaciones
dolorosas. En otros casos, el problema es
el diagnóstico diferencial entre afección
intraarticular o extraarticular, sobre todo
en aquellos casos en los que existe una
artropatía crónica de base.
El tejido celular subcutáneo puede
evaluarse por US en los casos de duda
diagnóstica entre celulitis, absceso, edema, hematoma y tumoraciones de los tejidos blandos. Las imágenes por US dan
precisión en la evaluación de tendones
y vaina tendinosa, pudiendo diagnosticar procesos inflamatorios, degenerativos, subluxaciones y roturas tendinosas
(Figura 11.22).
El dolor producido por bursitis es
en ocasiones difícil de distinguir sobre
bases puramente clínicas del producido
por patología tendinosa adyacente. El US
ofrece la posibilidad de visualizar patología en las bursas (Figura 11.23), que
puede tener un origen mecánico (fricción), inflamatorio (artritis reumatoide,
espondiloartropatías), infeccioso o microcristalino (urato monosódico).
El US es útil para detectar neuromas
y otras tumoraciones benignas de los nervios periféricos que aparecen como pequeñas masas hipoecoicas conectadas con
146
Introducción a la Reumatología
*
t
Figura 11.23. Marcada bursitis olecraneana (asterisco) con presencia de proliferación sinovial.
(t, tríceps; o, olécranon.)
los nervios. Un buen ejemplo es el neuroma de Morton (nervios plantares interno
y externo).
En algunos síndromes de atrapamiento, el US sirve como prueba diagnóstica y puede sugerir la etiología si se
logra identificar la estructura anatómica
o patológica que comprime al nervio. En
el caso del síndrome de túnel del carpo,
el US es de gran utilidad, ya que el nervio
mediano se visualiza fácilmente.
Una rotura completa y reciente de un
tendón se manifiesta en el US como una
interrupción del patrón fibrilar. Los desgarros tendinosos parciales son también
adecuadamente evaluados por esta técnica de imagen (Figura 11.24).
Una aplicación valiosa del US es en la
detección del derrame sinovial. Su sensibilidad es muy alta, llegándose a apreciar
volúmenes tan pequeños como 1 mL en
una articulación profunda y de no fácil
acceso como es la coxofemoral. Además,
es capaz de detectar erosiones óseas en
articulaciones pequeñas antes de ser visibles por radiología convencional. Así,
es un método útil para el diagnóstico y
seguimiento en pacientes con AR.
El uso de este método y de la RM se
recomienda en casos de sospecha de enfermedad inflamatoria articular no bien
definida, para determinar la presencia o
ausencia de sinovitis, tenosinovitis, entesitis y/o erosiones óseas; así como en casos de enfermedad inflamatoria articular
temprana no clasificada, para apoyar en el
proceso de diagnóstico diferencial. Su utilidad en osteomielitis es limitada ya que tan
sólo se logra visualizar de forma adecuada
el periostio.
El US de alta resolución posee una alta
sensibilidad y especificidad para lesiones
estenóticas de los vasos carotídeos y temporales en casos de vasculitis. La adición
de doppler de color permite además una
evaluación del flujo intravascular.
Se han comentado estos ejemplos por
ilustrar el papel del US en el estudio de
Evaluación por imagen de las enfermedades reumáticas
147
<
t
h
cb
Figura 11.24. Ecografía del hombro. Notar la presencia de una marcada discontinuidad
de las fibras del tendón supraespinoso (círculo). Es igualmente apreciable la presencia de
fibras residuales (cabeza de flecha) lo que indica una ruptura parcial del tendón, y el reforzamiento de margen del cartílago que indica el signo del “cartílago desnudo” (cabeza de
flecha llena). [h, húmero; t, tendón supraespinoso; cb, cabeza del bíceps.]
los tejidos del sistema musculoesquelético, siendo una importante ayuda para el
diagnóstico, tratamiento y seguimiento
de diversos padecimientos reumáticos.
Angiografía
El abordaje radiológico para el diagnóstico de las vasculitis se ha sustentado tradicionalmente en la angiografía; incluso,
esta técnica permanece como el estándar
de oro para el diagnóstico de algunos tipos de vasculitis.
La enfermedad inflamatoria de los
vasos de mediano y gran calibre es evaluada de manera adecuada mediante esta
técnica de imagen; la extensión del daño
vascular en algunas vasculitis, como en
la arteritis de Takayasu, también es apropiadamente estimada mediante panaortografía; los largos segmentos arteriales
estenosados y la abundante circulación
colateral son características que pueden
confirmar la impresión clínica; adicionalmente, los estudios angiográficos permiten la medición de presiones a través de las
lesiones estenóticas.
Se ha desarrollado un refinamiento
de la angiografía convencional mediante
la técnica de sustracción digital, con la
que se eliminan los tejidos blandos y se
atenúan los óseos; se logra así minimizar
el riesgo y los efectos adversos de la técnica convencional al permitir el uso de catéteres de menor calibre y utilizar menor
cantidad de medio de contraste.
148
Introducción a la Reumatología
sirve como marcador de actividad tisular
extravascular para ayudar a diferenciar osteomielitis de infecciones de tejidos blandos.
Las articulaciones afectadas por procesos degenerativos o inflamatorios muestran un incremento en la captación del
radiotrazador y pueden presentar un mapa
de la extensión y distribución del daño anatómico en un solo examen.
La principal ventaja de la gammagrafía es que las imágenes se pueden obtener sin señal de fondo, lo que significa
que los tejidos que no captan el radiotrazador no contribuyen a la generación
de la imagen. La principal desventaja es
que las imágenes obtenidas tienen menor detalle y resolución que otras técnicas (TC o IRM).
Figura 11.25. Angiografía por RM en la
que se observa ausencia del flujo en la arteria
subclavia derecha (flechas curvas), así como
estenosis de la subclavia izquierda (flechas)
en un paciente con arteritis de Takayasu.
Ningún método no invasivo permite la
evaluación de las arterias de pequeño calibre
de manera siquiera cercana a la angiografía.
La arteriografía, como la angio-IRM
(Figura 11.25) y angio-TC, son de gran
utilidad en algunas vasculitis sistémicas
ya que aportan información valiosa para
confirmar el diagnóstico, distinguir entre sus variedades y definir la extensión
de la afección vascular.
Gammagrafía
La gammagrafía es una modalidad única
que provee no sólo información morfológica sino también fisiológica con respecto
al estado metabólico de los tejidos. Pueden
utilizarse diferentes tipos de radiotrazadores y agentes de acuerdo con la patología
que se estudie.
Puede ser particularmente de utilidad
en la evaluación de osteomielitis, donde
Figura 11.26. Gammagrafía ósea que
muestra hipercaptación del radiofármaco
(Tc99) en las extremidades inferiores de
un paciente con metástasis óseas de carcinoma de próstata.
Evaluación por imagen de las enfermedades reumáticas
149
La capilaroscopia es un método no invasivo que permite la visualización directa
de los capilares. El estudio capilaroscópico in vivo de la microcirculación es uno
de los más útiles y eficaces métodos para
el diagnóstico precoz de la escleroderma
y las afecciones relacionadas.
El patrón patológico principal es el
“patrón esclerodérmico” (PE; scleroderma pattern) [Figura 11.27], que representa un conjunto de anormalidades de
la microcirculación que caracteriza a las
enfermedades del tejido conectivo, entre
ellas, esclerosis sistémica (ES), dermatomiositis, síndrome de Sjögren, enfermedad mixta del tejido conectivo. Si bien
en cada una de estas patologías pueden
ser detectadas anormalidades de la mi-
crocirculación, es en la ES donde se han
concentrado mayormente las investigaciones, contando en la actualidad con datos que permiten establecer y demostrar
una correlación entre las alteraciones capilaroscópicas y el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. La capilaroscopia,
además, se ha demostrado de eficaz valor
en el estudio del fenómeno de Raynaud,
permitiendo distinguir la forma primaria
de la forma secundaria.
Una de sus principales indicaciones
es el estudio del fenómeno de Raynaud
(muchas veces aislado), para la diferenciación entre el Raynaud primario y el
secundario y en el seguimiento de pacientes con Raynaud primario, ya que de
10 a 13% de los pacientes con fenómeno
de Raynaud primario pueden evolucionar hacia una forma secundaria. El 15 a
20% de los enfermos con fenómeno de
Raynaud y autoanticuerpos o anomalías
capilaroscópicas terminan por desarrollar una enfermedad del tejido conectivo
dentro de los siguientes dos años.
La detección precoz de expresiones
de microangiopatía esclerodérmica o de
A
B
La gammagrafía ósea tiene gran
sensibilidad para una variedad de alteraciones óseas, como trauma, infección,
isquemia, neoplasias (Figura 11.26) y artritis; aunque no tiene ninguna especificidad diagnóstica.
Capilaroscopia
Figura 11.27. Examen capilaroscópico. A. Sujeto sano. Notar el número normal de capilares (densidad capilar) con la morfología homogénea de los capilares que están distribuidos
en forma de horquilla (cabezas de flecha). Son visibles también las papilas ungueales
(flechas). B. Paciente con escleroderma. Notar la presencia de un desorden arquitectónico,
agrandamiento de los capilares (capilares gigantes) y la reducción de la densidad capilar
que indican un cuadro de patrón esclerodérmico.
150
Introducción a la Reumatología
alteraciones de la microcirculación en
sujetos con fenómeno de Raynaud clínicamente aislado juega un papel fundamental en el diagnóstico, evolución y
pronóstico de las enfermedades reumáticas del tejido conectivo.
En la actualidad un amplio número
de trabajos científicos refuerza el hecho
de que la capilaroscopia no debe continuar siendo considerada como un instrumento de rara aplicación; al contrario, las
ventajosas cualidades que la caracterizan
permiten proponerla como un método de
imprescindible valor en la práctica clínica reumatológica.
Otros estudios
La TC por emisión de fotón único (SPECT)
detecta diversas lesiones con imágenes
en tres planos y separa la actividad sobrepuesta o debajo del área de interés,
desplegando la lesión en toda su extensión. A nivel de hueso sirve como complemento a otras modalidades de imagen
dando información funcional acerca de
la lesión.
La tomografía por emisión de positrones (PET) se basa en la detección
y análisis de la distribución de un radioisótopo, 18FDG, que se depositaría
selectivamente en zonas de alta actividad metabólica. Las imágenes adolecen
de una baja resolución espacial; para resolver esta limitación, se puede complementar con una TC realizando un corregistro simultáneo, y posteriormente
superponiendo ambas imágenes, la metabólica del PET con la morfológica del
TC en la denominada PET-CT. Sus principales aplicaciones han sido en oncología, cardiología y neurología, aunque
recientemente también ha demostrado
su utilidad en el estudio de las vasculitis
de grandes vasos.
Lectura recomendada
Ahuja J, Arora D, Kanne JP, Henry TS, Godwin JD. Imaging of pulmonary manifestations of connective tissue diseases.
Radiol Clin N Am. 2016 Nov;54(6):1015-31.
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12 Antiinflamatorios no esteroides
Lilia Andrade-Ortega
Introducción
Los AINE (antiinflamatorios no esteroides) constituyen un grupo de medicamentos con efecto analgésico, antiinflamatorio y antipirético. Aunque sus
estructuras químicas son heterogéneas,
comparten un mecanismo común de acción. En conjunto, son uno de los grupos
de fármacos más empleados en todo el
mundo (con o sin prescripción médica)
para el tratamiento sintomático del dolor
nociceptivo y de la inflamación tanto en
afecciones musculoesqueléticas como de
otros órganos y sistemas. Tienen indudable beneficio clínico, aunque por sus interacciones medicamentosas y por la posibilidad de que causen efectos adversos
es de suma importancia conocer a fondo
su mecanismo de acción, indicaciones y
perfil de seguridad.
Desde el principio de la historia, médicos como Hipócrates, Celsus y Galeno conocieron que algunas cortezas vegetales,
como la del sauce y el álamo, tenían la capacidad de paliar el dolor. El tratamiento
medicamentoso del dolor y la inflamación
inició a finales del siglo xix con la síntesis
del ácido acetilsalicílico y poco después el
paracetamol; a partir de entonces aparecieron en el mercado distintos grupos de
fármacos que se conocen en forma global
como AINE: salicilatos, pirazolonas, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno y muchos más.
En 1971 Sir John Vane describió que
los AINE actúan al bloquear la acción
de la enzima ciclooxigenasa (COX), responsable de la producción de prostaglandinas mediadoras del dolor y la inflamación. Posteriormente se conoció que
existen varias isoformas de esta enzima
ciclooxigenasa, lo que permitió el desarrollo de un nuevo grupo de fármacos
antiinflamatorios, los inhibidores específicos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2 o
COXIB) [ver adelante].
Mecanismos de acción
153
Las propiedades farmacológicas de los
AINE se explican principalmente por su
capacidad para disminuir la producción
de prostaglandinas (PG) a través de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa.
Como parte del proceso inflamatorio (ver Capítulo 6 Inflamación), el ácido
araquidónico, que es un constituyente
de las membranas celulares, es liberado
por la enzima fosfolipasa A2. El ácido
araquidónico libre, por acción de la ciclooxigenasa se transforma en diversos
endoperóxidos cíclicos de vida media
muy corta, como las prostaglandinas G2
y H2, que a su vez se convierten en PGE2,
PGF2 y PGI2. Estas son prostaglandinas
más estables que tienen diversos efectos
proinflamatorios, como eritema, vasodilatación y dolor y que actúan sobre los
receptores periféricos del dolor, aunque
154
Introducción a la Reumatología
también existen evidencias recientes de
su efecto sobre receptores del sistema
nervioso central (SNC) [Figura 12.1].
Los AINE inhiben a la ciclooxigenasa, con lo que evitan la formación de
las prostaglandinas dependientes de esa
acción enzimática. Como se mencionó
previamente, existen por lo menos tres
isoformas de ciclooxigenasa.
La COX-1 es una isoforma principalmente constitutiva, se expresa en cantidad relativamente constante en la mayoría de los tejidos y parece tener un papel
primordial en la homeostasis tisular. Por
ejemplo, media la producción de prostaglandinas que, a nivel del tubo digestivo
participan en la integridad de la mucosa
gastroduodenal, en la conservación de la
capa protectora de moco, en la producción de ácido clorhídrico y en la adecuada
circulación regional; en el riñón actúan
manteniendo la circulación renal y presión de perfusión, y en las plaquetas parti-
cipan en la formación de tromboxano A2,
necesario para la función hemostática.
La COX-2 es una isoenzima principalmente inducible, su expresión aumenta
en casos de inflamación y es liberada por
fibroblastos y monocitos-macrófagos.
Esta isoenzima parece ser la principal
responsable de los efectos proinflamatorios mediados por las prostaglandinas.
Sin embargo, en algunos tejidos, como el
riñón y el SNC, parece tener cierta función constitutiva.
Se ha descrito una tercera isoforma, la COX-3, y se sugiere que esta es la
isoenzima que pudiera mediar la acción
del paracetamol.
Existen otros mecanismos de acción,
al parecer secundarios en importancia,
que pueden explicar también el efecto benéfico de los AINE. Se ha descrito
que inhiben factores de transcripción
de crecimiento celular y otras moléculas que regulan la apoptosis, inhiben en
Dolor e inflamación:
cascada del ácido araquidónico
Fosfolípidos de membrana
Fosfolipasa A2
Ácido araquidónico
AINE
ICOX-2
Prostaglandina G2
COX-1 y COX-2
COX-2
Prostaglandina H2
Isomerasas tisulares específicas
Prostaciclina
TXA2
PGD2
PGE2
PGF2α
Figura 12.1. Mecanismo de acción de los AINE. Los AINE tradicionales actúan sobre ambas
isoenzimas de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), los inhibidores COX-2, específicamente
sobre esta isoenzima. (Adaptado de Fitzgerald GA, et al. N Engl J Med. 2001;345:433-42.)
Antiinflamatorios no esteroides 155
forma parcial la cascada de leucotrienos,
así como la migración, agregación y desgranulación de neutrófilos. Al parecer
modifican la transcripción del óxido nítrico al actuar sobre el factor NF-κB. En
forma experimental se ha demostrado
que los AINE pueden inhibir a los linfocitos T. Todos estos efectos influyen,
probablemente de modo aditivo, en el
efecto analgésico y antiinflamatorio de
este grupo de fármacos.
Clasificación
En principio, los AINE pueden clasificarse en tres grupos: salicilatos, AINE no
específicos e inhibidores específicos de
COX-2, esta clasificación deriva del grado relativo en el que inhiben las isoformas de COX: COX-1 y COX-2.
Los salicilatos (ácido acetilsalicílico,
salicilato, diflunisal) se consideran inhibidores específicos de la COX-1, sin efecto sobre la COX-2. Actualmente el ácido
acetilsalicílico no se usa como antiinflamatorio porque la dosis requerida se asocia con efectos tóxicos muy importantes.
El grupo de los AINE no específicos
o tradicionales se caracteriza porque
inhibe ambas isoenzimas. Se divide por
su estructura química en los siguientes
subgrupos: ácidos enólicos (fenilbutazona, piroxicam, meloxicam, lornoxicam);
ácidos acéticos (diclofenaco, etodolaco,
ketorolaco, aceclofenaco); ácidos propiónicos (ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, loxoprofeno); indoles (indometacina,
sulindaco, acemetacina, tolmetín); fenamatos (ácido mefenámico, meclofenamato), y AINE no ácidos (nabumetone)
(Cuadro 12.1).
Los inhibidores COX-2 específicos
actúan sólo a través de la inhibición de
la COX-2, sin inhibir la COX-1 incluso a
dosis terapéuticas máximas. A este grupo pertenecen el celecoxib, etoricoxib,
parecoxib y lumiracoxib.
Inhibidores de COX-2
Los inhibidores COX-2 representan un
avance en el manejo del dolor y la inflamación; la inhibición específica de la
isoenzima principalmente inducible y
proinflamatoria (COX-2) con conservación relativa de la isoenzima constitutiva (COX-1) confiere, al menos en teoría,
una gran ventaja en términos de eficacia
y seguridad. Sin embargo, al usarse los
inhibidores COX-2 en forma generalizada, han surgido algunas consideraciones
prácticas importantes de seguridad que
se analizan más adelante (ver Efectos adversos). Estos medicamentos comenzaron a comercializarse en el año 1999. El
primer fármaco en aparecer en el mercado fue el celecoxib, seguido pronto por el
rofecoxib (que fue retirado del mercado
en 2004 por su perfil de toxicidad cardiovascular) y posteriormente aparecieron
el valdecoxib (retirado del mercado por
efectos adversos cutáneos serios), parecoxib (prodroga parenteral del valdecoxib), etoricoxib y lumiracoxib.
Son múltiples los estudios clínicos
controlados que han demostrado la eficacia de los inhibidores COX-2 para el
manejo del dolor nociceptivo y la inflamación tanto para uso agudo como crónico.
La mayoría de los estudios sobre dolor
crónico se han realizado en pacientes con
osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante; los modelos de dolor
agudo incluyen pacientes con dolor dental, dismenorrea y dolor posoperatorio.
En los pacientes con problemas reumatológicos la eficacia de los inhibidores COX-2 ha sido semejante a la de los
AINE tradicionales que se usan como
prototipo de comparación, estos son el
diclofenaco y el naproxeno. En relación
al dolor agudo, los inhibidores de COX2 han demostrado una potencia similar
a la combinación paracetamol-hidrocodona, muy empleada en Estados Unidos,
156
Introducción a la Reumatología
Cuadro 12.1. Clasificación de los AINE según su estructura química
Grupo químico
Fármaco
Dosis diaria
en adultos (mg)
Vida media
en plasma (h)
Salicilatos o ácidos
carboxílicos
Ácido acetilsalicílico
Salicilato de colina-Mg
1 300 a 1 500
1 500 a 3 000
15 a 30 min
4 a 15 h
Diflunisal
500 a 1 500
7 a 15
Ibuprofeno
1 600 a 3 200
2a4
Naproxeno
500 a 1 000
10 a 20
Ketoprofeno
150 a 300
2
Indometacina
75 a 200
3 a 11
Sulindaco
300 a 400
8 a 16
Tolmetín
800 a 1 600
1
Acemetacina
60 a 90
4.5
Diclofenaco
100 a 200
1a2
Etodolaco
600 a 1 200
6a7
Ketorolaco
20 a 40
2a6
Aceclofenaco
100 a 200
4
Ácido mefenámico
500 a 1 000
2
Meclofenamato
200 a 400
2a3
Fenilbutazona
200 a 600
40 a 80
Piroxicam
10 a 20
30 a 86
Meloxicam
7.5 a 15
15 a 30
No ácidos
Nabumetona
500 a 1 000
19 a 30
Inhibidores de COX-2
Celecoxib
200 a 400
11
Etoricoxib
60 a 90
22
Lumiracoxib
100 a 200
4a6
Parecoxib
20 a 40
8
Ácidos propiónicos
Ácidos indolacéticos
Ácidos fenilacéticos
Ácidos mefenámicos
Ácidos enólicos
permitiendo disminuir los requerimientos de opioides. Además de su eficacia clínica, los COX-2 tienen como gran ventaja
un mejor perfil de seguridad gastrointestinal, aunque existe cierta preocupación
sobre su seguridad cardiovascular (ver
adelante Efectos adversos).
Farmacocinética
y farmacodinámica
de los AINE
Los AINE pueden administrarse por vía
oral, parenteral, mucosa o tópica. Después de su administración oral o rectal,
Antiinflamatorios no esteroides 157
todos los AINE se absorben en forma
completa; sin embargo, la velocidad de
absorción puede modificarse en algunos
casos ante la presencia de alimento o en
casos de alteración en la motilidad gastrointestinal o reducción del flujo sanguíneo regional. Los AINE con cubierta
entérica pueden tener también menor
velocidad de absorción, sin que eso signifique mejor tolerabilidad como originalmente se pensó, ya que la inhibición de la
ciclooxigenasa es sistémica.
Casi todos los AINE son ácidos orgánicos débiles que circulan en el torrente
sanguíneo unidos a proteínas (específicamente a albúmina sérica en 90%). Debido
a que su efecto se debe principalmente a su
concentración tisular y no sérica, cualquier
condición que disminuya en forma relativa
la concentración de albúmina (edad avanzada, desnutrición, padecimientos crónicos), aumentará su fracción libre y, por tanto, el riesgo de efectos adversos. Este grado
de unión a proteínas parece constituir una
ventaja porque en los sitios de inflamación
aumenta la permeabilidad a las proteínas
plasmáticas, lo que permite niveles aumentados de AINE en las áreas de lesión. Es
también la unión a proteínas lo que limita
su libre difusión al SNC.
Incluso dentro del mismo grupo químico, los AINE pueden tener vidas medias en plasma muy diversas (ver Cuadro
12.1) y de la vida media depende tanto
el efecto clínico, como la dosificación y
la posible toxicidad. Los AINE de vida
media más breve tienen un efecto más
rápido, mientras que la respuesta clínica
de los AINE con vida media prolongada
puede ser más lenta por el mayor tiempo
en que se alcanza la concentración plasmática máxima. También la toxicidad
puede ser mayor con los fármacos de mayor vida media (ver Efectos adversos).
La liposolubilidad de los diferentes
AINE influye tanto en su acumulación
en el organismo, sobre todo en pacientes
ancianos o con sobrepeso que tienen menor proporción de peso corporal magro,
como en su difusión al SNC. Algunos de
los efectos adversos de la indometacina,
como cefalea, mareo o alucinaciones, se
explican por la mayor liposolubilidad de
este fármaco.
Los AINE son metabolizados principalmente en el hígado, en donde se
transforman a metabolitos inactivos. Algunos AINE, como la indometacina, el piroxicam y el sulindaco, tienen circulación
enterohepática, lo que prolonga su vida
media en forma significativa.
Aunque algunos AINE se excretan
en parte en forma directa en la bilis, la
excreción de los AINE es básicamente
renal. Los AINE que tienen cierta eliminación directa por la bilis pueden ser
de elección en los casos en que la función renal está disminuida. El sulindaco constituye un caso especial porque
en el riñón se convierte a su metabolito
inactivo.
Indicaciones
Recientemente el American Colllege of
Rheumatology ha emitido recomendaciones para el uso de los fármacos antiinflamatorios no esteroides, selectivos y
no selectivos (ver Lectura recomendada).
Es importante hacer algunas consideraciones respecto al uso de los AINE
en la práctica clínica. Son medicamentos
que actúan sobre la expresión final del
proceso inflamatorio y por ello deben
considerarse sintomáticos. Esto significa
que su uso debe ser parte del manejo integral de la enfermedad que esté causando el proceso de dolor y/o inflamación.
Las propiedades antiinflamatorias de
un AINE se relacionan en forma directa
con su capacidad para inhibir la síntesis
de prostaglandinas. El efecto analgésico
de este grupo de medicamentos se explica
por la inhibición del proceso inflamatorio
158
Introducción a la Reumatología
en el sitio de lesión, pero también por
efecto sobre la COX que se expresa en los
sistemas nervioso central y periférico. De
ahí el efecto benéfico que se atribuye a los
AINE sobre el dolor de tipo nociceptivo.
El efecto antipirético se explica también
por la inhibición de la producción de prostaglandinas, que son las responsables de la
respuesta febril en el SNC.
La elección de un AINE depende de
varios factores: el tipo de dolor o inflamación de que se trate (agudo o crónico), la gravedad del proceso, la vida media, la liposolubilidad, el metabolismo y
la excreción del fármaco, la experiencia
previa del individuo con otros AINE (antecedente de ineficacia, intolerancia o
toxicidad), la comorbilidad del paciente y,
por supuesto, la experiencia del médico.
Al final, esta elección debe siempre individualizarse considerando la indicación,
la dosis adecuada para cada paciente, la
duración probable del tratamiento, el
empleo simultáneo de otros medicamentos, los riesgos del medicamento y los
riesgos inherentes al paciente mismo.
Al elegir un AINE debe prescribirse
una dosis en rango terapéutico (emplear
una dosis menor sólo crea resultados falsos
de ineficacia y una dosis mayor incrementa
la toxicidad) (ver el Cuadro 12.1) y el tratamiento debe mantenerse durante el tiempo
necesario para alcanzar concentraciones
plasmáticas estables (en promedio cinco
vidas medias) antes de juzgar sobre su eficacia o decidir modificar la terapéutica.
Es importante no combinar diferentes AINE, está bien demostrado que esto
sólo incrementa la toxicidad y no tiene
efecto sobre la eficacia clínica. Tampoco
debe combinarse el uso de AINE con esteroides o anticoagulantes (ver el apartado Interacciones medicamentosas).
Por último, idealmente todo AINE debe
ser prescrito por un médico, indicando el
fármaco, dosis y tiempo de uso del mismo.
Es muy frecuente el uso indiscriminado de
este grupo de medicamentos por parte de
la población general debido a que muchos
se adquieren sin necesidad de prescripción
médica. Un gran porcentaje de las reacciones adversas asociadas con el uso de AINE
puede relacionarse con el empleo no justificado o adecuado de estos medicamentos,
que son de indudable eficacia clínica.
Interacciones medicamentosas
Los AINE interactúan con muchos otros
fármacos. Es importante conocer estas
interacciones para evitar combinaciones
que pueden inducir eventos adversos o, en
todo caso, ajustar de modo adecuado las
dosis cuando así sea necesario, con una
vigilancia cuidadosa. En el Cuadro 12.2 se
describen las interacciones medicamentosas más importantes entre AINE y otros
grupos de fármacos de uso común.
Efectos adversos
Los efectos adversos de los AINE pueden
depender de su inhibición sobre prostaglandinas o ser de tipo idiosincrásico.
Alrededor de la tercera parte de los pacientes que reciben un AINE presentarán
un efecto adverso que, cuando es grave,
puede aumentar el riesgo de hospitalización y muerte.
Existen algunos factores que claramente aumentan el riesgo de toxicidad
por AINE. La edad avanzada es uno de
ellos, por la menor proporción de peso
corporal magro en los ancianos, por las
modificaciones que ocurren en el metabolismo y porque con frecuencia existen
tanto comorbilidad como uso de varios
fármacos que pudieran interactuar con
los AINE. La historia de enfermedad
acidopéptica, úlcera gástrica o duodenal
aislada o asociada con infección por Helicobacter pylori, así como de hemorragia gastrointestinal, son todos factores
que incrementan en mucho el riesgo de
Antiinflamatorios no esteroides 159
Cuadro 12.2. Principales interacciones medicamentosas de los AINE
Fármaco
Efecto
> 1 AINE
Aumentan toxicidad y eventos adversos
Anticoagulantes orales
Aumenta su efecto
Antihipertensivos
Disminuye su efecto
Hipoglucemiantes
Aumenta su efecto
Aminoglucósidos
Aumenta la toxicidad
Probenecid
Aumenta la toxicidad de los AINE
Metotrexato, ciclosporina y litio
Aumenta la toxicidad del medicamento
Antiácidos
Disminuye la absorción de los AINE
Digoxina
Aumenta la toxicidad.
Diuréticos
Disminuye el efecto
Anfotericina B, ganciclovir
Aumenta la toxicidad renal
Fenitoína
Aumenta su efecto
Colestiramina
Reduce la absorción intestinal de los AINE
efectos adversos gastrointestinales. El
tabaquismo, el alcoholismo, los hábitos
alimentarios y las enfermedades serias
también parecen influir en la toxicidad
gastrointestinal. El uso concomitante
de fármacos como los glucocorticoides y
los anticoagulantes incrementa el riesgo
de sangrado del tubo digestivo. Los pacientes con hábitos alimentarios inadecuados, hipertensión arterial sistémica,
enfermedades cardiovasculares y eventos trombóticos previos pueden también
constituir una población de mayor riesgo para sufrir toxicidad por AINE. Ya se
mencionó que la combinación de dos o
más AINE o la administración de dosis
excesivas incrementa los efectos adversos.
El perfil de efectos adversos abarca
las áreas gastrointestinal y hepática, renal, cardiovascular, hematológica, neurológica y cutánea.
Toxicidad gastrointestinal
Sin duda el efecto adverso más significativo
asociado al uso de los AINE es la afección
al tubo digestivo. Éste se explica tanto por
la inhibición sistémica de prostaglandinas,
que tienen un efecto homeostásico en la
citoprotección de la mucosa gástrica, la conservación de la capa de moco, el gradiente
de pH y la circulación regional, como por
un efecto directo del fármaco al penetrar la
capa de bicarbonato y causar daño local y
muerte celular en la mucosa. A nivel local, la
mayoría de los AINE son ácidos débiles que
lesionan el epitelio y aumentan la permeabilidad de la mucosa; sin embargo, se considera que el factor más importante que causa la
formación de úlceras lo constituye el efecto
sistémico de los AINE.
Los AINE pueden ocasionar alteraciones a todo lo largo del tubo digestivo. Se
han observado esofagitis, estenosis esofágica, gastritis, úlcera gástrica y duodenal,
en ocasiones con hemorragia y perforación; lesiones en el intestino delgado y aun
en el colon. La incidencia de estas complicaciones depende mucho de la población
estudiada, el método de diagnóstico y la
búsqueda intencionada de lesiones subclínicas. La molestia más común sin duda
160
Introducción a la Reumatología
es la dispepsia, aunque la ulceración gastroduodenal es la más importante. Ya se
mencionaron los factores que incrementan el riesgo de toxicidad gastrointestinal
en pacientes que reciben AINE.
Asimismo, entre los pacientes que reciben AINE se ha informado un riesgo
general de 4 a 6% de úlcera gástrica y sus
complicaciones y de 1 a 2% de úlcera duodenal. No siempre estas complicaciones
están relacionadas con el uso crónico y
pueden ocurrir desde las primeras semanas de administración del AINE e incluso
en ausencia de síntomas acidopépticos previos. Se calcula que la incidencia de efectos
adversos en el tubo digestivo bajo puede ser
de 0.9 a 4% por año de tratamiento.
Se ha descrito que los pacientes que
reciben AINE podrían tener un riesgo siete a diez veces mayor de hospitalización
por efectos gastrointestinales adversos serios en comparación con la población general. La mortalidad anual por complicaciones gastrointestinales se ha calculado
en 0.22% en algún estudio a largo plazo.
El efecto gastrointestinal adverso de
los diferentes AINE no es idéntico, aunque parece existir cierta susceptibilidad
individual, los AINE con circulación enterohepática y vida media larga se vinculan con mayor riesgo. Por otra parte, una
de las ventajas claras de los inhibidores
específicos de COX-2 es su menor toxicidad gastrointestinal.
Desde los primeros estudios de eficacia
clínica y seguridad de los inhibidores COX2, ha sido evidente la mejor tolerabilidad de
los mismos a nivel gastrointestinal, tanto
por sintomatología clínica como por estudios endoscópicos. En general, todos los
estudios publicados han demostrado que el
empleo de inhibidores específicos COX-2
se asocia con un riesgo significativamente
menor de complicaciones gastrointestinales que el uso de AINE tradicionales, tanto en el caso de los esquemas terapéuticos
breves como en los tratamientos crónicos.
A pesar de que no existe un consenso sobre prevención, parece claro que en
los pacientes con factores de riesgo para
toxicidad gastrointestinal o con historia
de una complicación previa deben evitarse los AINE hasta donde sea posible
y, en caso necesario, deberá preferirse un
inhibidor COX-2. Aunque la presencia de
una complicación gastrointestinal justifica el tratamiento adecuado con inhibidores de la bomba de protones, misoprostol
y/o sucralfato, existe controversia sobre la
utilidad real del tratamiento profiláctico
con estos fármacos con el fin de proteger
la mucosa gástrica. Algunos estudios sugieren que en realidad no se previenen los
eventos graves y que incluso el empleo de
inhibidores H2 (ranitidina y otros) no es
conveniente, porque da una falsa sensación de seguridad al disminuir la sintomatología acidopéptica sin evitar en realidad
las complicaciones ulcerosas gástricas.
También es controversial el papel que
pudiera tener la infección por H. pylori
sobre la incidencia de úlceras gastroduodenales vinculadas con AINE; de cualquier modo, en el caso de una úlcera con
presencia demostrada de H. pylori deberá
darse tratamiento de erradicación antes de
decidir el reinicio de la terapia con AINE.
Como ya se mencionó, el uso de inhibidores específicos COX-2 constituye
una mejor alternativa al uso de AINE
tradicionales en el paciente con mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal.
Toxicidad hepática
El daño hepático grave por AINE es muy
poco frecuente. Se ha informado con el
uso de fenilbutazona, por lo que no se recomienda ya el uso de este medicamento.
En forma ocasional se observa elevación
subclínica de aminotransferasas, en especial con el uso de diclofenaco. También se
ha informado que el sulindaco puede causar lesión colestásica o mixta. Reciente-
Antiinflamatorios no esteroides 161
mente ha surgido preocupación por la posible toxicidad hepática del lumiracoxib.
Toxicidad renal
Las prostaglandinas tienen un efecto homeostásico a nivel renal al regular la presión de filtración glomerular, el tono vascular y el equilibrio de sodio y agua. En
el riñón se expresan tanto COX-1 como
COX-2, la primera en el túbulo colector,
las células intersticiales, el endotelio y
las células del músculo liso vascular, y la
COX-2 en las células endoteliales, las células del músculo liso vascular y los podocitos del glomérulo.
Hasta 5% de los pacientes que reciben un AINE pueden desarrollar efectos
adversos de tipo renal. Tanto los AINE
tradicionales como los inhibidores específicos de COX-2 parecen tener efectos
similares sobre el riñón.
Los AINE, al interferir con la producción de prostaglandinas, pueden
disminuir la filtración glomerular e inducir retención de agua, sodio y potasio,
provocando un estado de hipoaldosteronismo hiporreninémico con incremento
de la presión arterial, edema e hiperpotasiemia. Las alteraciones renales por
AINE pueden tener consecuencias clínicas significativas, en especial en pacientes de edad avanzada, hipertensos,
aquellos que sufren insuficiencia cardiaca o con daño renal previo, hepatópatas
y cuando se combina el uso de AINE con
diuréticos. Al parecer los AINE también
incrementan la acción de la hormona antidiurética. En los pacientes con depleción intravascular importante o hipoperfusión renal los AINE pueden causar
reducción aguda de la función renal, que
suele ser reversible.
Además de la toxicidad renal mediada
por la inhibición de prostaglandinas, los
AINE pueden causar nefritis intersticial y
necrosis papilar. Los AINE que se asocian
con más frecuencia a nefritis intersticial
son los derivados del ácido fenilpropiónico
y los indolacéticos. La nefritis se manifiesta
típicamente por proteinuria, hematuria y
piuria, y el cuadro se resuelve al suspender
el agente agresor. La necrosis papilar aguda es una complicación rara e irreversible
que suele ocurrir cuando se administran
dosis altas de un AINE en un paciente con
deshidratación intensa. La necrosis papilar
crónica ocurre con el uso por tiempo muy
prolongado de AINE, en especial cuando
se combinan ácido acetilsalicílico y fenacetina con AINE del tipo de las pirazolonas.
Toxicidad cardiovascular
Ya se mencionó el efecto que tienen los
AINE sobre la homeostasis cardiovascular,
lo que puede provocar descompensación
del paciente previamente hipertenso, que
sufre insuficiencia cardiaca o con aterosclerosis grave.
Todos los AINE inducen elevaciones
pequeñas en la presión arterial y este cambio es más marcado entre los pacientes
hipertensos y/o de edad avanzada, aunque la incidencia de hipertensión parece
similar en pacientes que toman AINE no
específicos o inhibidores COX-2. Sin embargo, algunos fármacos parecen tener
un mayor efecto hipertensivo, como la
indometacina, el piroxicam, el naproxeno
y el etoricoxib (este último está contraindicado por las autoridades europeas para
emplearse en pacientes hipertensos). Por
lo tanto, todos los pacientes que inicien
un tratamiento con AINE por tiempo
prolongado requieren vigilancia periódica de la presión arterial.
Los AINE pueden precipitar insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con
cardiopatía ya conocida y menor función
del ventrículo izquierdo. Además, ciertos
AINE pueden incrementar el riesgo de
trombosis vasculares e infarto de miocardio. Es ya bien conocido el efecto benéfico
162
Introducción a la Reumatología
del ácido acetilsalicílico en dosis bajas para
prevenir síndromes coronarios agudos y
eventos cerebrovasculares. Con la aparición de los inhibidores COX-2 ha surgido
una preocupación significativa por su posible asociación con eventos cardiovasculares; esta vinculación se detectó por vez
primera en el estudio VIGOR ya citado, en
el que rofecoxib se asoció con mayor riesgo
de eventos vasculares, lo que determinó la
salida de este medicamento del mercado.
No existe una explicación definitiva para
esta asociación, que parece ser multifactorial; sin embargo, se ha propuesto que la
inhibición específica de COX-2 (con escasa
o ninguna acción sobre COX-1) produce
un desequilibrio entre la menor síntesis de
prostaciclina (que evita la agregación plaquetaria y causa vasodilatación) y mayor de
tromboxano (que induce agregación plaquetaria), lo que podría explicar este mayor
riesgo trombótico.
Aunque no se ha demostrado del todo,
existe la hipótesis de que el grado de inhibición selectiva de COX-2 en relación con
COX-1 puede definir en parte el perfil de
riesgo cardiovascular. La mayoría de los
estudios clínicos controlados, estudios poblacionales y metaanálisis reportados en la
literatura han encontrado que los COX-2
disponibles en la actualidad no comparten
el excesivo riesgo trombótico del rofecoxib y que tanto AINE tradicionales como
COX-2 tienen cierto riesgo cardiovascular,
exceptuando quizá el naproxeno, que parece tener un mejor perfil de seguridad en
este sentido. Por ello, es necesario usarlos
con precaución en los pacientes con mayor riesgo cardiovascular (hipertensión,
cardiopatía isquémica, etc.). Debido a la
controversia que aún prevalece sobre la seguridad cardiovascular de AINE y COX-2,
se encuentran en curso estudios multicéntricos y a largo plazo en los que el objetivo
principal es definir con objetividad y en
forma prospectiva la seguridad cardiovascular de este grupo de fármacos.
Toxicidad hematológica
Los AINE favorecen los trastornos hemorragíparos al bloquear la síntesis de
tromboxano A2 en las plaquetas. Esta
inhibición es reversible en el caso de los
AINE e irreversible en el caso del ácido
acetilsalicílico. El efecto plaquetario de
los AINE puede tener importancia clínica en pacientes con hepatopatía, en
pacientes con alcoholismo intenso y en
personas que reciben anticoagulantes.
Rara vez ocurren otros trastornos hematológicos, que en especial se asociaron
con el uso de fenilbutazona, como anemia
hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia y neutropenia. Por eso casi se ha
abandonado ya el uso de fenilbutazona.
Toxicidad neurológica
Aunque por su unión a la albúmina en el
torrente circulatorio los AINE difunden
poco hacia el SNC, pueden llegar a ocasionar efectos adversos. Es principalmente
su capacidad lipofílica lo que determina el
grado en que atraviesan la barrera hematoencefálica. Los salicilatos pueden causar
hipoacusia, acúfenos, mareo, confusión e
incluso, en dosis altas, alucinaciones, crisis
convulsivas y estado de coma. Es relativamente frecuente que la indometacina produzca mareo, cefalea y somnolencia; éste
y otros AINE pueden causar también fosfenos, insomnio y trastornos psiquiátricos
(disfunción cognitiva). Se han descrito casos de meningitis aséptica principalmente
con ibuprofeno, aunque también con indometacina, tolmetín y sulindaco.
Reacciones alérgicas
Las reacciones alérgicas causadas por los
AINE son de tipo idiosincrásico y pueden
ser muy diversas. La mayoría de las veces
se limitan a un grupo químico específico
(p. ej., indoles, propiónicos, etc.) pero en
Antiinflamatorios no esteroides 163
ocasiones ocurren con todos los AINE.
Se han descrito fotosensibilidad, urticaria, eritema multiforme, lesiones vesicobulosas, dermatitis exfoliativa, vasculitis
e incluso necrólisis epidérmica tóxica y
síndrome de Stevens-Johnson.
Algunos pacientes presentan, además de las lesiones cutáneas, rinitis,
pólipos nasales, asma, laringoespasmo
y broncoespasmo; esto último es más
frecuente en asmáticos y pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Estos pacientes tienen mayor riesgo
de angioedema y anafilaxia al recibir un
AINE. Algunos pacientes alérgicos a sulfas pueden tener reacciones adversas al
recibir celecoxib. Cuando un paciente refiere una reacción alérgica al emplear un
AINE debe suspenderse el medicamento
y posteriormente podrá prescribirse otro
de un grupo químico diferente con vigilancia estrecha. Los pacientes con alergia
al ácido acetilsalicílico suelen tener alergia también a casi todos los AINE y en
ellos el manejo del dolor y la inflamación
constituye un verdadero reto.
Uso durante el embarazo
Aunque los estudios en animales han demostrado que algunos AINE pueden disminuir el implante exitoso de embriones
por interferir con las prostaglandinas,
no existen datos que indiquen que los
AINE modifican la fertilidad en los seres
humanos.
En modelos animales el uso de AINE
se ha asociado con distocia y retraso en
el parto; sin embargo, estudios con ácido
acetilsalicílico, naproxeno e ibuprofeno
no han demostrado efectos teratogénicos.
Algunos informes vinculan menor peso
al nacer con el uso de AINE y se prefiere
no emplear estos medicamentos hacia el
final del embarazo por la posibilidad de
cierre prematuro del conducto arterioso
o hipertensión pulmonar neonatal.
Los AINE se excretan en la leche materna en muchos casos, por lo que no se
recomienda su uso en mujeres lactando.
Nuevos compuestos
Recientemente están en desarrollo fármacos antiinflamatorios que donan moléculas de óxido nítrico (ON). Estos compuestos, denominados CINOD (en inglés;
inhibidores de la ciclooxigenasa donadores de ON) han demostrado, en estudios
animales, tener propiedades antiinflamatorias y además disminuir la disfunción
endotelial. Se sabe que la disfunción endotelial es una característica importante
en las artropatías inflamatorias y el efecto
que tienen los CINOD sobre la disfunción
endotelial se traduce en vasodilatación,
reducción de la hipertensión y el daño
isquémico cardiaco. A la fecha se han
desarrollado CINOD derivados de ácido
acetilsalicílico, flurbiprofeno, naproxeno,
diclofenaco e ibuprofeno. Aún existen
pocos datos sobre sus efectos benéficos y
seguridad en humanos, pero estos agentes
pudieran ser promisorios para el manejo
del dolor y la inflamación con un mejor
perfil de seguridad.
Lectura recomendada
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Introducción a la Reumatología
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13 Glucocorticoides
Luis Manuel Amezcua-Guerra, Diana Castillo-Martínez
Introducción
El descubrimiento, caracterización química y descripción de los efectos biológicos de las hormonas de la corteza suprarrenal tuvo lugar durante la primera
mitad del siglo xx, culminando en 1949
con la publicación sobre la utilidad clínica de la cortisona y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en pacientes con
artritis reumatoide. Tal fue el impacto de
la llegada de los glucocorticoides (GC) en
la terapéutica médica, que los profesores
Edward Kendall y Tadeusz Reichstein junto con el doctor Philip Hench fueron laureados con el Premio Nobel de Medicina y
Fisiología en 1950. El uso de GC se extendió rápidamente a diferentes ramas de la
medicina, demostrando sus efectos benéficos en una gran cantidad de patologías.
De manera paralela, también se fueron
perfilando los diferentes efectos adversos
asociados con el uso de estos esteroides.
A más de 60 años de su introducción
en el mundo de la terapéutica, los GC
representan la clase de fármacos antiinflamatorios más utilizados alrededor del
mundo. Se estima que 0.5% de la población general consume GC orales de manera regular, y esta cifra aumenta a 1.75%
en mujeres mayores de 55 años; entre 56
y 68% de los pacientes con artritis reumatoide son tratados de manera continua
con esta clase de fármacos. La razón de
su uso generalizado es simple, los GC son
los fármacos inmunomoduladores y antiinflamatorios más efectivos (y baratos)
que existen.
Por convención, la hidrocortisona se
toma como el referente cuando se realizan comparaciones entre diferentes GC;
sin embargo, en la práctica clínica reumatológica es más frecuente el uso de la
prednisona, por lo que la terminología
habitual se ha estandarizado alrededor
de este compuesto (Cuadro 13.1).
Eje hipotálamo-hipófisissuprarrenal
165
El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal
(HHS) forma un intrincado sistema que
regula la liberación de GC, tanto en su
producción basal como en la inducida por estrés. El hipotálamo produce la
hormona liberadora de corticotropina en
pequeños pulsos circadianos liberados
directamente hacia la circulación portal
hipofisiaria, donde estimula la liberación de ACTH por la adenohipófisis; esta
hormona llega finalmente a la corteza
suprarrenal donde regula la producción
de cortisol. Los GC suprarrenales corticales no son almacenados, por lo que se
requiere de síntesis y liberación continuada para mantener su secreción basal y
para incrementar los niveles circulantes
durante los periodos de estrés. La secreción basal de cortisol es de 10 a 20 mg/
día, con un pico de producción temprano
166
Introducción a la Reumatología
Cuadro 13.1. Nomenclatura estandarizada para las dosis y regímenes de tratamiento
con glucocorticoides
Terminología Dosis*
Aplicación
clínica
Acciones
genómicas
Acciones no
genómicas
Efectos
adversos
Dosis baja
≤ 7.5
Dosis de
mantenimiento
en enfermedades reumáticas
< 50%
?
Relativamente pocos
Dosis media
7.5 a 30
Dosis de inicio
en enfermedades reumáticas
crónicas
50 a 100%
(+)
Dependientes
de dosis, en
especial usado
por periodos
prolongados
Dosis alta
30 a 100 Dosis de inicio
en enfermedades reumáticas
subagudas
~100%
+
Uso sólo en
el corto plazo
por efectos
adversos
Dosis muy
alta
> 100
Dosis usada en
exacerbaciones
agudas graves
~100%
++
Uso sólo en
muy corto
plazo por
efectos adversos graves
Terapia
en pulsos
> 250
Manifestaciones graves
que ponen en
riesgo la vida
100%
+++
Baja incidencia
en uso por uno
a unos pocos
días (3 a 5)
* Las dosis están expresadas en miligramos de prednisona por día.
por la mañana. Este eje HHS tiene un
asa de retroalimentación negativa, donde los niveles plasmáticos incrementados
de cortisol o de GC sintéticos inhiben la
síntesis y liberación tanto de hormona
liberadora de corticotropina como de
ACTH. Así, al mantener suprimido el
eje por periodos prolongados se produce
atrofia de las glándulas suprarrenales y
bloqueo del eje HHS.
Farmacocinética
Los GC son bien absorbidos por vía oral,
con una biodisponibilidad de 60 a 100%.
Una vez en el plasma, 80% se une de manera reversible a la transcortina y 10% a albúmina, mientras el 10% restante perma-
nece como cortisol libre, el cual es el GC
biológicamente activo. La transcortina se
satura con relativa facilidad, por lo que
a mayor dosis de GC, mayores serán las
fracciones libres y las unidas a albúmina.
Algunos GC sintéticos son profármacos que requieren activación hepática para
transformarse en productos activos; tal es
el caso de la prednisona que se transforma
en su producto activo, la prednisolona. La
eliminación se lleva a cabo por hidroxilación y conjugación hepáticas, con excreción urinaria de los metabolitos. La
excreción biliar y fecal es mínima.
El principal GC endógeno en el humano es el cortisol, pero la mayor parte
de fármacos para uso clínico son esteroides sintéticos. Al comparar los GC
Glucocorticoides
167
Cuadro 13.2. Mecanismos moleculares de los glucocorticoides
Mecanismos
Efectos moleculares
Efectos celulares
Interacción de los receptores
de glucocorticoides con sus
elementos de respuesta
Producción de citocinas
antiinflamatorias
Genómicos
Transcripcional
Supresión de citocinas
proinflamatorias
Inducción de factores
proapoptósicos
Supresión de quimiocinas
y moléculas de adhesión
Supresión de metaloproteasas
Postranscripcional
Modificación de la estabilidad Inhibición de la ciclooxigenasa 2
del RNA mensajero y proteínas Inhibición de la sintasa de óxido
ribosomales
nítrico inducible
No genómicos
Mediados por receptores Interacción citosólica
de glucocorticoides
del complejo
clásicos
Receptor-Glucocorticoide con
complejos multiproteínicos
Inhibición de la fosfolipasa 2
Liberación de lipocortina
Mediados por receptores Interacción con otros
no clásicos
receptores
Inducción de apoptosis
se deben hacer algunas consideraciones
farmacológicas importantes, ya que cada
uno es diferente con respecto a vida media plasmática, potencia glucocorticoide/
mineralocorticoide, y duración de la actividad biológica (Cuadro 13.2).
En pacientes con insuficiencia hepática puede observarse una disminución
discreta en la conversión de profármacos
a productos activos (p. ej., prednisona a
prednisolona); sin embargo, al estar también disminuido el catabolismo de los
GC, el efecto neto es una mayor actividad
biológica; la hipoalbuminemia casi no altera las concentraciones de cortisol libre.
Aunque la excreción renal de GC activos es de poca importancia, en pacientes
con insuficiencia renal es posible encontrar niveles elevados, especialmente en
aquellos con síndrome nefrótico e hipoalbuminemia. Existe una relación inversa
entre la edad y la depuración renal y hepática de esteroides, con una mayor concentración de GC libres en sujetos ancianos.
En el hipertiroidismo se encuentran
concentraciones menores de GC tanto
libres como unidos a proteínas, secundario a absorción disminuida y a depuración hepática incrementada; lo contrario
es cierto en el hipotiroidismo.
Aunque los GC pueden causar retardo en el crecimiento fetal, no parecieran
tener efectos teratógenos. La placenta es
capaz de metabolizar la prednisolona a
prednisona, mientras que la dexametasona cruza bien la barrera placentaria.
Así, si la meta terapéutica es la madre y
no el feto, es recomendable administrar
168
Introducción a la Reumatología
prednisona o prednisolona; por el contrario, si la meta es el feto, la elección debería ser dexametasona.
Mecanismos de acción
Los efectos celulares de los GC son complejos, están regulados de manera específica para cada tejido y son dependientes
del ciclo celular. En general, los GC inhiben eventos inflamatorios e inmunológicos tanto por mecanismos genómicos
como no genómicos (Figura 13.1).
Mecanismos genómicos
Los efectos antiinflamatorios de los GC
están mediados predominantemente por
mecanismos genómicos. Los GC ingresan a las células por difusión pasiva a
través de la membrana. En el citosol existen receptores α de GC (GRα), complejos
proteicos conformados por un dominio
de unión a GC, un dominio de unión al
DNA y dos dominios de activación funcional. El GRα inactivo se encuentra
retenido en el citoplasma dentro de un
complejo que contiene dos proteínas de
choque térmico (HSP90). Al unirse el GC
con su receptor, las proteínas de choque
térmico se disocian y el nuevo complejo
GC-GRα migra al núcleo, donde forma
dímeros y se une a ciertos sitios del DNA
llamados elementos de respuesta a GC,
Glucocorticoide
Receptor de citocinas
Membrana
celular
GRα HSP90
1 κβ
Efectos
específicos no
genómicos
NFκB
GRα
1 κβ
Membrana
nuclear
Bloque
factores de
transcripción
TransGRα activación
NFκB
Aumenta IL-4,
IL-10,
lipocortina
GRα
Genes de respuesta
Efectos
metabólicos
GRα Trans-represión
Inhibe IL-1
IL-β, IL-6 y TNF
sustancias
inflamatorias
Figura 13.1. Mecanismos generales de acción de los glucocorticoides. Los glucocorticoides difunden a través de la membrana celular y disocian al complejo GRα/HSP90 citosólico.
El nuevo complejo GRα/glucocorticoide migra hacia el núcleo donde se une a genes diana,
induciendo mecanismos de trans-activación o trans-represión.
Glucocorticoides
activando o reprimiendo la transcripción
de diferentes genes. Aun cuando únicamente 10 a 100 genes por célula son directamente regulados por GC, muchos
otros son regulados indirectamente mediante la interacción de diferentes factores de transcripción y se estima que los
GC pueden modular aproximadamente a
1% del genoma entero.
Según repriman o activen elementos
de respuesta a GC, se pueden distinguir
dos mecanismos genómicos de acción:
A) Mecanismo de trans-represión: los
GRα regulan cambios específicos en
la transcripción del DNA y, por tanto,
regulan la producción de proteínas.
El complejo GC-GRα interactúa con
factores de transcripción como NFκΒ y AP-1, “silenciando” la transcripción de los genes que codifican para
citocinas inflamatorias (IL-6, IL-1β,
TNF, IL-2, IL-8, IL-12), enzimas (ciclooxigenasas, sintasa de óxido nítrico, metaloproteinasas) y moléculas
de adhesión (ICAM-1, VCAM, selectina-E)
B) Mecanismo de trans-activación: los
complejos GC-GRα pueden activar la
transcripción de genes para proteínas
antiinflamatorias. En este sentido, los
GC disminuyen la actividad del factor
de transcripción NF-κΒ a través de la
transcripción de su inhibidor (IκΒ),
así como estimulando la transcripción de citocinas antiinflamatorias
como IL-4 e IL-10. Los complejos
GC-GRα también activan genes para
proteínas involucradas en el metabolismo de carbohidratos y grasas
(6-fosfatasa de glucosa y carboxicinasa de fosfoenolpiruvato), proteínas
(aminotransferasa de tirosina) y tejido muscular (sintasa de glutamina)
Más recientemente se ha descrito la
capacidad de los GC para desestabilizar
el mRNA de proteínas proinflamatorias
169
y suprimir su acoplamiento a nivel de ribosomas. Esto es, también tienen efectos
de regulación a nivel postranscripcional.
Existen variantes del receptor de GC
generadas por religación alternativa. La
variante GRβ es un receptor truncado
incapaz de unir ligandos o inducir transcripción génica, aunque su producción es
estimulada por citocinas inflamatorias
como TNF. La variante GRγ incluye en
su secuencia de aminoácidos un residuo
adicional de arginina en el dominio de
unión al DNA, lo que disminuye su potencial transcripcional en comparación
con el GR nativo. La función de estas variantes del GR no está bien definida, pero
es posible que estén involucradas en la
sensibilidad y resistencia a los GC.
Mecanismos no genómicos
Aunque las acciones de los GC son efectuadas predominantemente por cambios en la transcripción génica, algunas
ocurren demasiado rápido (segundos a
minutos) como para ser explicadas por
esta vía. Por ejemplo, el cortisol polariza las neuronas del hipocampo dentro de
los dos minutos posteriores al contacto,
deprimiendo la liberación de ACTH de la
adenohipófisis en un periodo de tiempo
similar. Si bien los mecanismos subyacentes son desconocidos, es evidente que
ellos reflejan perturbaciones en la membrana, comprometiendo funciones celulares dependientes de energía, alteraciones en los flujos de Ca++ e interacciones
con receptores específicos de membrana
asociados con proteínas G.
En general, los GC inhiben rápidamente la producción de eicosanoides
(mediadores inflamatorios como prostaglandinas y leucotrienos) al activar a la
lipocortina-1; adicionalmente, son inhibidores selectivos de la enzima ciclooxigenasa 2. Los GC pueden ser incorporados
a los lípidos de las membranas celulares,
170
Introducción a la Reumatología
modificando sus propiedades fisicoquímicas y estabilizando las membranas de
los lisosomas (partículas intracelulares
que contienen muchos mediadores inflamatorios). Otros efectos comprenden
la inhibición en la expresión endotelial de
moléculas de adhesión, disminución en la
permeabilidad vascular y el exudado inflamatorio, inhibición de la sintasa del óxido
nítrico inducible (iNOS) y de metaloproteinasas, así como aumento en la producción
de endopeptidasas neutras y de enzima
convertidora de angiotensina, ambas involucradas en la degradación de bradicininas.
Efectos sobre células
del sistema inmune
A través de mecanismos genómicos y
no genómicos, los GC ejercen un amplio
rango de efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores, y la función de virtualmente cualquier célula del sistema
inmune es modulada en alguna medida
por esta clase de fármacos (Cuadro 13.3).
Efectos adversos
Comparado con otros agentes antiinflamatorios empleados en Reumatología,
los GC tienen una baja incidencia de
toxicidad a corto plazo y rara vez los pacientes descontinúan su uso por esta ra-
zón. Sus efectos adversos resultan principalmente de la exposición prolongada
aun a dosis bajas, tanto como 5 mg de
prednisona o su equivalente por cuatro
a seis semanas. La vigilancia de las concentraciones plasmáticas no parece ser
útil en pacientes individuales para minimizar los efectos adversos.
Osteoporosis
La osteoporosis es la complicación potencial más importante en pacientes
con uso prolongado de GC, y su prevalencia alcanza 50%. Los GC disminuyen
la absorción de calcio, la producción de
hormonas sexuales y de crecimiento e incrementa las pérdidas renales de calcio.
Además, induce debilidad muscular y
modula la señalización ósea de RANKL/
osteoprotegerina y otros factores de
transcripción, incrementando la capacidad osteolítica de los osteoclastos.
La osteoporosis inducida por GC
afecta inicialmente al hueso trabecular;
sin embargo, el hueso cortical es también
afectado durante la exposición crónica.
La mayor pérdida de hueso se da en los
primeros seis a 12 meses de administración (1.5 hasta 20% de pérdida de densidad mineral ósea), seguida de una pérdida posterior de 1 a 3% anual. El riesgo de
fractura se empieza a incrementar desde
Cuadro 13.3. Efectos antiinflamatorios sobre diferentes células
Estirpe celular
Efectos
Neutrófilos
Incrementa el número de neutrófilos circulantes, aunque disminuye su
tráfico. Casi no se modifica su función
Macrófagos
Disminuye el número y su tráfico. Disminuye la fagocitosis, la presentación antigénica y la secreción de citocinas y eicosanoides
Linfocitos
Disminuye el número y su tráfico. Disminuye la producción de citocinas,
la proliferación y activación. No tiene efectos sobre la producción
de inmunoglobulinas
Eosinófilos
Disminuye su número e incrementa su apoptosis
Basófilos
Disminuye su número y la liberación de mediadores inflamatorios
Glucocorticoides
el tercer mes de administración de GC,
confiriendo un riesgo de 1.6 para fractura de cadera y de 2.6 para fractura vertebral. Con el uso oral crónico de tan sólo
8.6 mg/día en promedio de prednisona,
34% de los pacientes presentarán al menos una fractura en los siguientes cinco
años. La suspensión de los GC puede revertir parcialmente la pérdida de masa
ósea en el largo plazo.
Las principales estrategias para minimizar la osteoporosis inducida por
GC comprenden el uso de la menor dosis efectiva (aunque no existe un umbral,
parece ser que las dosis menores de 5
mg/día de prednisona no se asocian con
pérdida de masa ósea o esta es mínima),
eliminar otros factores de riesgo para osteoporosis (consumo de alcohol o tabaco,
sedentarismo) y asegurar una adecuada
dosis diaria de calcio (1 000 a 1 500 mg) y
de vitamina D (400 a 800 UI).
Para el tratamiento de osteoporosis
establecida, la elección será el tratamiento con fármacos antirresortivos o con
inductores osteogénicos. La terapia de
reemplazo hormonal ha demostrado utilidad en pacientes posmenopáusicas; sin
embargo, los riesgos cardiovasculares y
neoplásicos asociados pueden limitar su
uso si la única indicación es la osteoporosis. Los derivados de la hormona paratiroidea han mostrado ser útiles en osteoporosis inducida por GC, tanto como
terapia primaria como en pacientes con
falla a bisfosfonatos.
Osteonecrosis
La patogenia es desconocida, aunque
varios mecanismos como la embolia
grasa y la compresión de vasos sanguíneos intramedulares por adipocitos hipertróficos han sido propuestos.
La necrosis avascular del hueso es más
consecuencia del uso de altas dosis diarias que de la dosis acumulada, y hasta
171
35% de los casos de necrosis avascular
de cadera están asociados con el uso de
GC. Cuando se administran los GC en
dosis bajas, la osteonecrosis ocurre en
menos de 3% de pacientes. Los pacientes con lupus eritematoso sistémico
tienen una predisposición alta de sufrir
osteonecrosis cuando son expuestos a
GC en comparación con pacientes con
artritis reumatoide, aunque ésta ocurre
rara vez con dosis de prednisona menores a 20 mg/día.
Miopatía
De manera análoga a la osteonecrosis, la
ocurrencia de miopatía en pacientes que
reciben dosis bajas de GC es rara. Habitualmente se presenta como debilidad
muscular gradual de predominio proximal, pero sin elevación de enzimas de lisis muscular. Los GC fluorados como la
triamcinolona se han asociado con mayor frecuencia de miopatía, aun en dosis
de 8 mg/día durante sólo tres meses. La
miopatía atribuible a la prednisona requiere mayores dosis (> 30 mg/día) por
periodos prolongados.
Hipertensión arterial
Aunque los GC sintéticos tienen poca
potencia mineralocorticoide, algunos
estudios sugieren que la terapia en altas
dosis puede favorecer la retención de líquidos; sin embargo, otros sugieren que
dosis menores de 40 mg de prednisona
no incrementan la retención de líquidos
en pacientes con edema por otras causas.
A pesar de esto, la inducción de hipertensión en pacientes que reciben GC es un
efecto adverso bien reconocido (20% de
los pacientes expuestos). La hipertensión
inducida por GC está en directa relación
con la dosis administrada, aunque factores individuales como la función renal
basal, la ingesta de sal, enfermedades
172
Introducción a la Reumatología
asociadas y la administración de fármacos también juegan un papel importante. En pacientes con hipertensión arterial previa la vigilancia debe ser mucho
más estrecha, requiriendo ajustes en
el tratamiento antihipertensivo. Dado
que los GC inducen liberación de la enzima convertidora de angiotensina, los
inhibidores de ésta no son la terapia de
elección; hay una menor interacción farmacológica con los bloqueadores de los
canales de calcio o con agentes bloqueadores de receptores beta adrenérgicos.
neos es de aproximadamente 5% anual
cuando se administran dosis ≥ 5 mg/día
de prednisona, y la facies de “luna llena” se presenta en 13% de los pacientes
recibiendo triamcinolona 4 a 12 mg/día
durante 60 días. Otros efectos adversos
dermatológicos son hirsutismo, acné y
estrías, aun con dosis bajas de GC. Es
probable que la administración de GC en
días alternos disminuya la incidencia de
efectos dermatológicos.
Aterosclerosis
Los GC por sí solos son menos gastrotóxicos que los antiinflamatorios no esteroides,
con un incremento del riesgo relativo para
desarrollar eventos adversos gastrointestinales (gastritis, ulceración o sangrado) de
1.8; sin embargo, la administración concomitante de ambos fármacos produce
efectos sinérgicos, incrementando el riesgo
hasta en doce veces. No hay datos fiables de
la combinación con inhibidores selectivos
de ciclooxigenasa 2. Los GC pueden enmascarar los síntomas y signos asociados a
complicaciones abdominales, produciendo
retraso en el diagnóstico.
El desarrollo de aterosclerosis prematura en enfermedades autoinmunes es una
constante, por lo que evaluar la contribución de los GC a su desarrollo es difícil. En
estudios observacionales realizados en pacientes con asma y en individuos trasplantados, se ha demostrado elevación en los
niveles séricos de colesterol total, lipoproteínas tanto de baja como de alta densidad
y de triglicéridos. En contraste, la administración de GC a pacientes con artritis reumatoide puede revertir perfiles de lípidos
desfavorables. El efecto de los GC sobre el
perfil de lípidos es dependiente de la dosis, observándose cambios significativos
sólo cuando se administran dosis diarias
mayores de 10 mg de prednisona. En este
momento, la evidencia existente no muestra una fuerte asociación entre la administración de dosis bajas de GC y enfermedad
cardiovascular en pacientes reumáticos.
Dermatológicos
El adelgazamiento de la piel y las equimosis se presentan a menudo, aun con
dosis bajas de GC. Los efectos catabólicos sobre la piel son generados por atrofia
cutánea y alteraciones en la integridad de
la vascularización con fragilidad capilar
excesiva. La incidencia de cambios cutá-
Úlcera péptica
Infecciones
La administración de GC en dosis medias a altas por periodos prolongados incrementa el riesgo de infecciones, tanto
leves como graves; sin embargo, no se ha
encontrado incremento significativo de
infecciones cuando la dosis promedio
de prednisona es < 10 mg al día. El uso
de GC incrementa el riesgo de algunas
infecciones como herpes zóster o Pneumocystis jiroveci aun con dosis de prednisona de 16 mg/día durante 8 semanas.
Neuropsiquiátricos
Muchos pacientes con artritis reumatoide que reciben GC informan un incre-
Glucocorticoides
mento en su sensación de bienestar, de
manera independiente a la mejoría de la
actividad inflamatoria. Acatisia, insomnio, depresión, alteraciones en el estado
de ánimo y la memoria se presentan aun
con dosis bajas, especialmente en ancianos. La frecuencia de verdadera psicosis
es dependiente de la dosis, presentándose en 1.3% de pacientes que reciben dosis
menores de 40 mg/día, 4.6% en aquellos
recibiendo entre 40 y 80 mg/día, y 18.4%
cuando la dosis es mayor de 80 mg. En
pacientes con actividad lúpica grave, es
difícil distinguir entre manifestaciones
neuropsiquiátricas de la enfermedad y
psicosis inducida por GC.
Oftalmológicos
La catarata subcapsular es un efecto bien
descrito y aparentemente no existe ninguna dosis segura, habiendo informes
de su desarrollo posterior al uso de GC
inhalados. Cuando se administra prednisona en dosis de 15 mg o más al día por
más de un año, hasta 80% de los pacientes pueden desarrollar catarata.
Los GC incrementan la presión intraocular, produciendo un cuadro de
franco glaucoma, aunque parece haber
predisposición genética y asociación familiar. Dosis mayores de 20 mg al día
de prednisona incrementan el riesgo de
glaucoma de 1.4 a 3.5.
Metabólicos
Los pacientes con diabetes mellitus a
menudo sufren elevación de la glucosa
plasmática mientras reciben GC. En dosis diarias de 1 a 7.9 mg de prednisona, el
riesgo de hiperglucemia se incrementa a
1.8; esta cifra aumenta a 7 cuando la dosis es > 25 mg. La cetoacidosis diabética
es extremadamente rara en pacientes con
diabetes asociada con GC debido a los
efectos gluconeogénicos y glucogénicos
173
de éstos. Adicionalmente, los GC inducen
redistribución de la grasa corporal, con
depósito predominante en la cara, tronco
y giba, conformando parte del fenotipo
del síndrome de Cushing. El desarrollo de novo de diabetes mellitus es poco
frecuente y habitualmente es reversible
después de la suspensión del fármaco.
Supresión del eje HHS
La supresión del eje HHS es dependiente tanto de la dosis como del tiempo de
administración de GC. La terapia en altas dosis suprime el eje en tan sólo cinco
días, mientras que dosis subfisiológicas
(< 7.5 mg/día de prednisona) requieren
cuatro a seis semanas para bloquearlo.
De manera análoga, la recuperación de la
función normal del eje es inversamente
proporcional a la duración e intensidad
de la terapia, pudiendo requerir hasta
un año para su funcionamiento normal.
Cuando el eje HHS está suprimido, la
discontinuación súbita de los GC resulta
en insuficiencia suprarrenal aguda manifestada con hiponatriemia, hiperpotasiemia, hipoglucemia, eosinofilia, hipertensión arterial, náusea, vómito, diarrea,
confusión y fiebre; en casos extremos,
choque circulatorio y muerte.
Nuevos desarrollos
en la terapéutica
con glucocorticoides
Como ya se ha mencionado, la mayor parte de los mecanismos moleculares descritos para los GC involucran mecanismos
genómicos. Recientemente se ha encontrado que la mayoría de los efectos antiinflamatorios radican en mecanismos dependientes de trans-represión, mientras
que muchos de los efectos indeseables suceden a través de trans-activación génica.
Se están explorando diferentes estrategias encaminadas a disminuir los
174
Introducción a la Reumatología
efectos adversos y complicaciones de los
GC. Aún faltan ensayos clínicos para
definir los perfiles de seguridad y eficacia de estos nuevos compuestos y, por
el momento, no existe ninguno de estos
fármacos en uso clínico con fines diferentes a la investigación. Los principales
acercamientos en investigación se citan
en seguida.
Agonistas selectivos del receptor
de glucocorticoides (SEGRA)
En el entendido que la trans-activación
requiere de la homodimerización de 2
GRα para unirse a los elementos de respuesta a GC, el diseño de moléculas que
no se unan entre sí puede potencialmente suprimir los mecanismos de transactivación, dejando inalterados los de
trans-represión con la consecuente baja
en la síntesis de mediadores inflamatorios resultado de la represión de los factores NFκΒ y AP-1.
Varias moléculas han sido diseñadas.
AL-438 es un ligando selectivo que presenta una eficacia antiinflamatoria similar a la de los GC, pero con un reducido
efecto negativo sobre el metabolismo del
hueso y el control de la glucosa. ZK216348
es un agonista del GRα que muestra la
misma actividad antiinflamatoria que la
prednisolona, pero con mínimos efectos
sobre la atrofia cutánea y el metabolismo
de la glucosa. A276575 suprime la producción de IL-6 dependiente de IL-1β de una
manera similar a la dexametasona; sin
embargo, a diferencia de ese GC induce
baja actividad de aromatasas.
Desafortunadamente, algunos estudios recientes en modelos múridos sugieren que estos agonistas selectivos del
receptor de GC pueden suprimir sólo
algunos procesos inflamatorios y otros
no, mientras que los animales sí pueden
desarrollar efectos adversos clásicos asociados con GC como la osteoporosis.
Modificaciones en la bioactividad
La asociación de GC con óxido nítrico
(nitroesteroides) de liberación lenta ha
demostrado efectos antiinflamatorios sinérgicos, lo que los hace más potentes que
el GC solo, pero sin inducir activación de
osteoclastos, lo que conlleva a la preservación del hueso. El primer nitroesteroide que actualmente está ya en evaluación
clínica es la 21-NO-prednisolona (NCX1015). Estos nitroesteroides son más
potentes que la prednisolona en reducir
tanto inflamación aguda como crónica,
sin inducir la actividad osteoclástica in
vitro. Más aún, los nitroesteroides facilitan la producción de IL-10 vía linfocitos
T reguladores. Aún no se tiene evidencia
de utilidad en la práctica clínica.
Modificaciones en la formulación
Una vez administrados, los GC alcanzan
un volumen de distribución muy amplio,
impidiendo que su efecto sea localizado
a los sitios de inflamación. En la actualidad se está probando la administración
de GC contenidos dentro de liposomas
de larga duración. Estos liposomas impiden
la liberación de GC a nivel sistémico; sin
embargo, son capturados por macrófagos
activados en los sitios de inflamación, donde liberan su contenido de manera selectiva. Esta liberación selectiva de GC lleva a
concentraciones muy elevadas del fármaco
en sitios inflamados, contrastando con niveles plasmáticos bajos y consecuentemente pocos efectos adversos. Estos efectos
han sido mostrados en modelos múridos
de artritis inducida por adyuvantes y falta
demostrar su eficacia en la práctica clínica.
Combinación de glucocorticoides
con dipiridamol
Recientemente, la combinación de prednisolona y dipiridamol, un fármaco an-
Glucocorticoides
titrombótico, ha mostrado suprimir de
manera sinérgica la liberación de citocinas inflamatorias, produciendo efectos
antiinflamatorios aditivos en modelos de
enfermedades agudas y crónicas, incluyendo artritis. Aunque los mecanismos
exactos que subyacen a esta sinergia antiinflamatoria no están identificados, la
combinación de ambos fármacos parece
permitir el uso de dosis mucho más bajas
de prednisolona mediante la amplificación selectiva de señales antiinflamatorias mediadas por GC.
175
Lectura recomendada
Barnes PJ. Molecular mechanisms and cellular
effects of glucocorticoids. Immunol Allergy Clin N Am. 2005;25:451-68.
Bijlsma JWJ, Saag KG, Buttgereit F, Da Silva
JAP. Developments in glucocorticoid therapy. Rheum Dis Clin N Am. 2005;31:1-17.
Buttgereit F, Burmester GR, Straub RH, et al. Exogenous and endogenous glucocorticoids in rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2011;63:1-9.
De Bosscher K, Haegeman G. Minireview: Latest perspectives on anti-inflammatory
actions of glucocorticoids. Mol Endocrinol. 2009;23:281-91.
Van de Goes M, Jacobs J, Boers M, et al. Monitoring adverse events of low-dose glucocorticoid therapy: EULAR recommendations for clinical trials and daily practice.
Ann Rheum Dis. 2010;69:1913.9.
antirreumáticos modificadores
14 Fármacos
de enfermedad
Andrea Hinojosa-Azaola, Jorge Sánchez-Guerrero
Introducción
Diversos fármacos con estructuras químicas distintivas han demostrado capacidad
para suprimir la actividad inflamatoria en
artritis reumatoide (AR), por lo que se les ha
denominado fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (FARME). Estos
compuestos difieren entre sí en cuanto a sus
propiedades modificadoras de la enfermedad,
perfil de toxicidad, vida media y eficacia.1
Los FARME tienen la capacidad de suprimir la respuesta inflamatoria de fase aguda, disminuir los niveles de autoanticuerpos,
reducir la progresión radiológica del daño
articular, mejorar la funcionalidad, supervivencia y calidad de vida a largo plazo.
La nomenclatura más reciente clasifica a los FARME en las siguientes categorías:2,3
a) FARME sintéticos: los primeros en conformar el armamentario de tratamiento
para AR. Sus propiedades modificadoras de la enfermedad fueron descubiertas de forma fortuita o empírica
a.1 Sintéticos convencionales: incluyen
metotrexato (MTX), sulfasalazina,
sales de oro, antimaláricos y leflunomida
a.2 Sintéticos dirigidos: desarrollados
para modular un blanco particular
previamente identificado e implicado en la generación de inflamación.
Incluyen los inhibidores de Janus cinasa (tofacitinib).
b) FARME biológicos: dirigidos específicamente contra moléculas definidas
expresadas en las células o secretadas al
espacio extracelular
b.1 Biológicos originales: incluyen inhibidores de TNF (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab,
infliximab), anticélulas B (rituximab),
anticélulas T (abatacept) y anti-IL-6R
(tocilizumab)
b.2 Biológicos biosimilares: son biológicos que copian la estructura primaria, secundaria y terciaria de un
compuesto original, incluyen sus
modificaciones post-translacionales y poseen eficacia y seguridad semejante al compuesto original
177
Los FARME están indicados en diversas artropatías inflamatorias y sus manifestaciones extraarticulares, así como en
el tratamiento de enfermedades reumatológicas sistémicas. En este sentido, deben
considerarse de acuerdo a si poseen efecto
inmunosupresor (p. ej., azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina A, micofenolato
de mofetilo), o si sólo poseen propiedades modificadoras de la enfermedad sin
inmunosupresión (p. ej., sales de oro, Dpenicilamina, sulfasalazina, antipalúdicos
y tetraciclinas).
El presente capítulo se enfoca a los
FARME sintéticos en AR, y se menciona
también su aplicación en otras enfermedades reumáticas.
178
Introducción a la Reumatología
Sales de oro
Son los FARME más antiguos, fueron utilizados por vez primera en 1928 por Forestier,
quien especuló que las propiedades antituberculosas de estos compuestos podrían ser
útiles en el tratamiento de las artropatías
crónicas.4 Desde entonces constituyeron la
base del manejo de la AR, hasta el advenimiento del MTX y de otros FARME. Existen
dos presentaciones: parenteral y oral, ambas con efecto modificador de la enfermedad pero con distinta potencia (mayor en la
forma parenteral). El oro parenteral puede
detectarse en el organismo hasta 25 años
posterior a la suspensión del tratamiento,
mientras que la forma oral tiene una vida
media aproximada de 67 días.
Interactúan con aminoácidos que contienen sulfuro en plasma o proteínas intracelulares. Inhiben la transducción de señales
y la presentación antigénica.5 Además, interfieren con la función in vitro de linfocitos y
monocitos, y reducen los niveles de complejos inmunes y del factor reumatoide.6
Entre los efectos terapéuticos de las sales de oro destacan la prolongación de la
apoptosis de neutrófilos; la inhibición de la
activación de linfocitos B y de la resorción
osteoclástica; el incremento en la producción del receptor de IL-1; la inhibición de
caspasa-1 y de la liberación de TNF-α por
monocitos.7
La forma parenteral se administra de
forma semanal a dosis progresiva de 10 a
50 mg hasta una dosis acumulada de 1 g y
posteriormente 50 mg cada 2 a 4 semanas
hasta efecto o toxicidad; mientras que la
presentación oral se administra a una dosis
de 3 mg cada 12 h.6
En la actualidad el uso de sales de oro es
limitado debido a su toxicidad. Los efectos
secundarios más comunes incluyen reacciones en el sitio de inyección; mucocutáneos
(dermatitis, estomatitis, prurito); depósito de oro en córnea y piel; disgeusia. Con
menor frecuencia se presentan síndrome
nefrótico, diarrea, citopenias (leucopenia,
trombocitopenia y aplasia medular), enfermedad pulmonar intersticial, síndrome nitritoide (hipotensión, diaforesis, en ocasiones lipotimia) y neuropatía periférica. Por lo
anterior es importante vigilar el tratamiento
con biometría hemática y examen general
de orina en búsqueda de proteinuria.8
Glucocorticoides
El uso de estos fármacos en el tratamiento
de AR ha sido controvertido. Si bien se reconoce su eficacia a corto plazo para mejorar los síntomas de la enfermedad, los beneficios antiinflamatorios a largo plazo son
motivo de cuestionamiento.9
Entre los mecanismos de acción de los
glucocorticoides destacan la inhibición de
la transcripción de citocinas, moléculas de
adhesión y metaloproteasas; la señalización
a través de receptores de membrana y segundos mensajeros; y el efecto directo sobre
linfocitos, al reducir la función y cantidad
de células T circulantes.10 El principal efecto antiinflamatorio se produce mediante la
inhibición de la enzima fosfolipasa A2 y de
la expresión de COX-2.6
Algunos estudios aleatorizados controlados con placebo han demostrado que los glucocorticoides a dosis bajas (prednisona < 10
mg/d) son capaces de prevenir la destrucción
articular radiológica en AR.11,12 Sin embargo,
es importante considerar los efectos adversos, que incluyen osteoporosis, incremento
en el riesgo de enfermedad cardiovascular,
dislipidemia, trastornos electrolíticos, hiperglucemia y diabetes, miopatía, hipertensión,
cambios cutáneos, enfermedad acidopéptica,
susceptibilidad a infecciones, síntomas neuropsiquiátricos y catarata, entre otros.13
El uso de glucocorticoides en AR se reserva para los casos que persisten con actividad
de la enfermedad a pesar de otros FARME, y
se recomienda una dosis baja (≤ 10 mg/día)
de prednisona o equivalente. También pueden usarse como “terapia puente” mientras
Fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad
179
se ven los efectos de otros FARME, durante
exacerbaciones de la enfermedad a la menor
dosis posible y por periodos < 3 meses,14 así
como para las manifestaciones extraarticulares graves (vasculitis reumatoide, neumonitis
aguda).6,15
Los glucocorticoides tienen un amplio
uso en las enfermedades reumáticas, incluidos el lupus eritematoso sistémico (LES),
síndrome de Sjögren, miopatías inflamatorias, enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC), y vasculitis sistémicas, entre
otras.
La dosis inicial es de 150 mg/día, con incremento hasta una dosis máxima de 900 a
1 200 mg/día.6
Los efectos adversos de este fármaco son
comunes y limitan en la actualidad su uso.
Incluyen reacciones mucocutáneas; toxicidad medular (trombocitopenia, leucopenia y
anemia aplásica); glomerulonefritis membranosa con proteinuria; disgeusia; intolerancia
gastrointestinal y desarrollo de síndromes autoinmunes como miastenia grave, polimiositis,
pénfigo, lupus farmacológico y anticuerpos
contra insulina.6
D-penicilamina
Antipalúdicos
Es un producto de degradación de la penicilina con propiedades quelantes del cobre. Su
uso en AR se ha documentado desde hace
más de 40 años, demostrando mejoría en los
parámetros clínicos y serológicos de la enfermedad. Tiene una vida media en suero de 2 a
4 horas, con incremento hasta 4 a 6 días en el
tratamiento a largo plazo.16
El mecanismo por el cual tiene propiedades modificadoras de la enfermedad se desconoce, aunque se ha observado que inhibe
la angiogénesis y la proliferación de fibroblastos sinoviales, previniendo la formación
de panus. La reducción de las globulinas
posiblemente se deba a la acción inhibitoria
sobre la expansión y activación de células B
mediada por células T cooperadoras.6
Estudios que han comparado D-penicilamina a dosis moderadas contra placebo
en pacientes con AR han demostrado una
reducción significativa de la inflamación articular y de la velocidad de sedimentación
globular. Sin embargo, al compararla con
otros FARME, no ha mostrado una diferencia significativa en cuanto a eficacia, salvo
la comparación contra sales de oro oral y
cloroquina.17 No se han observado ventajas
de su uso combinado con otros FARME, y la
mayoría de los estudios no muestra un beneficio claro en la progresión radiológica de
la enfermedad.
El uso de fosfato de cloroquina (CLQ) y sulfato de hidroxicloroquina (HCQ) en el tratamiento de AR data de la década de los años
1950 cuando se documentaron sus propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras
y modificadoras de la enfermedad.
El mecanismo preciso de acción de estos
fármacos no es del todo entendido, aunque
se ha postulado que depende del incremento del pH de las vesículas lisosomales con la
consiguiente disrupción del procesamiento
antigénico e interferencia con la citotoxicidad mediada por células. Asimismo, han
demostrado capacidad para disminuir los
complejos inmunes circulantes y un efecto
inhibitorio sobre la producción de citocinas
proinflamatorias (IL-1, IL-6 e IFN-γ), con
lo que dificultan la quimiotaxis y la fagocitosis.18 Además, impiden la actividad de las
células asesinas naturales, bloquean la respuesta mediada por anticuerpos e inhiben
las fosfolipasas A y C.19
Se han reconocido otras propiedades benéficas de los antipalúdicos (antimaláricos),
dentro de las cuales destacan la reducción
en la incidencia de diabetes en pacientes con
AR; disminución de la glucosa plasmática;
mejoría en los niveles de lípidos, efecto en la
expresión de moléculas de adhesión vascular; atenuación de la progresión de aterosclerosis, y efectos antitrombóticos.18,20
180
Introducción a la Reumatología
Los antipalúdicos tienen un moderado efecto modificador de la enfermedad y
un inicio tardío de acción respecto a otros
FARME (máxima eficacia a los 3 a 6 meses).
Son efectivos para controlar los signos y
síntomas de la enfermedad, aunque no han
demostrado eficacia significativa como monoterapia en la prevención de la progresión
radiográfica en AR.21 Sin embargo, muestran un efecto sinérgico al combinarse con
otros FARME (MTX y sulfasalazina).18
La dosis de HCQ es de 200 a 400 mg/día
(6.5 mg/kg/día), y la de CLQ es de 150 a 300
mg/día (3.5 mg/kg/día).
La HCQ es menos potente que la CLQ,
pero también menos tóxica. Entre los efectos adversos de estos fármacos destacan la
erupción cutánea y cambios en la pigmentación, intolerancia gastrointestinal, miocardiopatía, cefalea y afección neuromuscular.
El efecto adverso más temido es la toxicidad
retiniana (manifestada por visión borrosa y
déficit en la acomodación); los factores de
riesgo asociados incluyen disfunción hepática o renal, edad > 60 años, duración de la
terapia > 5 años y dosis elevadas. Si se detecta oportunamente es reversible al discontinuar el fármaco. Se recomienda la evaluación oftalmológica basal y cada 6 a 12 meses
si el tratamiento ha tenido una duración de
2 años.6,18,22
Los antipalúdicos también se emplean
en LES y en dermatomiositis (DM).
Metotrexato (MTX)
Desde 1980 se ha convertido en la piedra angular de las terapias antirreumáticas debido
principalmente a su perfil de seguridad, a
las propiedades modificadoras de la enfermedad y a la capacidad para incrementar el
efecto de otros fármacos. Con frecuencia es
el primer medicamento prescrito en AR y
constituye el punto de referencia para comparar la eficacia de otros FARME.23
Es un antimetabolito que inhibe competitivamente la enzima dehidrofolato re-
ductasa. Sin embargo, los mecanismos antirreumáticos no se limitan al antagonismo
de folatos, sino que afectan también la inflamación a través del incremento en la expresión de adenosina extracelular (una molécula antiinflamatoria potente). Asimismo,
disminuye la acumulación de leucocitos
en modelos in vivo, inhibe la angiogénesis,
induce apoptosis, suprime la expresión de
moléculas de activación y adhesión, modula la expresión de citocinas, disminuye la
producción de inmunoglobulinas e inhibe
a las enzimas ciclooxigenasa y lipooxigenasa. También inhibe a la enzima 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido
transformilasa (AICAR), involucrada en la
síntesis de purinas y con un papel crucial en
la inflamación.6,24
Diversos estudios han demostrado la
eficacia de MTX a corto y largo plazos, con
superioridad respecto de otros FARME en
cuanto a inicio de acción más rápido, efecto sostenido, mejoría clínica y radiográfica
(potencial para evitar la formación de erosiones).6,18
A pesar de tener un perfil de toxicidad
favorable, un tercio de los pacientes suspende el tratamiento por los eventos adversos.
Éstos incluyen intolerancia gastrointestinal
(náusea, dispepsia, anorexia), estomatitis
ulcerativa, hepáticos (elevación de transaminasas, esteatosis, cirrosis, fibrosis), pulmonares (neumonitis intersticial, fibrosis,
nódulos), hematológicos (citopenias, macrocitosis), cutáneos (alopecia, erupción,
nodulosis), riesgo de síndromes linfoproliferativos y teratogénesis.6
El tratamiento con MTX debe monitorearse con biometría hemática, pruebas de
función hepática y renal cada 2 a 4 semanas
durante los primeros 3 meses, cada 8 a 12
semanas entre los 3 a 6 meses y cada 12 semanas después de los 6 meses de tratamiento.14 Es importante descartar hepatitis viral al
inicio del tratamiento y evitar el consumo de
alcohol y medicamentos como TMP/SMX
ya que incrementan el riesgo de toxicidad.25
Fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad
La dosis inicial de MTX es de 10 mg semanales, y se escala a 25 mg semanales en
el transcurso de 4 a 8 semanas, ya sea en
presentación oral o parenteral (subcutáneo o intramuscular). La biodisponibilidad
y tolerancia gastrointestinal es mayor para
la administración subcutánea respecto de
la oral a la misma dosis, por lo que se considera que la adminsitración subcutánea es
más efectiva que la oral.26 Es necesaria la
suplementación con ácido fólico (1 mg/día)
para prevenir los efectos adversos. De no
ser efectivo el ácido fólico y persistir efectos
tóxicos, se recomienda el ácido folínico.
El MTX también se emplea en las espondiloartropatías seronegativas, en LES, miopatías inflamatorias y vasculitis sistémicas.
Sulfasalazina
Es otro de los FARME de uso más antiguo
(1930), desde que Nana Svartz en colaboración con Willseadt y Askelof formuló
la combinación de sulfapiridina y ácido
5-aminosalicílico con la idea de que la AR
tenía etiología infecciosa, y por tanto, el tratamiento debía incluir un antibiótico y un
antiinflamatorio.27
De forma semejante a otros FARME,
el mecanismo de acción exacto es desconocido, aunque se ha demostrado que es
un inhibidor débil de la cascada del ácido
araquidónico y un regulador a la baja de
la quimiotaxis y desgranulación de neutrófilos, así como de la producción de
enzimas proteolíticas. También modula la inflamación a través del incremento
en la liberación de adenosina y la inhibición
de la proliferación de células T (a través del
factor de transcripción nuclear κB), de la
actividad de células asesinas naturales y
activación de células B. Al igual que MTX,
inhibe la enzima dependiente de folatos
AICAR transformilasa. Otros efectos son
la supresión de IL-1 y TNF-α, reducción de
reactantes de fase aguda e inhibición de la
proliferación de fibroblastos.6,18
181
La eficacia de la sulfasalazina se observa
a partir de las 6 a 10 semanas de tratamiento,
con efecto sostenido hasta 5 a 10 años. Diversos estudios han demostrado la superioridad
de sulfasalazina respecto a HCQ y placebo, e
igual eficacia en parámetros clínicos, radiográficos y de laboratorio al compararla con
sales de oro parenterales, D-penicilamina y
leflunomida.28
Los efectos adversos de este FARME incluyen la toxicidad gastrointestinal (náusea,
vómito, anorexia, dolor abdominal), neurológicos (cefalea, mareo), erupción cutánea,
elevación de enzimas hepáticas, hematológicos (leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis) e infertilidad masculina reversible
(oligospermia). Su uso debe evitarse en personas con deficiencia de deshidrogenasa de
6-fosfato de glucosa y en alérgicos a ácido
acetilsalicílico o sulfas.6,18
La dosis de sulfasalazina es de 1 a
3 g/día y requiere vigilancia periódica con
biometría hemática y pruebas de función hepática, con la misma periodicidad que para
MTX.
La sulfasalazina también se usa en el
manejo de las artropatías seronegativas.
Leflunomida
Es un derivado de isoxazol con propiedades
inmunomoduladoras y modificadoras de la
enfermedad. El metabolito activo es la malononitrilamida (A77 1726), un inhibidor
reversible de la enzima dehidro-orotato
deshidrogenasa, involucrada en la proliferación de células B y en la síntesis de inmunoglobulinas.18
El mecanismo de acción consiste en la
inhibición de la síntesis de novo de pirimidina y de la proliferación de las células T
activadas. También inhibe la adhesión leucocitaria al endotelio vascular y altera los
niveles del factor transformador de crecimiento β (TGF-β) y de IL-2. Otros mecanismos son la inhibición de cinasas de tirosina
y de la quimiotaxis de neutrófilos en sangre
182
Introducción a la Reumatología
periférica, así como la reducción de macrófagos sinoviales.29
El inicio de acción es a la cuarta semana del tratamiento y la vida media de eliminación es de 2 semanas. Estudios que han
comparado leflunomida contra placebo
han demostrado superioridad de ésta en
cuanto a la mejoría clínica y radiográfica,
e igual eficacia que sulfasalazina y MTX a
dosis moderadas en prevenir la progresión
radiográfica.30,31 Por lo anterior, leflunomida constituye una alternativa viable y efectiva para aquellos pacientes que no toleran
MTX o en quienes está contraindicada su
administración.18
Los efectos adversos incluyen síntomas
gastrointestinales (diarrea, dispepsia, náusea,
vómito, dolor abdominal), neurológicos (cefalea, mareo, parestesias), descontrol hipertensivo, cutáneos (erupción, prurito, alopecia),
hepatotoxicidad (elevación de transaminasas), leucopenia, pulmonares (bronquitis, tos),
pérdida de peso, entre otros. En caso de eventos adversos severos o deseo de embarazo es
necesaria la administración de colestiramina
para depurar el metabolito activo.18,29
La dosis inicial de leflunomida es de
100 mg/día durante 3 días, posteriormente la dosis de mantenimiento es de 10 a
20 mg/día. Es importante vigilar el tratamiento (especialmente si es combinado
con MTX) mediante biometría hemática y
pruebas de función hepática a los mismos
intervalos que para MTX, y evitarlo en casos de falla renal o hepática.
Tofacitinib
Es el primer FARME sintético dirigido
aceptado para el tratamiento de AR. Es
una molécula pequeña con alta afinidad y
actividad inhibitoria hacia Jak3 y Jak1, y en
menor grado Jak2. El bloqueo de Jak3 interfiere con los efectos de IL-2, IL-4, IL-15
e IL-21; el bloqueo de Jak1 inhibe la señalización por interferón α, interferón β, interferón γ e IL-6, mientras que el bloqueo
de Jak2 disminuye la señalización de IL-3,
IL-5, interferón γ y los factores de crecimiento hematopoyéticos.32
Los principales efectos secundarios de
tofacitinib son gastrointestinales, cefalea,
nasofaringitis y náusea,33 así como alteraciones de laboratorio (elevación de transaminasas y citopenias). Tiene efecto sobre
la elevación de las concentraciones de LDL
circulantes, sin afectar las concentraciones
de HDL.20 Se ha observado una mayor incidencia de infecciones por herpes zóster con
tofacitinib.
Está indicado en pacientes con AR establecida y activa a pesar de tratamiento con
otros FARME.14 La eficacia de tofacitinib
en combinación con MTX es similar a la
de los FARME biológicos. La dosis es de 5
mg vía oral cada 12 horas, en monoterapia
o combinado con MTX.3 Debe monitorearse biometría hemática, lípidos y pruebas de
función hepática basales y posteriormente
cada 4 a 12 semanas.
Azatioprina (AZA)
Es un agente citotóxico utilizado desde la década de los años 1960 para el tratamiento de AR y otras enfermedades
autoinmunes.
El mecanismo de acción es a través de la
interferencia con ribonucleótidos de adenina y guanina vía supresión de la síntesis de
ácido inosínico. Su principal metabolito activo es la 6-tioguanina, a su vez metabolito
del producto 6-mercaptopurina. La metilación de 6-mercaptopurina en sus metabolitos activos es catalizada por la enzima metiltransferasa de tiopurina (TPMT), la cual
presenta variación interindividual debido a
los polimorfismos genéticos.
Entre los efectos de AZA destacan la
inhibición de la actividad y proliferación de
células B y T, de la síntesis de inmunoglobulinas (IgG e IgM) y de la secreción de IL-2.6
Diversos estudios han demostrado
mayor eficacia de AZA respecto de place-
Fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad
bo en AR y eficacia similar a otros FARME (D-penicilamina, sales de oro, CLQ).
Sin embargo, la toxicidad limita su uso a
los casos refractarios a otros FARME y a
las manifestaciones extraarticulares de
AR.34 Las principales indicaciones para
su uso se encuentran en el tratamiento de
LES, miopatías inflamatorias y vasculitis
sistémicas.
Los efectos adversos incluyen toxicidad
medular, intolerancia gastrointestinal (náusea y diarrea), erupción cutánea, pancreatitis, estomatitis, hepatitis colestásica, riesgo
de infecciones virales y carcinogénesis. La
toxicidad (especialmente hematológica) se
relaciona con los niveles bajos de la enzima
TPMT.6 El uso concomitante de alopurinol,
ciclofosfamida (CFM) y bloqueadores neuromusculares requiere una reducción en la
dosis de AZA.
La dosis inicial de AZA es de 25 a 50 mg/
día, con incremento paulatino hasta una dosis máxima de 2 a 3 mg/kg/día. Es importante
monitorear la toxicidad mediante biometría
hemática y pruebas de función hepática a las
2 semanas de iniciar el tratamiento y posteriormente cada 4 a 12 semanas.
Ciclofosfamida (CFM)
Es un agente citotóxico que impide la replicación de DNA tanto en linfocitos en reposo como en células en división, a través
de sus metabolitos activos (principalmente
mostaza fosforamida). Suprime las funciones de las células T cooperadoras, disminuye las células T activadas en 30 a 40% y
las células B durante meses. Tiene efecto
supresor sobre las respuestas inmunes celulares y humorales, sobre todo si se administra inmediatamente después del reto
antigénico.
Estudios que comparan CFM con placebo en AR han demostrado eficacia clínica, en
reactantes de fase aguda y en la formación de
erosiones similar a AZA y sales de oro intramusculares.35 Sin embargo, debido a la toxi-
183
cidad y a la existencia de otros FARME más
seguros, su uso en AR se reserva a los casos
refractarios a otros medicamentos y a las
manifestaciones extraarticulares (vasculitis y
neumonitis intersticial). La CFM es utilizada
principalmente en el tratamiento de LES, escleroderma y vasculitis sistémicas.
Los efectos adversos incluyen carcinogénesis (principalmente linfoma no Hodgkin y
cáncer vesical), gastrointestinales, riesgo de
infecciones, infertilidad (azoospermia y falla
ovárica prematura), toxicidad medular y cistitis
hemorrágica causada por el metabolito urinario acroleína. La toxicidad urológica se reduce
si se administra de forma intravenosa e intermitente, así como con la administración concomitante de sulfonato de 2-mercaptoetano
(MESNA).36
La dosis de CFM oral es de 1.5 a 2 mg/kg/
día (75 a 125 mg/día) y existen diversos esquemas para su uso intravenoso, principalmente
en manifestaciones graves de LES (0.5 a 0.75
g/m2). La dosis requiere ajuste en caso de
insuficiencia renal. El tratamiento debe monitorearse principalmente con biometría hemática y examen general de orina con sedimento
a los 7 a 14 días de inicio de tratamiento
y posteriormente cada 2 a 4 semanas.
Micofenolato
de mofetilo (MMF)
Es un inmunosupresor derivado de especies
de Penicillium y la forma activa es el ácido
micofenólico, que inhibe potentemente a la
enzima deshidrogenasa de monofosfato de
inosina, bloqueando la síntesis de novo
de nucleótidos de guanosina e inhibiendo la
función endotelial y de células T.37
Existe evidencia limitada sobre el uso de
MMF en el tratamiento de AR. Sin embrago, en otras enfermedades como LES, vasculitis sistémicas y escleroderma se utiliza
ampliamente.
Los efectos adversos son similares a
los observados con AZA, e incluyen toxicidad gastrointestinal (diarrea, náusea),
184
Introducción a la Reumatología
hematológica (leucopenia, anemia, trombocitopenia), hepática y riesgo de infecciones virales.
La dosis de MMF varía entre 1 a 3 g/día,
el incremento debe ser gradual para evitar
intolerancia gastrointestinal, y el tratamiento debe monitorearse con biometría hemática, creatinina y pruebas de función hepática
cada 1 a 3 meses.
Otros fármacos
Existen otros fármacos que poseen propiedades modificadoras de la enfermedad y que
se usan en el tratamiento de AR y de otras
enfermedades reumáticas. Sus principales
indicaciones se resumen en el Cuadro 14.1.
Tratamiento dirigido
a un objetivo
La estrategia terapéutica dirigida a un objetivo (treat to target) es la recomendada en AR,
independientemente de la actividad de la enfermedad, o de si es o no temprana. El objetivo
ideal es alcanzar la remisión o la menor actividad de la enfermedad.
En los pacientes con AR temprana se
sugiere iniciar un FARME en monoterapia
si la actividad de la enfermedad es leve, de
preferencia MTX. Si la actividad de la enfermedad es moderada o alta a pesar de un
FARME con o sin glucocorticoides, se recomienda la combinación de FARME sintéticos, o biológicos con o sin MTX.14
En pacientes con AR establecida y vírgenes a tratamiento, se sugiere monoterapia
con FARME sintético. En casos de actividad
moderada a alta a pesar de monoterapia con
FARME incluyendo MTX, se recomienda combinar FARME sintéticos o agregar
FARME biológico o tofacitinib. De persistir
con actividad moderada a alta o presentarse
recaída a pesar del tratamiento con FARME
pueden agregarse glucocorticoides por un
periodo < 3 meses.14
Cuadro 14.1. Otros FARME
Fármaco
Mecanismo de acción
Usos
Ciclosporina A
Bloqueador de calcineurina
Suprime la síntesis y liberación
de IL-2
Suprime la respuesta e
interacción de células T
Disminuyen la actividad de metaloproteasas de matriz (colagenasa
y gelatinasa).
Interfieren con la función celular y
la proliferación de linfocitos
Inhibe la producción de TNF-α y otras
citocinas proinflamatorias
Reduce la expresión de moléculas de
adhesión intracelular y vascular
Eficacia en AR y LES
Uso limitado por nefrotoxicidad
e hipertensión
Tetraciclinas
Talidomida
Dapsona
Mejoran parámetros clínicos y
reactantes de fase aguda en AR,
pero no previenen la progresión
radiográfica
En AR, LES y afecciones cutáneas
(vasculitis, eritema nodoso, pioderma gangrenoso)
Uso limitado por sus efectos
adversos (neuropatía periférica,
teratogenicidad)
Propiedad antiinfecciosa y antiinfla- En AR mejora síntomas y reactantes
matoria
de fase aguda
Modula actividad de neutrófilos, inhi- Uso en vasculitis cutánea
biendo la formación y liberación de
productos inflamatorios
Fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad
Conclusiones
•
•
•
•
•
•
•
Existen diversos fármacos con propiedades modificadoras de la enfermedad
que han demostrado utilidad en los parámetros clínicos, serológicos y radiológicos en AR. Asimismo, suprimen la
inflamación y mejoran la supervivencia
y calidad de vida en otras enfermedades
reumáticas
El metotrexato constituye la piedra angular en el tratamiento de AR debido a
su eficacia y perfil de seguridad
Otros fármacos, con efectos inmunosupresores y propiedades modificadoras
de la enfermedad, pueden considerarse
como segunda línea en casos refractarios o en las manifestaciones extraarticulares de AR
La estrategia terapéutica en AR es dirigida a un objetivo: la remisión
En la prescripción de los FARME es importante tener en mente el equilibrio
entre eficacia y toxicidad, individualizando cada caso, así como la vigilancia
que debe mantenerse durante su administración
El advenimiento de FARME sintéticos
dirigidos y biológicos ha expandido el
espectro terapéutico en diversas afecciones reumatológicas
No existe evidencia clara del momento
en que debe suspenderse el tratamiento
modificador de la enfermedad en AR,
por lo que en la actualidad su duración
es indefinida
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15
Medicamentos biológicos y otras terapias
dirigidas en Reumatología
Carlos Abud-Mendoza, Píndaro Martínez-Osuna
Introducción
Uno de los avances de mayor importancia en
Reumatología es el advenimiento de los denominados productos biológicos. Los agentes biológicos se han desarrollado e investigado con base en los conocimientos sobre los
protagonistas patogénicos de las enfermedades con fondo autoinmune, como artritis
reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico
(LES), vasculitis sistémicas y espondiloartritis
(EA) como la artritis psoriásica (APs). Se
trata de medicamentos que se fabrican utilizando sustratos biológicos específicos, que
tienen una estructura química compleja y un
efecto sobre procesos biológicos específicos
de una enfermedad, al tiempo que preservan
las funciones inmunológicas normales. Esto
ha permitido disponer de tratamiento más
preciso dirigido a protagonistas responsables
tanto del proceso inflamatorio como de los
cambios estructurales, permitiendo así modificar, retrasar o detener la evolución agresiva natural de la enfermedad.
De acuerdo con el conocimiento de las bases inmunopatogénicas de las enfermedades
reumáticas con fondo autoinmune, se reconocen ciertos protagonistas celulares y solubles
como el factor de necrosis tumoral (TNF), la
interleucina 6 (IL-6), y la interleucina 1 (IL-1),
dando lugar a la producción de anticuerpos
monoclonales y proteínas de fusión como
los agentes anti-TNF (infliximab, etanercept,
adalimumab, golimumab y certolizumab) y
anti-IL-6 (tocilizumab). También se han desa-
187
rrollado anticuerpos monoclonales que impiden la estimulación secundaria del linfocito T
(CD28) y su interacción con la célula dendrítica presentadora de antígeno (CD80/86) como
abatacept (anti-CTLA4), además de la terapia
depletora de linfocitos B (rituximab, ocrelizumab, tabalumab) que condiciona disminución
de los autoanticuerpos.
Los inhibidores de cinasas son medicamentos modificadores de la enfermedad con
estructura química muy sencilla pero efectos,
eficacia y tolerancia similares a los biológicos. Entre éstos, tofacitinib y baricitinib son
ejemplos de moléculas pequeñas que recientemente se han denominado medicamentos
sintéticos dirigidos (por lo pronto para AR),
han escalado rápidamente y tienen un lugar
merecido en el armamentario terapéutico.
La experiencia mundial con inhibidores
del TNF (iTNF) es vasta y comprende su
aplicación terapéutica principal en millones
de pacientes con AR, EA, APs, artritis idiopática juvenil, vasculitis y escleroderma, entre otras.
Inicialmente, los anti-TNF se limitaban
a pacientes en quienes no había habido respuesta a dos o más MARME [o FARME]
(medicamentos antirreumáticos modificadores de enfermedad, DMARD en inglés).
Esto ocurría en un 11% de los pacientes, en
la actualidad se ha elevado a 35% y se calcula
mayor, dada su eficacia y seguridad. Actualmente la tendencia es utilizar los productos
biológicos en etapas más tempranas de la
enfermedad.
188
Introducción a la Reumatología
Aunque inicialmente se sospechó que
la tuberculosis y otros procesos infecciosos
eran frecuentes en pacientes que reciben
iTNF y otros biológicos, la selección cuidadosa de los pacientes ha resultado en que no
se asocian comúnmente con biológicos –incluyendo iTNF. Sin embargo, es imperativa
la realización de pruebas de tamizaje que incluyen la intradermorreacción o PPD (derivado proteico purificado de micobacterias)
y telerradiografía del tórax, así como serología para hepatitis B y C y VIH. El PPD debe
considerarse positivo si la induración es ≥ 5
mm, en pacientes con inmunosupresión. Si
el PPD es positivo o si hay evidencia radiológica de infección, el paciente deberá ser
tratado con antifímicos durante por lo menos 6 meses. En caso de decidir tratamiento
con iTNF, éste podrá iniciarse al cabo de 1
a 2 meses con antifímicos y, según el caso,
continuará quimioprofilaxis con isoniazida.
La AR es la enfermedad inflamatoria poliarticular, simétrica, persistente y crónica
por excelencia, que condiciona daño irreversible con discapacidad funcional e incapacidad; ha sido calificada como catastrófica. Lo
anterior se asocia con impacto personal, social y eco- nómico sustancial. El pronóstico
vinculado a esta enfermedad es pobre ya que
sin tratamiento adecuado, 80% de las personas afectadas están discapacitadas luego de
20 años y la esperanza de vida se reduce por 3
a 18 años en la población que la padece. Es en
la AR donde se tiene mayor experiencia en
el empleo de los medicamentos biológicos.
Asimismo, en las EA y APs (y la psoriasis cutánea misma) se ha acumulado experiencia
con resultados favorables.
En general, los medicamentos o agentes
biológicos se emplean en casos refractarios
a los tratamientos convencionales, en particular cuando los pacientes persisten con
datos de actividad de la enfermedad a pesar
de FARME sintéticos convencionales, como
metotrexato, hidroxicloroquina, cloroquina, azulfidina, leflunomida, azatioprina, de
manera aislada o en combinación, además
del uso de dosis bajas de esteroides y antiinflamatorios no esteroides (AINE).
Para evaluar la respuesta terapéutica
se han diseñado medidas cuantitativas validadas como la puntuación de la actividad
de la enfermedad (DAS, Disease Activity
Score) y la respuesta clínica, de laboratorio y del cuestionario de calidad de vida
(HAQ, Health Assessment Questionnaire)
por el American College of Rheumatology (ACR20, ACR50 y ACR70). En ellas se
incluyen el número de articulaciones con
dolor y con inflamación, además de la cuantificación de reactantes de fase aguda, como
la proteína C reactiva.
Para la EA, se utilizan el índice de actividad de la enfermedad (BASDAI, Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity
Index) y el índice funcional de la enfermedad (BASFI, Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index).
Para el empleo de estos instrumentos
de clinimetría se requiere la evaluación por
médicos experimentados en el diagnóstico
y tratamiento de las enfermedades reumáticas. Estos médicos necesitarán definir a
corto y a largo plazos la eficacia y la toxicidad de la terapia empleada. El paciente debe
recibir toda la información sobre riesgos y
ventajas potenciales.
Agentes bloqueadores
o inhibidores del tnf-α
(anti-tnf-α, iTNF)
El TNF-α es una proteína soluble de 17 kDa
compuesta de tres subunidades idénticas. La
producen los monocitos y los macrófagos
fundamentalmente, aunque también los linfocitos B, los linfocitos T y los fibroblastos.
El papel mejor estudiado del TNF es
como promotor de la inflamación. Es un estimulador autocrino que también actúa como
inductor paracrino de otras citocinas inflamatorias como IL-1, IL-6, IL-8 y el factor estimulador de granulocitos–monocitos (GM-CSF);
promueve además la inflamación al estimular
Medicamentos biológicos y otras terapias dirigidas en Reumatología
a los fibroblastos para que expresen moléculas de adhesión como la molécula de adhesión
intercelular 1 (ICAM-1). Al bloquear el TNF-α
con anticuerpos específicos o monoclonales y
proteínas de fusión, disminuyen significativamente los niveles de IL-1, IL-6 e IL-8, entre
otras. En animales transgénicos experimentalmente se ha disregulado el gen para TNF-α
lo que condiciona artritis erosiva–destructiva, semejante a la que ocurre en los seres
humanos con AR y al bloquear con proteína de fusión para el receptor para TNF-α o
con anticuerpos monoclonales disminuye
la enfermedad, tanto en ratones como en
humanos.
El TNF-α contrarregula la inflamación a
través de la liberación de la hormona adrenocorticotrópica que estimula la liberación
del cortisol por las glándulas suprarrenales.
El TNF-α tiene efecto pleiotrópico en
diversas células y citocinas, en la expresión
de algunos genes que interrelacionan con el
proceso inflamatorio, por lo que su inhibición a través de anticuerpos monoclonales
ya sea dirigidos contra el receptor (infliximab, monoclonal quimérico) o a la proteína
de fusión del receptor Ig-G1 (etanercept,
ETN), o con el monoclonal humano (adalimumab) ha dado resultados muy satisfactorios tanto clínicos como de laboratorio
y en la expresión de cambios articulares o
erosiones radiológicas, con disminución
o hasta remodelación y reparación estructural. A éstos se han sumado golimumab y
certolizumab con vidas medias más largas.
Los iTNF son los biológicos más utilizados en Reumatología y mientras más niveles
de TNF tenga el paciente, mejor es la respuesta a ellos y a otros biológicos.
Los iTNF se recomiendan para el tratamiento de la AR activa, con factores de
mal pronóstico o agresiva, habitualmente
seropositiva (factor reumatoide y anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos o
ACPA) por lo general después de respuesta
inadecuada a metotrexato (MTX) o algún o
algunos otros FARME.
189
Hay evidencia de que los iTNF son eficaces para el tratamiento de la AR en los
pacientes vírgenes a tratamiento con MTX
y pueden ser parte del manejo inicial. La
combinación de iTNF con MTX resulta en
mayor eficacia. Adicionalmente, reconocemos que algunos iTNF deben de emplearse
asociados con MTX para mantener eficacia
y evitar el desarrollo de anticuerpos neutralizantes ante los que se puede requerir
mayor dosis o menor tiempo entre administraciones, como ocurre con infliximab y
menos comúnmente con adalimumab.
Adalimumab es un iTNF totalmente
humanizado con eficacia y tolerabilidad
muy adecuadas, lo que representa también
una excelente alternativa para el tratamiento de AR, EA, APs, psoriasis, y uveítis.
Una ventaja adicional es la administración quincenal por vía subcutánea.
Golimumab es muy semejante y su ventaja es la administración mensual. Certolizumab iTNF está pegilado lo que otorga también la ventaja de administración mensual.
En general, lo aprendido con el empleo
de estos iTNF por más de 15 años de experiencia es que además de que la mayoría de
los pacientes obtienen respuesta satisfacto90
70
ACR20
ACR50
ACR70
85
80
76
75
69
60
50
40
48
43
43
30
20
19
24
10
0
Figura 15.1. Respuesta terapéutica a metotrexato, a etanercept y a la combinación de
ambos en pacientes con artritis reumatoide
agresiva. Este estudio es a 12 meses, continuado posteriormente el periodo de observación a
3 años, con resultados similares.
(Klareskog L, et al. Lancet. 2004;363:675-81.)
190
Introducción a la Reumatología
Infliximab + MTX vs. sólo MTX en AR refractaria
Número de erosiones
4
3
MTX
2
IFX 3/8
IFX 3/4
1
0
IFX 10/8
p < 0.001
IFX 10/4
-1
54 semanas
Figura 15.2. Disminución, retraso o no progresión radiológica en pacientes con artritis reumatoide agresiva bajo tratamiento con infliximab (IFX). Las dosis empleadas del medicamento son de
3 y 10 mg cada ocho y cuatro semanas.
(Lipsky PE, et al. N Engl J Med. 2000;343:1594-602.)
ria, 40% de los pacientes con AR alcanza la
remisión (Figura 15.1).
Adicional a lo anterior, no hay progresión en los cambios estructurales (radiológicos) como son erosiones óseas y reducción del espacio articular (índice de Sharp),
además de que hay mejoría ostensible en la
calidad de vida. La falla terapéutica a uno de
estos agentes no es limitante para lograr respuesta con otro, pero actualmente se reconoce que es mejor utilizar otro producto no
iTNF con un mecanismo de acción diferente.
Hay diversos informes en la literatura
sobre la eficacia de los iTNF para tratar manifestaciones mucocutáneas de la enfermedad de Behçet, uveítis primaria o idiopática
o secundaria a alguna enfermedad reumática como EA, AR, vasculitis sistémica, etc.
Aunque los iTNF se han utilizado con
base en argumentos científicos en el síndrome de Sjögren primario y en vasculitis como
en poliangeítis granulomatosa, no parecen
ser eficaces.
En general, se suelen observar respuestas desde los primeros días de inicio del
tratamiento, aunque en AR se habla de respuesta desde la segunda semana con efecto
mucho mayor a los tres meses y la eficacia
suele mantenerse o incrementar al paso de
meses o años. Si los pacientes no muestran
respuesta alguna a estos agentes, la continuación del tratamiento debe ser reevaluada. Ciertas observaciones sugieren que el
aumento de la dosis o la reducción de los intervalos de dosificación pudiera proporcionar beneficio adicional en AR, al igual que la
adición o la sustitución por otros FARME.
Como mencionamos, una ventaja innegable de los iTNF es que evitan o retrasan los cambios estructurales, más aún en
pacientes con pobre respuesta clínica, estos medicamentos suelen dar casi las mismas ventajas de no progresión radiográfica
(Figura 15.2).
Eventos adversos
asociados con itnf
Cualquier proceso infeccioso pudiera asociarse con mayor frecuencia al empleo de
inmunosupresión. La susceptibilidad incrementada a tuberculosis o reactivación
de tuberculosis latente debe considerarse
como característica del empleo de iTNF
Medicamentos biológicos y otras terapias dirigidas en Reumatología
y es característico también el que la Tb es
más frecuente, incluso extrapulmonar y diseminada (40 a 50% para cada forma); esto
se observa más comúnmente con infliximab
y certolizumab, y menos con etanercept.
Otras infecciones que pueden observarse
en quienes reciben agentes iTNF son aquellas por gérmenes oportunistas, micosis y listeriosis; esta última en particular en pacientes de edad avanzada que reciben infliximab.
Se han descrito como eventos adversos
característicamente asociados con esta terapia biológica algunos fenómenos y enfermedades autoinmunes que incluyen al lupus
eritematoso sistémico, morbimortalidad
cardiovascular (más con infliximab), presentación más temprano de enfermedades
desmielinizantes que incluyen a la esclerosis
múltiple y aplasia medular, pero no neoplasias malignas. Excepcionalmente pueden
ocurrir neumonitis intersticial, psoriasis y
uveítis, así como hepatitis granulomatosa.
Ante la posibilidad de ser portador de tuberculosis latente, todo paciente debe ser evaluado mediante interrogatorio intencionado
sobre factores de riesgo (antecedentes familiares, zona endémica, HIV, etc.), exploración
física y exámenes de tamizaje (intradermorreacción –PPD con 5 U– y telerradiografía
del tórax). En caso de tuberculosis latente, por
lo menos habrá que iniciar tratamiento profiláctico, habitualmente con 300 mg de isoniazida durante 6 a 9 meses y es posible que en
nuestro medio a pesar de PPD negativo y tele
de tórax normal, se deba de dar profilaxis; el
iTNF puede iniciarse después del primer mes
de terapia con isoniazida.
Aunque suelen ser comunes las molestias
en el sitio de la administración por lo general
son banales, transitorias y autolimitadas.
La incidencia de linfoma es mayor en
pacientes con AR que en la población general y esto se aplica también a los pacientes
que reciben terapia con iTNF aunque su
empleo no parece incrementar tal riesgo.
Estos medicamentos no se recomiendan
en pacientes cardiópatas en clase funcional
191
III y IV y en particular con infliximab se duplica el riesgo de eventos cardiovasculares
en este grupo de pacientes. Por otro lado, se
reconoce que la morbimortalidad cardiovascular de la población con AR disminuye importantemente con el empleo de los iTNF y
parece que este beneficio también se observa
con otros biológicos y moléculas pequeñas.
Aunque es relativamente frecuente la asociación con fenómenos autoinmunes como
la presencia de anticuerpos antinucleares, es
rara la enfermedad autoinmune como el lupus eritematoso sistémico y la psoriasis.
Con etanercept no parece incrementarse el riesgo en el caso de que el paciente sea portador de virus B o C de hepatitis,
hecho contrario pudiera relacionarse con el
empleo de infliximab o golimumab. No hay
estudios al respecto para adalimumab.
Con los iTNF puede observarse neutropenia y elevación de transaminasas.
Los iTNF no parecen condicionar riesgo adicional en mujeres embarazadas. Hace
años se reportó la potencial asociación
con malformaciones congénitas múltiples
(VACTERL, siglas en inglés de alteraciones
vertebrales, atresia esofágica, cardiacas, traqueales, esofágicas, renales y de extremidades); no hay tal relación ni riesgo.
El empleo de iTNF aumenta el riesgo
de infecciones en pacientes diabéticos que
se someten a cirugía y en particular a cirugía
ortopédica de los pies, pero no para otras intervenciones quirúrgicas.
Agentes bloqueadores de il-1
Sólo el bloqueador del receptor de IL-1 anakinra ha sido aprobado y hay, por ende, referencias
a este producto, aunque en México y otros países americanos no está aún disponible.
Anakinra puede emplearse en casos seleccionados para el tratamiento de AR, solo
o con MTX, con particular aceptación para
artritis idiopática juvenil y síndrome de activación macrofágica, lugar que comparte
con tocilizumab.
192
Introducción a la Reumatología
Cuadro 15.1. Información sobre eficacia por respuesta ACR50
Estudio
Moreland 2002 (3 m)
Genovese 2005 (6 m)
Kremer 2003 (6 m)
Kremer 2006 (6 m)
Schiff 2008 (6 m)
Weinblatt 2007 (6 m)
Kremer 2003 (12 m)
Kremer 2006 (12 m)
Weinblatt (12 m)
Abatacept
Placebo
RR 95% CI
32
256
115
424
156
85
115
424
85
32
133
119
214
110
36
119
214
36
2.50
5.40
3.10
2.37
2.02
1.33
2.07
2.37
1.69
2
5
Probabilidad de alcanzar ACR50 con abatacept vs. placebo a 3, 6 y 12 meses.
(Maxwell LJ, Singh JA. J Rheum. 2010; Jan 15.)
No hay, al parecer, experiencia amplia
para recomendar este medicamento en AR
temprana, aunque puede ser el de elección
para la enfermedad de Still del adulto, para
la enfermedad inflamatoria multisistémica neonatal, para el síndrome de MuckleWells (amiloidosis renal, urticaria febril y
afección musculoarticular) y para el síndrome periódico asociado con iTNF, así como
para gota refractaria. Anakinra se ha utilizado en: EA, artritis idiopática juvenil; PAPA
(artritis piógena, pioderma gangrenoso y
acné), síndrome de Schnitzler (urticaria,
fiebre, artritis y gammapatía monoclonal) y
lupus eritematoso sistémico.
Las reacciones en el sitio de la inyección del medicamento son comunes (70%),
habitualmente no importantes y se han
informado infecciones graves, aunque no
tuberculosis. No hay experiencia en el embarazo. El empleo de manera conjunta con
iTNF debe de considerarse proscrito por la
elevada tasa de eventos adversos graves infecciosos.
Agentes biológicos que inhiben
la coestimulación linfocitaria
Abatacept (ABA) es hasta ahora el único
agente bloqueador de la coestimulación secundaria del linfocito T que ha sido apro-
bado para su empleo en AR, solo o en combinación con FARME como MTX en AR
activa refractaria. Se administra IV mensual
(10 mg/kg) o subcutáneo semanal. La respuesta clínica es similar en tiempo de inicio
y eficacia a los iTNF, incluidos el retraso o
inhibición de la progresión radiológica. A
largo plazo con 5 o más años, la remisión
suele ser mayor de 40% y se mantiene, como
se ha destacado también para iTNF.
Abatacept es excelente opción terapéutica para los pacientes con AR y artritis idiopática juvenil, en particular en
respuesta inadecuada a iTNF. Asimismo,
algunos reportes aislados indican cierta
utilidad en síndrome de Sjögren primario
refractario.
La tasa de infecciones suele ser similar a
la del placebo y no aumenta la ocurrencia o
asociación con tuberculosis.
Al igual que con otros biológicos o inhibidores de cinasas, no se recomienda el empleo simultáneo de vacunas con virus vivos
atenuados.
En el Cuadro 15.1 se anotan algunos
de los estudios realizados con abatacept y
su eficacia consistente en todos ellos para
alcanzar respuesta ACR50 (50% de parámetros clínicos y por cuestionario de salud,
de acuerdo con el American College of
Rheumatology).
Medicamentos biológicos y otras terapias dirigidas en Reumatología
Tratamiento con anti-il-6
La respuesta de pacientes con AR refractaria a FARME para el bloqueo de la IL-6 también ha sido por demás satisfactoria, tanto
en estudios no controlados como en aquellos controlados, para adultos y niños, con
tasas de respuesta por lo menos equiparables a las observadas con iTNF y abatacept.
Tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo
anti-IL-6 que puede asociarse con elevaciones reversibles de enzimas hepáticas; en la
tercera parte de los que la reciben hay elevaciones de colesterol y en pocos pacientes hay
neutropenia. Debido a su acción inhibitoria
de la producción de PCR, los niveles de este
reactante, que es marcador de actividad y de
mal pronóstico en la AR, disminuyen desde
la primera administración. La dosis es de 8
mg/kg cada cuatro semanas o puede administrarse cada semana por vía subcutánea.
En la Figura 15.3 se enfatiza la eficacia
sostenida de tocilizumab a través de los
193
años en puntaje de actividad de la enfermedad y respuesta moderada y buena de
acuerdo con la European League Against
Rheumatism (EULAR).
Agentes contra receptores
de linfocitos b
Rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 quimérico, aprobado en
1997 para tratamiento de linfoma no Hodgkin de células B con CD20. Alrededor de un
millón de pacientes han sido tratados.
Este producto ha sido aprobado en
México y por la FDA como tratamiento para
pacientes con AR quienes tienen respuesta inadecuada a iTNF. Rituximab se administra IV
en dos infusiones, de 1 g cada una, precedidas
por premedicación con 100 mg de metilprednisona o equivalente, con intervalo de dos semanas. Recientemente se acepta que con 50%
de la dosis mencionada, pueden alcanzarse las
mismas medidas de desenlace.
601 pts. (2 188 pts/año), tratamiento con TCZ 3.8 años
100%
90%
80%
70%
60%
DAS 28 > 2.6 VSG
50%
EULAR buena
40%
EULAR moderada
30%
20%
10%
0
< 2 años
> 2 a 5 años > 5 años a < 10 años > 10 años
Duración de la enfermedad
Figura 15.3. Eficacia de tocilizumab (TCZ). [Nishimoto N, et al. Mod Rheumatol. 2010;20:222-32.]
194
Introducción a la Reumatología
Artritis reumatoide
activa a pesar de MTX
60
Placebo (122)
RTX 0.5 × 2 (123)
50
RTX 1 g × 2 (122)
40
30
20
10
0
Figura 15.4. Eficacia terapéutica de rituximab, anticuerpo monoclonal anti-CD20 (depletor de linfocitos B). Como se observa, el rituximab es superior a placebo y las dosis de 1 g son más eficaces
que las de 500 mg. (Emer y P, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:1390-400.)
Figura 15.5. Representación esquemática de algunas de las bases inmunopatogénicas y terapéuticas de la artritis reumatoide. Ante antígeno no conocido se activan las células presentadoras
de antígeno que junto con los macrófagos expresan receptores de activación en su membrana,
producen citocinas de importancia trascendente en el proceso inflamatorio que pueden condicionar
alteraciones estructurales, como IL-1 y el TNF. Los linfocitos T se diferencian a Th1 y Th2 con sus
productos celulares que interactúan con los linfocitos B para madurar y producir autoanticuerpos como el factor reumatoide. Los agentes biológicos interactúan en los sitios característicos,
modificando o bloqueando los diversos protagonistas del daño en la enfermedad.
Medicamentos biológicos y otras terapias dirigidas en Reumatología
80
195
ACR20
ACR50
ACR70
70
60
50
40
30
20
10
0
ETC
IFX
AD A
RT X
ABA
TCZ
Figura 15.6. Eficacia de diversos agentes biológicos en la artritis reumatoide.
En un estudio doble ciego, controlado
con placebo en pacientes con AR activa con
falla a un iTNF, se incluyeron 209 con rituximab y 311 con placebo junto con MTX. Se
observó mejoría en la semana 24 en ACR20
y el rituximab fue mejor que placebo (51
vs. 18%), ACR50 (27 vs. 5%), y ACR70 (12 vs.
1%), respectivamente (Figura 15.4). Además
de la mejoría del estado articular, se obtuvo
también reducción de la fatiga, mejoría en
el cuestionario de salud y calidad de vida
(HAQ), y se observó menor progresión
radiográfica. La frecuencia de infecciones
graves fue baja (5.2/100 pacientes/año).
Este monoclonal suele acompañarse de
reacciones alérgicas, sobre todo en la primera administración. Suele ser útil también
en lupus eritematoso sistémico incluso en
pacientes con afección grave (salvo en hemorragia pulmonar dada su acción tardía),
miopatías inflamatorias autoinmunes, vasculitis y púrpura trombocitopénica autoinmune, entre otras.
En la Figura 15.5 se anotan los mecanismos inmunopatogénicos de la artritis
reumatoide y el sitio de acción de diferentes
productos biológicos e inhibidores de cina-
sas, con su potencial interacción con protagonistas responsables del proceso inflamatorio y daño estructural. La Figura 15.6
resume la eficacia de los diversos productos
biológicos, lo que aparentemente es similar
entre ellos y extrapolable a tofacitinib.
Agentes que interfieren
con la activación de cinasas
de tirosina
De interés ha resultado el bloqueo de estas
cinasas, en particular las cinasas de Jano
(Janus), que participan en la señalización
intracelular desencadenada por diversas
citocinas proinflamatorias. La inhibición
de las cinasas de Jano (Jak) es un mecanismo de acción diferente al de los biológicos,
pero permite un efecto semejante con moléculas químicamente más sencillas. Por
ejemplo, la inhibición del complejo Jak1/
Jak3 o Jak1/Jak2 que se traduce en efectos
variables en la activación tanto de linfocitos T como B, en la producción de inmunoglobulinas y de varias citocinas (TNF, IL-1,
IL-6, GM-CSF) con eficacia importante
tanto en animales de experimentación a los
196
Introducción a la Reumatología
que se les produce artritis inducida por colágena, como en el ser humano en artritis
reumatoide, aunque en estos últimos la enfermedad recurre posterior a la suspensión
del tratamiento.
Otros “Jakinib” y moléculas inhibidoras
de la cinasa de Bruton (BTK) están en estudio para enriquecer el armamentario terapéutico para la artritis reumatoide.
Un anticuerpo monoclonal contra la IL17 no fue tan eficaz en AR pero parece tener lugar en EA, así como los monoclonales
contra IL-12 e IL-23.
Belimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 contra activador de linfocitos B,
disminuye anti-dsDNA, aumenta complemento, disminuye proteinuria y tasa de recaídas en lupus eritematoso sistémico; ya ha
sido aprobado por la FDA y en nuestro país.
Lectura recomendada
Baraliakos X, Davis J, Tsuji W, Braun J. Magnetic
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Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS,
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18
Artritis reumatoide del adulto
José Francisco Moctezuma-Ríos, Conrado García-García
Introducción
factor reumatoide, la clase funcional (Cuadro 18.1), los cambios radiográficos (Cuadro
18.2) y las manifestaciones extraarticulares.
Se define la artritis reumatoide (AR) como
una enfermedad inflamatoria, sistémica,
de etiología desconocida, crónica, usualmente progresiva, caracterizada por afección y proliferación de la membrana sinovial, bilateral, simétrica que produce daño
irreversible de las estructuras articulares y
periarticulares y también manifestaciones
extraarticulares.
La AR es de curso variable en donde el
objetivo del tratamiento está encaminado
a la reducción de la inflamación, aliviar la
intensidad de los síntomas y evitar la destrucción articular que por sí es irreversible
y como consecuencia evitar la discapacidad.
La AR se clasifica de acuerdo con la edad,
el tiempo de evolución, la presencia del
Epidemiología
Se estima que la artritis reumatoide afecta
entre 0.5 y 2% de la población general mundial. La prevalencia en México es de 0.3%
(0.1 a 0.6).
No hay evidencias que indiquen la influencia de factores como la etnicidad o el
área geográfica en la frecuencia de la artritis
reumatoide en la población general; sin embargo, la enfermedad es más frecuente en
ciertas familias y en individuos portadores
del HLA-DR4.
La AR predomina en el sexo femenino
(3 a 4 mujeres por cada hombre) y aunque
Cuadro 18.1. Criterios actualizados para la clasificación del estado funcional en la
artritis reumatoide (American College of Rheumatology)*
Clase I
El paciente es absolutamente capaz de realizar todas las actividades habituales de la vida diaria (cuidado personal, profesión, entretenimiento)
Clase II
El paciente es capaz de realizar las actividades habituales de su cuidado
personal y profesionales, pero está limitado en las actividades de entretenimiento
Clase III
El paciente es capaz de realizar las actividades usuales de su cuidado
personal, pero está limitado en las actividades profesionales y de entretenimiento
Clase IV
El paciente tiene limitada su capacidad para realizar las actividades usuales de su cuidado personal, profesionales y de entretenimiento
* Hochberg MC, Chang RW, Dwosh I, et al. Artritis Rheum. 1992;498-502.
221
222
Introducción a la Reumatología
Cuadro 18.2. Aspectos radiográficos
de la artritis reumatoide*
Aumento del volumen y la densidad de
las partes blandas periarticulares
Osteopenia yuxtaarticular
Disminución del espacio articular
Erosiones en los márgenes de la
superficie articular
Erosiones en la superficie articular
Quistes y erosiones subcondrales
Destrucción y anquilosis ósea.
* Aunque la mayoría de estas alteraciones
se presenta en forma secuencial, el estadio
radiográfico final de las articulaciones afectadas
varía de región a región.
la edad de presentación más frecuente se
encuentra entre los 25 y 45 años, la enfermedad puede iniciar en la infancia o en la
tercera edad.
Etiopatogenia
La AR es de etiología hasta ahora no conocida y de patogenia multifactorial puesto
que están involucrados fenómenos autoinmunes, genéticos y ambientales. En relación con los factores genéticos se ha asociado con el antígeno de histocompatibilidad
DR4 (HLA-DR4) especialmente al epítopo
DRB01*04. Con respecto a los factores ambientales se ha implicado a diversos tipos de
virus en la patogenia de la enfermedad.
La asociación de la AR con el HLADRB1 parece tener interacción de esta
molécula con el receptor de células T. La
interacción de linfocitos T CD4 y células
del endotelio venular está relacionada con
la producción de citocinas y moléculas de
adhesión entre las que se encuentran selectinas, las integrinas b1 y b, ICAM y CD44.
Adicionalmente, moléculas como las prostaglandinas, el interferón gamma (IFN-γ), la
interleucina 2 (IL-2) y el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α) intervienen en la aparición y perpetuación de la inflamación en
la membrana sinovial. La presencia de fac-
tor reumatoide y otros anticuerpos refleja
un fenómeno paralelo de activación policlonal de células B.
La destrucción de las articulaciones
parece estar mediada por sustancias proinflamatorias, principalmente las producidas
por neutrófilos, fibroblastos sinoviales y fagocitos. Las enzimas más importantes son
metaloproteinasas y otras proteinasas que
degradan la colágena y los proteoglicanos
del cartílago articular.
Patología
En las etapas iníciales se observa edema en
la pared de los vasos sanguíneos, oclusión de
la luz de los mismos, proliferación de las
células sinoviales superficiales, específicamente sinoviocitos tipos A y B, edema
intersticial y exudado de fibrina. La infiltración celular inicial está constituida por
linfocitos T que tienden a formar nódulos
e inclusive folículos linfoides con centros
germinales en los que también se encuentran células plasmáticas y células gigantes
en la etapa tardía. Tanto los vasos sanguíneos como los fibroblastos y las células
sinoviales proliferan en forma intensa y la
membrana sinovial se hipertrofia y prolifera invadiendo y destruyendo los tejidos vecinos. El aspecto de los nódulos reumatoides en cualquiera de los sitios estudiados
muestra un aspecto granulomatoso con
necrosis fibrinoide multicéntrica rodeada
por células en empalizada. En algunos sitios se puede encontrar vasculitis de mediano o pequeño calibre.
Cuadro clínico
El cuadro clínico varía de acuerdo con el
tiempo de evolución. En etapas tempranas
ocurren las manifestaciones provocadas
por la inflamación y en etapas tardías no
sólo a la inflamación (Figura 18.1), sino
que se agregan los síntomas relacionados
con las secuelas (Figura 18.2).
Artritis reumatoide del adulto
La inflamación de la sinovia en la fase
aguda es responsable del dolor, la rigidez
y la disminución de la capacidad funcional al igual que el aumento de la cantidad
de líquido sinovial dentro de la articulación, añadiendo aumento de volumen por
hidrartrosis. La fase crónica se caracteriza
por la recurrencia de episodios similares y
especialmente por síntomas y signos que
resultan de las alteraciones estructurales de
la articulación por afección del cartílago, el
hueso, los ligamentos, los tendones, las bursas y la cápsula articular.
223
Figura 18.1. Artritis reumatoide (AR) de
inicio temprano, menos de 6 meses.
Síntomas y signos
Comprenden aquellos que reflejan la actividad inflamatoria, predominantemente dolor y el daño articular y sus secuelas.
El proceso inflamatorio es de curso variable, se caracteriza por exacerbaciones y
remisiones. El inicio de la inflamación puede ser muy agudo con afectación poliarticular en 75% o subagudo con presentación que
puede ir de monoarticular a oligoarticular y
de curso aditivo e insidioso con un número
creciente de articulaciones afectadas hasta
llegar a la forma clásica conocida como bilateral y simétrica en un periodo que puede
ir de algunas semanas a meses.
Un síntoma importante que acompaña
al conjunto de signos y síntomas es la rigidez articular matutina subjetiva (que percibe el paciente) de duración variable, generalmente fugaz y hasta de varias horas.
La AR puede afectar cualquier articulación sinovial. Al inicio, las articulaciones
más frecuentemente afectadas son las interfalángicas proximales (IFP) de las manos,
las metacarpofalángicas (MCF), las muñecas (Figura 18.3) y de las extremidades pélvicas las metatarsofalángicas (MTF) y con
menor frecuencia los hombros y las rodillas.
La exploración física revela hipersensibilidad al presionar las articulaciones
afectadas con dolor al moverlas, aumento
de volumen fluctuante acompañado de au-
Figura 18.2. AR tardía, cambios estructurales irreversibles.
Figura 18.3. Inflamación carpiana metacarpofalángica e interfalángica proximal.
mento de la temperatura, disminución de
la movilidad articular, hipotrofia muscular
y disminución de la fuerza muscular. En las
vainas tendinosas y otras estructuras periarticulares se pueden detectar nódulos de
tamaño y duración variables.
224
Introducción a la Reumatología
Figura 18.4. Cambios estructurales que
condicionaron los dedos en cuello de cisne.
Figura 18.5. Cambios estructurales que
condicionan los dedos en botonero.
La inflamación crónica acompañada de
proliferación de la membrana sinovial produce alteraciones estructurales que contribuyen a la persistencia del dolor, al aumento de volumen e incapacidad funcional. La
afección de las estructuras articulares produce diversos grados de inmovilidad articular. La afección de ligamentos y tendones
afecta la alineación y la movilidad articular.
Las deformaciones más características están constituidas por contracturas en los codos por flexión, desviación cubital del eje de
los metacarpianos y en las IFP de las manos:
dedos en cuello de cisne (Figura 18.4) o en
botonero (Figura 18.5) debido a la afección
de los ligamentos y tendones de las falanges; las coxofemorales, las rodillas condicionando geno valgo; en los pies hallux valgus,
imbricación y contractura en flexión de los
dedos y caída de los arcos tanto el longitudinal como el transverso (Figura 18.6).
Además del dolor e inflamación, el aspecto de mayor trascendencia en la AR se
refiere a la reducción progresiva de la capacidad funcional (ver el Cuadro 18.1).
Las repercusiones psicológicas, familiares, educativas, laborales y sociales de la AR
son de suma importancia. Las repercusiones alcanzan el ámbito social y económico
dando como consecuencia que el enfermo
tiene que depender en mayor o menor grado de otras personas.
Manifestaciones extraarticulares
Como ya se mencionó, la AR es una enfermedad sistémica, por lo tanto, diversos órganos y sistemas sufren de las consecuencias del proceso inflamatorio y proliferativo
vascular y perivascular que la caracteriza.
Generales
Figura 18.6. Daños en los pies con
cambios en la alineación, provocando entre
otros hallazgos hallux valgus.
Las manifestaciones generales más frecuentes
son la fatiga, pérdida de peso y ocasionalmente fiebre. En la mayoría de los casos
estas alteraciones se asocian con episodios
Artritis reumatoide del adulto
225
de actividad inflamatoria articular o en las
manifestaciones extraarticulares.
otros, sólo produce sequedad de las mucosas
conjuntival, oral, respiratoria alta y vaginal.
Musculoesqueléticas
Hematológicas y linfáticas
Además de la artropatía, la afección musculoesquelética en pacientes con AR incluye
osteoporosis regional (yuxtaarticular) y generalizada, tenosinovitis, mialgias, debilidad muscular y en raras ocasiones miositis.
La anemia, especialmente normocítica normocrómica (de las enfermedades crónicas)
o hipocrómica es un hallazgo frecuente de
origen central al que se le atribuye la deficiencia de hierro o por pérdida sanguínea.
La trombocitosis (reactiva) es un hallazgo
frecuente en las etapas de actividad. En casos con afección generalizada importante se
puede encontrar crecimiento ganglionar y
esplenomegalia.
Cutáneas
La piel se torna frágil y seca y en los sitios
de presión o fricción constante aparecen
nódulos subcutáneos de duración y tamaño variables (Figura 18.7). Puede haber
vasculitis cutánea tipo púrpura o úlceras
necróticas en las extremidades inferiores,
esta vasculitis involucra vasos de pequeño y
mediano calibre.
Glándulas exocrinas y mucosas
En las glándulas exocrinas, principalmente
las parótidas, las lagrimales y las glándulas
mucosas y serosas de las vías respiratorias
altas y del cuello uterino ocurre un proceso
inflamatorio crónico que da lugar a fibrosis
glandular y en consecuencia una reducción
marcada de la cantidad y calidad de sus secreciones. En algunos casos la inflamación
produce dolor y aumento de volumen de la
glándula afectada, por ejemplo parotiditis; en
Figura 18.7. Nódulo reumatoide.
Oftalmológicas
El enrojecimiento de la capa más superficial
del ojo (escleritis) [Figura 18.8] y el adelgazamiento de la esclera (escleromalacia) constituyen las manifestaciones oculares más
graves en la artritis reumatoide. En casos extremos, la esclera se perfora (queratomalacia
perforante) de tal forma que la función ocular se pone en grave peligro. La sequedad de
la mucosa conjuntival por queratoconjuntivitis seca induce úlceras corneales.
Pulmonares
El pulmón de los enfermos con AR se puede afectar de diversas formas. La fibrosis
pulmonar, que en muchos pacientes es
Figura 18.8. Escleritis, una de las manifestaciones oculares más frecuentes.
226
Introducción a la Reumatología
una alteración de tipo subclínico, es una de
las manifestaciones más importantes de la
AR ya que constituye uno de los factores
que contribuyen a la mortalidad por esta
enfermedad. Uno de los datos característicos en enfermos con fibrosis pulmonar de
larga evolución es la imagen radiográfica
en panal de abeja, igualmente importantes
pero menos frecuentes son la bronquiolitis reumatoide y la neumonitis intersticial.
En algunos enfermos se pueden encontrar
nódulos reumatoides en el parénquima y en
la pleura; los primeros aparecen como nódulos solitarios o múltiples y los segundos
como parte de pleuritis. Con respecto a la
afección de la pleura, es posible observar el
engrosamiento progresivo de esta estructura en forma independiente a la aparición
de derrame con reducción progresiva de la
capacidad vital pulmonar.
Cardiacas
Las alteraciones cardiacas de mayor importancia, aunque poco frecuentes, son
valvulares y vasculares. Con respecto a las
primeras, las válvulas que se afectan con
mayor frecuencia son la mitral y la aórtica
en donde además de nódulos reumatoides
se puede desarrollar un proceso inflamatorio y fibrosante crónico que produce alteraciones funcionales subclínicas y clínicas de
intensidad variable. La vasculitis coronaria
es un evento raro en la artritis reumatoide
pero la afección por aterosclerosis es frecuente. Al igual que la afección pulmonar,
la cardiaca acorta la supervivencia del paciente con artritis reumatoide.
Neurológicas
La afección del sistema nervioso tiene dos
modalidades principales: la compresiva y la
no compresiva. Los síndromes que resultan
de la compresión de estructuras que forman
el sistema nervioso central o periférico encontradas con mayor frecuencia son la com-
presión medular cervical por subluxación o
luxación atlantoaxoidea y la compresión del
nervio mediano en el túnel del carpo. La primera suele ocurrir en forma silenciosa a lo
largo de años antes de producir síntomas
y signos de compresión o sección medular
y en algunos casos la muerte por daño directo al
bulbo raquídeo. El síndrome de túnel del carpo
puede ser una manifestación altamente incapacitante en una o ambas manos. La neuropatía
periférica no compresiva se presenta como
polineuritis, mononeuritis simple o mononeuritis múltiple y resulta de procesos vasculares
y neurológicos periféricos. Las manifestaciones
clínicas de la mayoría de este tipo de manifestaciones son sensitivas, motoras o mixtas.
Renales
La afección renal por AR es rara aunque en
algunos casos se puede encontrar microalbuminuria y/o microhematuria en forma
intermitente. En general, la afección del riñón en estos pacientes indica la posibilidad
de eventos adversos por medicamentos.
Síndromes específicos en pacientes
con artritis reumatoide
La combinación de artritis reumatoide con
algunas de las manifestaciones extraarticulares mencionadas conforma una serie de
síndromes caracterizados por datos clínicos
y/o de laboratorio. Los más importantes
son el síndrome de Sjögren, el síndrome de
Felty y el síndrome de Caplan.
En la AR, el síndrome de Sjögren se
considera una condición secundaria caracterizada por la coincidencia de la propia artritis reumatoide, queratoconjuntivitis seca
y xerostomía.
El síndrome de Felty consiste en la coincidencia de AR, esplenomegalia y leucopenia a expensas de los neutrófilos. Es raro y
casi siempre ocurre en enfermos con AR
grave complicada con vasculitis y úlceras
vasculares en las extremidades inferiores.
Artritis reumatoide del adulto
El síndrome de Caplan es extremadamente raro en la actualidad; es la coincidencia de AR, nódulos reumatoides
pulmonares y neumoconiosis descritas
originalmente en trabajadores en minas de
carbón.
La amiloidosis es una situación rara que
puede producir alteraciones principalmente renales aunque puede afectar a otros sistemas. Está relacionada con la actividad y la
cronicidad de la enfermedad. Los pacientes
con AR y amiloidosis tienen proteinuria de
intensidad variable y frecuentemente insuficiencia renal.
Radiología e imagenología
El daño articular secundario por la inflamación crónica de la AR puede valorarse con la
medición del deterioro radiográfico que se
asocia con el grado de actividad de la inflamación y la gravedad en un periodo específico durante su curso. El deterioro radiográfico se asocia con discapacidad y reducción
de la calidad de vida en la mayoría de los
pacientes (Figuras 18.9 y 18.10).
El estudio radiográfico de las articulaciones afectadas en pacientes con artritis
reumatoide es fundamental en los procesos
no sólo para confirmación del diagnóstico y
clasificación sino especialmente para la evaluación del curso de la enfermedad.
Figura 18-9. Cambios radiográficos en
AR de inicio reciente.
227
Los estudios radiográficos de mayor utilidad diagnóstica son los de las manos y los
pies; los estudios radiográficos subsecuentes tienen por objeto la evaluación detallada
de algunas articulaciones.
Para la valoración radiográfica del daño
articular en la AR se han diseñado diferentes métodos de medición. Los más empleados son: el método de Sharp modificado por
Van der Heidje, Steinbrocker, Larsen y Larsen modificado.
El método de Sharp modificado por Van
der Heidje (SHS) es considerado el estándar
de oro. Evalúa 16 áreas en forma politómica
de 0 a 5 las erosiones, obteniendo puntaje
máximo de 160 en las manos y 120 en los
pies, y además, de 0 a 4, la disminución del
espacio articular (incluidas subluxación y
anquilosis) en 15 áreas, con puntaje máximo en las manos de 120 y 48 en los pies.
Existe otro método simplificado, del
SHS, el SENS (Simplified Erosion Narrowing
Score). El método SENS requiere menos
tiempo (7 min) en contraste con SHS (20
min) y es más fácil al calificar en forma dicotómica la ausencia o presencia de erosiones
y disminución del espacio articular en las
mismas articulaciones que el SHS. Evalúa
erosiones en 32 áreas de las manos y 12 en
los pies (total de 44), además de la disminución del espacio articular en 30 áreas de las
manos y 12 en los pies (total de 42).
Figura 18-10. Cambios radiográficos avanzados.
228
Introducción a la Reumatología
La presencia de erosiones, independientemente de su número o tamaño, se puntea
1 por zona, igual que la disminución del
espacio articular por cada zona, dando un
puntaje máximo de 86.
Estos métodos han sido validados comparativamente y su confiabilidad es similar
para la detección del deterioro radiográfico
por encima del cambio mínimo detectable.
El método SHS muestra 4.98 (1.1% posible
máximo) y el método SENS 2.28 (3.5% posible máximo). El método de SHS muestra
una sensibilidad de 88.7% y especificidad de
97.3%. En el SENS la sensibilidad es de 45%
y la especificidad de 81.5%. La validación del
coeficiente kappa entre métodos, ha sido informada ser de 0.58 a 0.66 lo que indica que
el mejor de estos métodos es el SHS. Ambos
métodos presentan como debilidades el requerir evaluadores entrenados y fiables.
El sistema de consensos con base en la
experiencia adquirida facilita los esfuerzos
empleados para definir y medir cada vez
mejor y de forma sencilla los resultados para
estadificar objetivamente el estado lesional
de la artritis reumatoide y así permitir la
aplicación de medidas oportunas evitándose el daño irreversible y la discapacidad.
El aspecto radiográfico de la AR depende del tiempo de evolución y de la gravedad
de la enfermedad (ver el Cuadro 18.2). En
las etapas tempranas, el aumento de volumen por sinovitis y líquido sinovial confiere
un aspecto fusiforme a las articulaciones lo
que a menudo se acompaña de osteopenia
yuxtaarticular. En estas etapas las radiografías simples tienen baja sensibilidad, lo que
se ha usado con mejor éxito de detección de
la inflamación son técnicas de imagen como
la ultrasonografía y la resonancia magnética.
La persistencia de la inflamación y la
proliferación sinovial producen erosiones
marginales que se extienden a la superficie
articular, quistes y erosiones subcondrales
y en algunas articulaciones proliferación
osteocartilaginosa por osteoartrosis secundaria. En algunos casos se pueden observar
imágenes que corresponden a quistes sinoviales periarticulares y tendinosos.
Las imágenes de otra naturaleza están
indicadas con fundamento clínico en casos
específicos. Tomografía computada o resonancia magnética nuclear tienen también
indicaciones particulares. Otros procedimientos de imagenología son artrografía,
ultrasonografía, tomografía y resonancia
magnética. Lo mismo ocurre con la artroscopia.
Estudios de laboratorio
En la evaluación inicial es recomendable
solicitar estudios para confirmar y clasificar
el caso, por otro lado evaluar la existencia y
cuantificar la actividad inflamatoria, además
el estado general para el conocimiento integral del problema de salud y como apoyo a
la administración de medicamentos. En ciertos casos se pueden necesitar estudios para
descartar enfermedades con manifestaciones parecidas a la AR en su etapa inicial, por
ejemplo lupus eritematoso sistémico y otras
enfermedades del tejido conectivo, enfermedades infecciosas y neoplásicas.
Las alteraciones más frecuentes en las
pruebas de laboratorio relacionadas con
la actividad de la enfermedad son anemia
normocítica normocrómica o hipocrómica,
trombocitosis y aumento de la concentración de proteína C reactiva y de la velocidad
de sedimentación globular, el factor reumatoide y los anticuerpos antipéptidos cíclicos
citrulinados (anti-CCP). Estos anticuerpos
son altamente específicos para la AR y poseen valor de predicción para ésta según se
ha informado sobre su detección algunos
años antes del inicio de la enfermedad, además están asociados con erosión ósea, una
evolución agresiva de la enfermedad. La AR
se puede dividir en anti-CCP negativos y
anti-CCP positivos; este último se ha asociado a tabaquismo y con el HLA-DRB1. Estos alelos han sido descritos como factores
de riesgo para el desarrollo de la AR.
Artritis reumatoide del adulto
De igual forma algunos exámenes de
laboratorio ayudan para monitorear los
efectos de los medicamentos; son causa, por
ejemplo, de anemia megaloblástica por deficiencia de folatos por metotrexato; leucopenia, granulocitopenia y trombocitopenia,
especialmente por citotóxicos; elevación
transitoria o permanente de enzimas hepáticas y retención de azoados o disminución
de la función renal; hiperglucemia y trastornos hidroelectrolíticos (en particular por
glucocorticoides) y sangre oculta o macroscópica en las heces por lesión del tubo digestivo inducidos por los antiinflamatorios
no esteroides.
Se debe tener en cuenta, como evento
adverso, la formación de autoanticuerpos
como los antinucleares con algunos productos biológicos, principalmente los anti
TNF-α y en esos casos es recomendable este
estudio.
Diagnóstico
El reconocimiento de la AR y su diagnóstico
definitivo pueden representar un problema importante en pacientes cuyos signos
y síntomas tienen una evolución menor de
seis meses (AR temprana) y en pacientes
con manifestaciones extraarticulares más
notorias que la artropatía. En estos casos,
el diagnóstico diferencial incluye una gran
variedad de situaciones clínicas y la observación del enfermo por periodos de duración variable.
El elemento fundamental para el reconocimiento de la AR está constituido por
poliartritis persistente a lo largo de varias
semanas de evolución, sobre todo si afecta
las articulaciones pequeñas de las manos
con distribución bilateral y si se acompaña
de rigidez articular matutina. La clasificación correcta del caso se fundamenta en la
presencia de una serie de parámetros que
abarcan aspectos clínicos, radiográficos
y de laboratorio (Cuadro 18.3). Recientemente se han añadido los anti-CCP en los
229
criterios ACR 2010 (Cuadro 18.4). Fueron
desarrollados para aplicarse en pacientes
nuevos con enfermedad indiferenciada incluso, ayudan a identificar a los pacientes
con riesgo de enfermedad erosiva, además
sirven como base para iniciar el tratamiento modificador de la enfermedad en etapas
tempranas y no excluyen a los pacientes tardíos en el curso de la enfermedad.
El único parámetro de laboratorio que
se incluye en los criterios hasta ahora vigentes es el factor reumatoide (FR). Sin embargo, vale la pena aclarar que el FR es un
parámetro que puede apoyar el diagnóstico
pero no es una prueba definitiva. Alrededor de 80% de los pacientes como auxiliar,
su presencia implica un parámetro más de
diagnóstico: 70 a 80% de los pacientes con
artritis reumatoide tiene factor reumatoide, 20% no lo posee; por otro lado 5% de la
población general tiene esta prueba positiva
sin tener la enfermedad.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de AR en los primeros meses
de evolución puede ser muy difícil, en especial porque la inflamación no es característica y no se cuenta con otros parámetros. En
esta etapa resulta difícil diferenciar la enfermedad de cuadros transitorios de dolor y/o
inflamación articular como los que ocurren
en pacientes con infecciones virales (p. ej.,
infección por parvovirus) o en pacientes con
neoplasias en su etapa inicial (p. ej., mieloma
múltiple, leucemia, cáncer de mama). En estos casos es necesario dar seguimiento a lo
largo de varias semanas o meses antes de establecer el diagnóstico definitivo.
Un segundo problema es la presentación mono- u oligoartritis o en su defecto la
poliartritis asimétrica ya que el patrón puede sugerir gota, artritis séptica, y la artropatía de las espondiloartritis (artritis reactiva,
las asociadas con enfermedad inflamatoria
intestinal crónica, artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante). La artritis séptica
230
Introducción a la Reumatología
Cuadro 18.3. Criterios revisados en 1987 para la clasificación de la artritis reumatoide*
Criterio
Definición
1. Rigidez
matutina
Rigidez matutina y en las articulaciones y alrededor de ellas por
lo menos de una hora de duración antes de la mejoría máxima
2. Artritis de
tres o más
articulaciones
Al menos tres áreas articulares deben tener simultáneamente
hinchazón de tejidos blandos o derrame (no sólo crecimiento
óseo), observado por un médico. Las 14 áreas articulares posibles
son: interfalángicas proximales (IFP), metacarpofalángicas (MCF),
muñecas, codos, rodillas, tobillos, y metatarsofalángicas (MTF),
derechas e izquierdas
3. Artritis de las
articulaciones
de las manos
Al menos un área articular inflamada, según se describe antes de
la muñeca, MCF o IFP proximal
4. Artritis
simétrica
Afección simultánea de las mismas áreas articulares (como en el
criterio 2) en ambos lados del cuerpo (el trastorno bilateral de
IFP, MCF y MTF es aceptable sin absoluta simetría)
5. Nódulos
reumatoides
Nódulos subcutáneos sobre las prominencias óseas, superficies
extensoras o regiones yuxtaarticulares, observadas por un médico
6. Factor
reumatoide
en el suero
Demostración de cantidades anormales de “factor reumatoide” en
el suero por un método que sea positivo en menos de 5% de la
población de controles normales
7. Cambios
radiológicos
Cambios radiológicos típicos de artritis reumatoide en la
radiografía PA de manos y muñecas, los cuales deben de incluir
erosiones u osteopenia inequívoca localizada o más acentuada
en zonas adyacentes a las articulaciones afectadas (los cambios
de osteoartritis no califican)
Para clasificar a un enfermo es necesario que satisfaga por lo menos cuatro de los siete parámetros y, por
otro lado, que la duración de los criterios 1 al 4 (“rigidez matutina”, “artritis de tres o más áreas articulares”,
“artritis de las articulaciones de las manos” y “artritis simétrica”) sea de por lo menos seis semanas.
* Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. Arthritis Rheum. 1988;31:315-24.
produce alteraciones clínicas y radiográficas significativas en un tiempo muy corto.
La artritis psoriásica y las espondiloartritis
se suelen acompañar de manifestaciones
extraarticulares como psoriasis cutánea o
ungueal, entesopatía, lumbalgia y dactilitis.
El tercer problema son las manifestaciones extraarticulares. El uso de medicamentos, por ejemplo antidepresivos y antihipertensivos puede producir sequedad de las
mucosas; los antiinflamatorios/analgésicos
y ciertos medicamentos modificadores del
curso de la enfermedad pueden producir
eritema fijo, alteraciones hepáticas y en el
examen general de orina y las pruebas de
función renal; los glucocorticoides generan
osteoporosis; el MTX puede producir neumonitis intersticial. El síndrome de Sjögren
primario, el lupus eritematoso sistémico y
la enfermedad mixta del tejido conjuntivo
pueden inducir cualquiera de las manifestaciones extraarticulares vistas en la AR y
además una artropatía con características
parecidas a ésta en las etapas recientes de
la enfermedad.
Diagnóstico temprano
La AR temprana es considerada cuando
tiene menos de 6 meses y la AR establecida
cuando tiene ≥ 6 meses. Algunos decenios
atrás se ha investigado la importancia del
Artritis reumatoide del adulto
231
Cuadro 18.4. Criterios de clasificación de artritis reumatoide 2010
Población objetivo
1) Tengan al menos una articulación con sinovitis definida (inflamación)
2) Con sinovitis que no se explique mejor por otra enfermedad
Criterios de clasificación para la AR (algoritmo basado en puntuación: sumar las
puntuaciones de las categorías A a D: se necesita una puntuación de > 6/10 para
clasificar a un paciente como persona con AR definida
A. Afección articular
1 articulación grande
0
2 a 10 articulaciones grandes
1
1 a 3 articulaciones pequeñas (con o sin afección de articulaciones grandes)
2
4 a 10 articulaciones pequeñas (con o sin afección de articulaciones grandes)
3
> 10 articulaciones (al menos una articulación pequeña)
5
B. Serología (se necesita al menos un resultado para la clasificación)
FR negativo y anti-CCP negativos
0
FR positivo bajo o anti-CCP bajo
2
FR positivo alto o anti-CCP alto
3
C. Reactantes de fase aguda (se necesita al menos un resultado para la clasificación
PCR normal y VSG normal
0
PCR anormal o VSG anormal
1
D. Duración de los síntomas
< 6 semanas
0
≥ 6 semanas
1
FR, factor reumatoide; anti-CCP, antipéptido cíclico citrulinado; PCR, proteína C reactiva; VSG, velocidad
de sedimentación globular.
Fuente: Arthritis Rheum. 2010;62:2569–81.
diagnóstico temprano de la AR que permite
iniciar tratamiento inmediato al diagnóstico
y conduce al mejor pronóstico. Los enfermos tratados con medicamentos modificadores de la enfermedad desde los primeros
seis meses de evolución de la AR ofrecen un
riesgo menor de desarrollo de erosiones y
alteraciones radiográficas representativas
de daño articular irreversible y la discapacidad consecuente. En la actualidad es válida
la recomendación de iniciar tratamiento no
sólo sintomático sino modificador de la enfermedad en el momento mismo de la certeza del diagnóstico de la AR.
Es tal la trascendencia de identificar y
tratar temprano la AR desde su inicio, que
se ha incluido el Capítulo 19 sobre este particular problema.
Evaluación de la actividad
de la enfermedad
La actividad y evolución de la enfermedad
son fluctuantes y por eso es importante
el monitoreo obligatoriamente continuo
empleando instrumentos apropiados y validados que permitan la aplicación de conductas terapéuticas eficientes y seguras.
232
Introducción a la Reumatología
Existen diversos instrumentos de medición
que permiten establecer el estado de actividad y lesional de la AR y monitorear también la respuesta al esquema terapéutico
instituido.
Los criterios de mejoría del American
College of Rheumatology (ACR) están basados en un grupo de siete rubros de evaluación: número de articulaciones dolorosas e
inflamadas, evaluaciónes globales por parte
de paciente y médico, de la capacidad funcional por parte del paciente y del médico,
del dolor y estado global también por parte
del paciente y del médico, y DAS (Disease
Activity Score) que son los instrumentos
más empleados.
El método del ACR es manejado por el
porcentaje que se modifica con la intervención terapéutica. Y así, ACR 20 = mejoría de
al menos 20% en la cuenta articular, dolorosa e inflamada y al menos tres de cinco de la
medidas adicionales; ACR 50/70 = lo mencionado pero la mejoría debiera ser de 50 y
70%, respectivamente (Cuadro 18.5). Existen
otros índices menos utilizados pero no menos importantes pues al igual que los otros
han seguido el protocolo de validación como
el RADAI que utiliza 5 rubros y se mide con
una escala de 0 a 10; SDAI y CDAI que manejan escalas de medición de ≤ 3.3 a ≥ 7 y de
≤ 2.8 a ≥ 6.5, respectivamente.
El índice DAS combina la información
relacionada con el número de articulaciones dolorosas e inflamadas, además de la
medición del estado general de salud y los
reactantes de fase aguda.
El DAS 28 está basado en la cuenta de 28
articulaciones dolorosas e inflamadas, con
un marcador (score) de 0 a 94 y es usado para
evaluar objetivamente la respuesta al tratamiento del paciente con AR. Un nivel absoluto de buena respuesta para la actividad de
la enfermedad es de ≤ 3.2 definido como el
umbral de baja actividad y < 2.6 el umbral
para la remisión. Alternativamente la European League Against Rheumatism (EULAR)
combina los criterios de respuesta de DAS
28 con el tiempo de evaluación con el cambio en DAS 28 entre dos puntos del tiempo
y habilita su uso para definir mejoría o respuesta al tratamiento. El DAS 28 combinado
con la velocidad de sedimentación globular
(DAS 28 VSG) ha sido ampliamente validado para su uso en los estudios clínicos en
combinación con los criterios EULAR.
Recientemente se ha propuesto, desarrollado y validado una fórmula alternativa
combinando DAS 28 con proteína C reactiva contra progresión radiográfica y función
física, demostrando tener mejor respuesta
que el DAS 28 VSG.
Es de suma importancia hacer contraste con los reactantes de fase aguda, los más
utilizados son la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva,
aunque también existen otros parámetros,
menos específicos, relacionados con la actividad de la enfermedad.
Cuadro 18.5. Criterios de respuesta de la Organización Mundial de la Salud y de la
Liga Internacional contra el Reumatismo (WHO/ILAR)
1. > 20% de mejoría de las articulaciones hinchadas
2. > 20% de mejoría de las articulaciones dolorosas a la presión > 5 si la cuenta es
entre 16 y 20.
I. > 20% de mejoría por lo menos en dos de los tres parámetros siguientes:
II. evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente o por el médico
III. dolor
IV. velocidad de sedimentación globular
Artritis reumatoide del adulto
Tratamiento
La meta del tratamiento de los diversos medios medicamentosos y no farmacológicos
bien puede resumirse indicando que descansa en la AR en tres pilares: la terapéutica
sintomática (inflamación, dolor, contractura muscular, esfera afectiva), los medios especiales e incluso especializados (información al paciente, fisioterapia, rehabilitación,
adaptación ocupacional, ortopedia, cirugía)
y los específicos orientados a la etiología o
la patogenia o bien con indicaciones y objetivos particulares dependientes de la enfermedad en cada paciente.
Cuántas veces ocurre mutua frustración
cuando el médico supone que en la entrevista él es quien sabe cómo abordar el problema de salud cuando en realidad hay dos
expertos: sin duda el médico, que conoce la
enfermedad y además el paciente, puesto
que vive con el problema; esto se menciona a propósito de la conveniencia de individualizar el tratamiento, siempre aplicable.
La intercomunicación médico-paciente es
esencial; el enfermo bien informado e identificado con el médico contribuye al apego
y logro de objetivos del tratamiento, sobre
todo cuando es a largo plazo.
El manejo de la AR ha tenido avances muy importantes en los últimos años.
Recientemente se han publicado diversas
guías internacinales incluyendo las guías
mexicanas, adaptando las nuevas terapias
233
con avanzado desarrollo de metodología
para su evolución.
En la AR, el tratamiento sintomático
se hace mientras se tiene la certeza del
diagnóstico pero una vez logrado, se añade tratamiento tan agresivo como la enfermedad que bien ha sido calificada como
grave porque, aunque se conoce la posible
evolución y los factores de riesgo, difícilmente puede definirse de forma individual
el futuro de un paciente en particular.
Lograr la inactividad o la remisión de la
AR (puesto que pocas veces desaparece
la enfermedad) es el ideal para mantener la
estructura articular en las mejores condiciones sin mayor afección estructural, lo
cual está demostrado que ocurre con los
farmacos antirreumáticos modificadores
de enfermedad (FARME), demostrado con
su empleo temprano. El tratamiento temprano y agresivo reduce e impide el progreso sintomático y del daño estructural
articular y funcional culpables del deterioro físico y funcional.
Los criterios de remisión clínica se
anotan en el Cuadro 18.6 y su objetivo es
uniformar el concepto de remisión. Éstos
tienen la intención de definir tanto la remisión espontánea como la inducida por el
tratamiento medicamentoso y no medicamentoso. Se les califica como clínicos porque no pretenden definir la ausencia total
de inflamación articular o extraarticular y
de la actividad inmunológica.
Cuadro 18.6. Debe cumplirse con 5 o más de los criterios y deben ser persistentes
durante por lo menos dos meses consecutivos
1. Rigidez subjetiva matutina: no debe existir o durar más de 15 min
2. Ausencia de astenia y fatiga
3. Ausencia de artralgias
4. Ausencia de dolorimiento o dolor articular al movimiento
5. Ausencia de inflamación en tejidos blandos articulares o vainas tendinosas
6. VSG y PCR normales
Fuente: adaptado de Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24:1308-15.
234
Introducción a la Reumatología
Tratamiento sintomático
Habrá de utilizarse en todos los casos con las
variantes propias de cada paciente. El beneficio es dar bienestar y capacidad funcional
al paciente mientras se logra influir sobre la
actividad de la enfermedad; en ocasiones se
requieren a largo plazo y en una u otra circunstancias, mejorar la calidad de vida del
paciente. Tanto el médico como el paciente
deben saber que no es la única solución para
el control de la enfermedad, que el tratamiento sintomático tiene limitaciones.
Antiinflamatorios no esteroides
Son los medicamentos más empleados para
suprimir inflamación y dolor. Aunque la
historia se inicia siglos atrás, fue en la segunda mitad del siglo xx cuando se hizo
la investigación y desarrollo del mayor número de compuestos. Su efecto principal
es suprimir la síntesis de prostaglandinas
al inhibir la ciclooxigenasa que tiene dos
isoformas: COX-1 y COX-2. La primera es
constitutiva, se expresa en muchos tejidos y
su función principal está relacionada con la
producción de prostaglandinas con efectos
homeostásicos y citoprotectores del tubo
digestivo, adhesividad plaquetaria, perfusión glomerular, y endotelio vascular, entre
otros. La COX-2 es inducida, en contraste
con COX-1 no se encuentra en muchos tejidos y su expresión se induce por estímulos
desarrollados por inflamación y procesos
proinflamatorios celulares.
En relación con sustancias antiinflamatorias, los AINE convencionales tienen
ese efecto mediante inhibición de COX-2
(inducible, relacionada con inflamación)
y también inhiben COX-1 (constitutiva,
con capacidad citoprotectora e influencia
homeostásica). En contraste, los inhibidores específicos de COX-2 lo son en menor
proporción sobre COX-1, lo que se traduce
en disminución evidente de los eventos adversos resultantes de los cambios homeos-
tásicos y citoprotectores relacionados con
esa isoforma de la COX (tubo digestivo,
cardiovasculares, hidroelectrolíticos, plaquetarios).
El conocimiento comentado añade, a la
eficacia semejante a los AINE tradicionales,
un grado mayor de seguridad por eventos
adversos de menor proporción e intensidad.
Es oportuno mencionar que la selección del
antiinflamatorio-analgésico de estos grupos
farmacológicos está en manos del médico
quien habrá de individualizar el tratamiento
sintomático evaluando los factores de riesgo inherentes a cada paciente.
Analgésicos
La mayoría es un componente obligado del
tratamiento sintomático. El manejo farmacológico es esencial. Aunque fueron diseñados para el dolor oncológico, es recomendable seguir las normas de la Organización
Mundial de la Salud: el dolor leve habrá
de manejarse con analgésicos no opiáceos
(p. ej., AINE, parecoxib, ketorolaco, paracetamol); el dolor moderado requiere opiáceos
débiles (tramadol, anticonvulsivantes, codeína, dextropropoxifeno, y añadir los ya anotados para el dolor leve); y para el dolor grave
se emplean los opiáceos potentes (morfina,
hidromorfona, metadona) e incluso añadir adyuvantes (antidepresivos, inhibidores
selectivos de serotonina y/o norepinefrina,
analgésicos para dolor neuropático).
Glucocorticoides
Los preparados sintéticos en uso actual son
esencialmente antiinflamatorios y su efecto
analgésico deriva de esa propiedad. Su efecto es sintomático aunque hay algunas evidencias de que parecería ser modificador de
enfermedad (FARME). Administrados en
dosis bajas y a largo plazo.
No se recomiendan como monoterapia y algunos sugieren su uso añadido a los
FARME como apoyo sintomático puesto
Artritis reumatoide del adulto
que con estos últimos su efecto modificador
ocurre generalmente después de algunas semanas. Sin embargo, debe considerarse que
es común que la reducción y suspensión del
glucocorticoide no es un problema fácil.
Por su parte, la aplicación intramuscular e intraarticular tiene su lugar para el
control temporal de eventos agudos y problemas locales de sinovitis rebelde
Fármacos antirreumáticos
modificadores de enfermedad
(FARME)
Como se ve en los siguientes párrafos, la
puerta de entrada de los FARME a la terapéutica ha sido la AR. Por esa razón se da
aquí información global que incluye los
agentes biológicos, además de la AR. También se les identifica como MARME y otros
sinónimos poco empleados (DMARD, disease modifying antirheumatic drugs). Son
inductores de remisión, medicamentos antirreumáticos de acción lenta o modificadores
de síntomas; son medios terapéuticos que
deberán ser manejados por el médico que
conozca sus ventajas e inconvenientes para
evitar que el beneficio se convierta en daño.
Sus indicaciones son la AR, para artritis crónica juvenil, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico,
miopatías inflamatorias, nefropatía lúpica,
síndrome de Sjögren, vasculitis, granulomatosis de Wegener, escleroderma y en otras
entidades en menor proporción.
El primero de este grupo terapéutico fue
el oro (1929) que en la actualidad está casi en
desuso, seguido de los antipalúdicos de los
que aún se emplean los sintéticos (fosfato
de cloroquina y sulfato de hidroxicloroquina). En 1942 aparece la sulfasalazina (conformada por dos moléculas: sulfapiridina + ácido 5-aminosalicílico). Más tarde aparecieron
los glucocorticoides de los que aunque hay
evidencias, todavía no hay consenso sobre
su propiedad modificadora de enfermedad.
Los inmunosupresores se iniciaron en 1950
235
y hasta la fecha se emplean azatioprina y su
metabolito activo (6-mercaptopurina), ciclofosfamida, ciclosporina A y el micofenolato
de mofetilo (este último se limita a la nefropatía lúpica y al escleroderma).
Aparece años después el metotrexato
para su empleo en la AR en donde es actualmente el FARME más empleado, se
ha convertido en el “estándar de oro” y se
aplica también al tratamiento de otras enfermedades reumáticas como las miopatías
inflamatorias, la esclerosis sistémica, el lupus
eritematoso sistémico, la enfermedad mixta
del tejido conjuntivo y algunas vasculitis. Su
mecanismo de acción hoy se considera que
es la regulación negativa de los trayectos
proinflamatorios intracelulares mediante la
inhibición de la enzima 5-aminoimidazol4-carboxamidorribonucleico transformilasa.
Así como se conoce su utilidad terapéutica,
que le ha convertido en el FARME más utilizado, también se han identificado sus eventos adversos: intolerancia gastrointestinal,
ulceración bucal, alopecia, anemia megaloblástica y hepatotoxicidad, toxicidad que el
médico atiende con el mayor celo y es controlable; un miligramo diario de ácido fólico
oral es el preventivo obligado.
Son de mencionarse la D-penicilamina
oral que poco se emplea en AR y algo más
en la esclerosis sistémica, también minociclina y otros derivados de las tetraciclinas
que no han merecido la confianza de la mayoría de los reumatólogos.
Por su parte, la leflunomida, inhibidor
de la síntesis de dehidroorotato deshidrogenasa, bloqueando así la producción de novo
de pirimidinas necesarias para la síntesis de
DNA en linfocitos activados, es un medicamento diseñado específicamente para la
AR, aunque su empleo se ha extendido, entre otras enfermedades, al LES, la granulomatosis de Wegener y la artritis psoriásica.
Los agentes biológicos ingresan en el
siglo xxi a la terapéutica de AR y las espondiloartritis y casi de inmediato a otras
enfermedades reumáticas. Son opciones
236
Introducción a la Reumatología
terapéuticas más específicas y potencialmente más efectivas, denominadas así porque tienen una acción particular sobre procesos biológicos participantes en el inicio o
perpetuación de la respuesta inflamatoria
autoinmune bloqueando la síntesis, expresión o acción de citocinas proinflamatorias
y/o sus receptores (TNF-α, IL-6 e IL-1). Y
también la acción o activación de ciertas células participantes en el fenómeno autoinmune (linfocitos B y T, células presentadoras de antígenos, señales coestimuladoras
que activan linfocitos B y T).
Los agentes biológicos se desarrollaron
para la AR, se han ampliado a la artritis
psoriásica y otras espondiloartritis, lupus
eritematoso sistémico y vasculitis sistémicas y están probándose en otros procesos
autoinmunes reumáticos y de otra índole
como la enfermedad inflamatoria intestinal
y la esclerosis múltiple, entre otras
Se reservan, en general, para pacientes
que no hubieran respondido al metotrexato
o a las combinaciones con otros FARME.
Sin embargo, la respuesta clínica y estructural, la rapidez de acción, la mejoría funcional y anatómica y la influencia sobre la
calidad de vida, ha estimulado la investigación para fundamentar el empleo de estos
recursos desde las etapas tempranas de las
enfermedades.
Las desventajas del empleo de biológicos son el costo derivado de la investigación
y desarrollo por ingeniería molecular, algunos eventos adversos por gérmenes oportunistas y la infección tuberculosa. Ese riesgo
se ha reducido con el desarrollo de técnicas
y conductas preventivas.
Los agentes biológicos disponibles y algunas opciones significativas (Cuadro 18.7) son:
Anti-TNF-α: infliximab, etarnecept, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab.
Antirreceptor de IL-1: anakinra (virtualmente en desuso).
Anti-IL-6: tocilizumab.
Anti-celular T/presentadoras de antígeno: abatacept.
Moleculas utilizadas por vía oral antiJak (tofacitinib), éste inhibe preferencialmente la señalización por receptores heterodiméricos asociados con Jak 3 y Jak 1, con
selectividad funcional sobre los receptores
que la señal a través de pares de Jak 2.
Agentes biológicos en desarrollo e investigación en AR y otras enfermedades: antiIL-17, anti-IL-22, anti-CSF-1, y otros más.
Casi todos los pacientes con AR son
candidatos al tratamiento con FARME. El
paciente debe saber que estos medicamentos no tienen efecto analgésico sino que son
moderadores de la actividad de la enfermedad, que su efecto sintomático no es inmediato sino que se hace aparente después
de semanas y en ocasiones después de dos
o más meses, que deben administrarse por
un largo plazo, que en ocasiones se requiere más de un medicamento y que existen
riesgos que deben vigilarse continuamente.
Además del seguimiento clínico, se requieren estudios de laboratorio y radiológicos
para cuantificar la actividad de la AR y la
tolerancia al o los medicamentos, así como
los logros del tratamiento y en cierta forma
el pronóstico.
Tratamiento quirúrgico
El objetivo del tratamiento es reducir e
idealmente suprimir la actividad de la AR
siguiendo la norma de que mientras haya
enfermedad debe haber tratamiento y así
lograr que los pacientes evolucionen en
condiciones orgánicas y funcionales satisfactorias. Esto depende, claro está, del tratamiento farmacológico y no medicamentoso
(medicina física y rehabilitación). Sin embargo, esto no siempre se logra como es deseable y ocurren estados lesionales articulares que requieren cirugía que comprende
tres tipos: preventivos (sinovectomía, limpieza articular quirúrgica, cirugía de tendones y ligamentos, osteotomías); correctivos
(prótesis parcial o total), y de último recurso (artrodesis como ejemplo típico).
Artritis reumatoide del adulto
237
Cuadro 18.7. Nuevos medicamentos para la artritis reumatoide: terapia biológica
y molécula oral
Agente biológico Acción primaria
Ruta de
administración
Dosis
Infliximab
Bloquea la acción del
TNF-α (aC quimérico)
IV
3 mg/kg de peso a las
0, 2 y 6 semanas cada
8 semanas
Etanercept
Se une al receptor
de TNF-α
SC
25 mg dos veces
a la semana o
50 mg cada semana
Adalimumab
Bloquea la acción
del TNF-α (aC totalmente
humanizado)
SC
40 mg cada
2 semanas
Anakinra
Antagonista del receptor
de la IL-1
SC
100 mg/día
Rituximab
Bloqueo de la acción de
las células B
IV
1 000 mg cada
3 semanas
Abatacept
Inhibición selectiva de la
activación de la células T
con una Ig (CTLA4Ig)
IV
10 mg/kg de peso
Golimumab
Bloqueo de TNF-α
SC
100 mg cada 4 semanas
Certulizumab
pegol
Bloqueo de TNF-α
SC
200 mg cada 2 semanas
o 400 mg cada
4 semanas
Tocilizumab
Inhibidor del receptor de
IL-6
IV
8 mg/kg cada
4 semanas
Tofacitinib
Inhibidor de Jak 1 y Jak 3
VO
5 o 10 mg
dos veces al día
SC, subcutáneo; IV, intravenoso; VO, vía oral; aC, anticuerpo.
La decisión del tratamiento quirúrgico
debe ser multidisciplinaria: reumatólogo,
cirujano ortopedista, consejo rehabilitador,
social y ocupacional. El paciente y la familia
deben siempre intervenir en tal decisión.
Lectura recomendada
Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovists J, Felson
DT, Bingham CO III, et al. 2010 Rheumatoid
arthritis classification criteria: an American
College of Rheumatology/European League
Against Rheumatism collaborative initiative.
Arthritis Rheum. 2010;62:2569-81.
Arnett F, Edworthy S, Bloch D, McShane DJ, Fries
JF, Cooper NS, et al. The American Rheumatism Association revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum. 1988;31:315-24.
Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C,
Wollenhaupt J, Zerbini C, Benda B, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with
methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to
tumour necrosis factor inhibitors: a randomized phase 3 trial. Lancet. 2013;381:451-60.
Cardiel MH, Diaz-Borjón A, Vazquez del MercadoEspinosa M, et al. Update of the Mexican Col-
19
Artritis reumatoide temprana
César F. Pacheco-Tena, Greta Cristina Reyes-Cordero
Introducción
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica, autoinmune, inflamatoria,
crónica, y que de no ser controlada puede
tener un curso incapacitante por la destrucción articular.
La enfermedad afecta de 1 a 2% de la población mundial. Puede causar deformidad
articular, disminuir la capacidad funcional y
laboral de los pacientes, además de reducir
su expectativa de vida entre 8 y 18 años debido principalmente a aterosclerosis acelerada.
En los últimos años los conceptos del
tratamiento de la AR se han modificado
radicalmente. Han evolucionado desde un
paradigma centrado en una visión paliativa,
sintomática y cauta ante eventos adversos,
a una postura de iniciar tratamiento en las
etapas más tempranas con escalonamientos
de niveles de tratamiento en periodos más
cortos. Además, hoy en día se plantea lograr
metas específicas a corto plazo en el control
de la enfermedad; incluso, dado que punto intermedio exacto no existe, se prefiere
tratar de más (bajo vigilancia cercana) que
tratar de menos.
Los elementos que han modificado los
conceptos en el tratamiento de la artritis
reumatoide incluyen el reconocimiento de
la gravedad de la enfermedad y la afortunada invención y producción de nuevos medicamentos; también a la optimización en el
uso de fármacos modificadores de la enfermedad (FARME), a la aparición de la terapia
241
biológica y a la posibilidad real de lograr la
remisión de la enfermedad o por lo menos
reducir su actividad a un nivel mínimo.
Como se ha demostrado en varios estudios, la gravedad de la AR puede mejorarse a largo plazo de manera significativa
si se induce el control de la actividad de la
enfermedad y este beneficio es más acentuado cuanto más temprano se inicie el tratamiento. De hecho, los primeros tres meses de la enfermedad influyen en el desenlace
a 5 años. La excelente respuesta observada
a las combinaciones de los FARME sintéticos convencionales (metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, hidroxicloroquina, cloroquina) con FARME biológicos (abatacept,
adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab, tocilizumab)
o FARME sintéticos dirigidos (tofacitinib,
baricitinib), ha generado la inquietud entre
algunos investigadores de si un tratamiento en etapas muy tempranas, francamente
incipientes, pudiera lograr una remisión
más profunda o incluso una modificación
más definitiva en el curso de la enfermedad.
Esta visión justifica tratar a los pacientes con
FARME inmediatamente después del inicio
de los síntomas, incluso antes del diagnóstico de certeza.
El término que resume esta nueva hipótesis de iniciar tratamiento en etapas tempranas es la llamada “ventana terapéutica”
o “ventana de oportunidad”, la cual se refiere a que en etapa muy temprana (y sólo en
ésta) la AR despliega un fenotipo particular
242
Introducción a la Reumatología
en el cual las alteraciones inmunorregulatorias pueden ser bloqueadas o corregidas definitivamente con tratamiento adecuado. Esta
“ventana de oportunidad” existe en varios
modelos animales experimentales en donde
se induce alguna enfermedad inflamatoria
crónica de forma controlada (incluidos distintos tipos de artritis); para ellos es posible
abortar la presentación clínica en etapas muy
incipientes con maniobras terapéuticas.
La detección de este grupo de pacientes
es complicada en el contexto de las clínicas
tradicionales de Reumatología, al ser la AR
una enfermedad crónica, su prevalencia es
veinte veces mayor a su incidencia, lo cual
dispersa a estos pacientes entre la mayoría
y dificulta su seguimiento. Por lo tanto, la
búsqueda de pacientes incipientes requiere
de estrategias específicas para su detección,
la cual es generalmente oportunidad de los
médicos de primer contacto mediante estrategias claras de referencia, protocolos
de evaluación, tratamiento y seguimiento.
Además de la “ventana de oportunidad” algunos otros elementos de curiosidad científica han llevado a los autores a justificar el
estudio aislado y selectivo de pacientes con
artritis incipiente.
Desde el punto de vista etiológico, las
asociaciones genéticas descritas se enfocan
a la persistencia y la gravedad del curso clínico, más que a la susceptibilidad, la búsqueda de factores ambientales precipitantes
será más sencilla en casos incipientes, en
especial de agentes infecciosos.
Definición
El concepto de artritis temprana (AT) se
define por la presencia de inflamación articular en un periodo tan corto como su
detección sea posible, esto sin embargo es
variable entre paciente y paciente. El lapso
debe medirse en semanas o si acaso pocos
meses después del inicio de los síntomas.
Un punto de referencia útil suele ser el periodo que transcurre desde el inicio de los
síntomas hasta la referencia al reumatólogo, en el entendido que esto ocurra en los
primeros seis meses de la enfermedad. Los
pacientes con artritis temprana no necesariamente desarrollarán artritis reumatoide
(o alguna otra artritis crónica); por lo tanto,
artritis temprana y artritis reumatoide temprana no son sinónimos, la diferencia entre
ambos la establece el hecho de que el paciente cumpla con los criterios de clasificación para artritis reumatoide (Cuadro 19.1).
En general, los pacientes que no cumplen con estos criterios tienen un riesgo
menor de cronicidad y la posibilidad de
otros diagnósticos (espondiloartritis u otras
enfermedades del tejido conjuntivo) deben
ser consideradas. La detección positiva de
factor reumatoide y de anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado es un factor pronóstico para el desarrollo eventual de artritis
reumatoide. Los pacientes con artritis que
no son clasificables por los criterios de alguna enfermedad reumática bien definida
se les conoce como artritis indiferenciadas
y en general su pronóstico es favorable.
La artritis reumatoide temprana se convirtió en un relevante motivo de interés al
lograr en varias cohortes internacionales la
referencia casi inmediata de pacientes con
artritis de muy reciente aparición. La definición en duración para la artritis temprana es
aún un tema de debate y depende en parte
del tipo de enfoque en la investigación, para
estudios básicos se prefieren lapsos de unos
cuantos meses, para estudios de repuesta terapeútica o pronóstico la duración puede ser
un poco mayor. Si bien no existe una definición universal o propuesta por sociedades
internacionales como ACR o EULAR, se estima que una duración de 6 meses o menos es
un lapso aceptable. Algunos ensayos clínicos
dan un rango más amplio que considera menos de un año desde el inicio de la sinovitis y
después de este año ya se considera el término “artritis reumatoide establecida”.
La insistencia en la detección y captación de pacientes en esta etapa debutante
Artritis reumatoide temprana
243
Cuadro 19.1. Criteros EULAR/ACR para artritis reumatoide
Los pacientes serán diagnosticados si tienen una calificación mayor a 6 puntos
Dominio Afección articular (artritis)
• 1 articulación mediana-grande (cero puntos)
• 2-10 articulaciones medianas-grandes (1 punto)
• 1-3 articulaciones pequeñas (2 puntos)
• 4-10 articulaciones pequeñas (3 puntos)
• Más de 10 articulaciones pequeñas (5 puntos)
Dominio Serología
• Negativo a factor reumatoide o a anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado (0 puntos)
• Positivo al menos a uno de ambos pero a títulos bajos, definidos como un valor
superior al límite pero no mayor de tres veces el valor de punto de corte (2 puntos)
• Positivo al menos a uno de ambos a títulos altos, mayores a tres veces el valor
máximo de referencia (3 puntos)
Dominio Duración de la artritis
• Menos de 6 semanas (0 puntos)
• Seis semanas o más (1 punto)
Dominio Reactantes de fase aguda
• Velocidad de sedimentación globular o proteína C reactiva (cero puntos)
• Velocidad de sedimentación globular o proteína C reactiva anormales (1 punto)
de la enfermedad tiene como objetivo el
disminuir o detener el daño articular y con
ello permitir que el paciente tenga la mayor
integración posible en los ámbitos laboral,
funcional y social.
Esta necesidad de contar con un diagnóstico más temprano es crucial para determinar el inicio de tratamientos con FARME
y biológicos. Con base en esos objetivos surgió la modificación de los criterios de clasificación para artritis reumatoide del ACR
y la aparición de los criterios ACR-EULAR
del 2010 (ver el Cuadro 19.1).
Factores pronósticos
en la artritis temprana
Un porcentaje de pacientes con artritis temprana se clasificará eventualmente como artritis reumatoide; algunos desarrollarán otra
forma de artritis crónica (espondiloartritis,
enfermedades del tejido conjuntivo), sin embargo la mayoría remitirá de manera espontánea. Se ha logrado identificar factores que
permitan discernir a los pacientes con riesgo
de cronicidad. La proporción de pacientes
con AT que desarrollarán AR oscila entre 25
y 40%, siendo 30% un estimado aceptable.
Los factores pronósticos incluyen aspectos clínicos, genéticos y exámenes de
laboratorio.
La presentación del cuadro clínico es
relevante, la edad al inicio de la artritis ha
sido señalada tanto como factor protector
o de riesgo en diferentes series por lo que no
hay una conclusión al respecto. En cuanto
al género, los hombres tienen menor riesgo
de progresión. El número de articulaciones
afectadas (> 3 grupos) y que la artritis sea
simétrica es factor de mal pronóstico y no
así la afección de las manos tomado como
criterio aislado. La rigidez matinal prolongada (> 30 min) se asocia también con el
desarrollo de artritis erosiva. La afección
de rodillas predice daño radiográfico en pequeñas articulaciones, y la persistencia de
los síntomas por 6 semanas o más es predictor de cronicidad.
Los estudios de laboratorio se han revisado extensivamente, en particular el factor
244
Introducción a la Reumatología
reumatoide y los anticuerpos antipéptido
cíclico citrulinado (APC) al igual que los
reactantes de fase aguda (velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva). La detección positiva de FR o APC, así
como títulos más elevados son marcadores
de cronicidad y progresión altamente específicos, pero lamentablemente poco sensibles, ya que de sólo 15 a 40% de pacientes
con AT son positivos para alguno de los
dos en el primer año de la enfermedad y la
frecuencia así como los títulos suelen incrementarse en etapas más avanzadas. Los
reactantes de fase aguda, en especial los de
proteína C reactiva, son predictores de progresión y cronicidad. Finalmente, la evidencia de daño radiográfico en etapas incipientes de la enfermedad, medido por índices
como el de Sharp (y modificaciones), son
marcadores de cronicidad y avance.
Criterios de referencia para
médicos de primer contacto
Como se mencionó previamente, la detección oportuna de pacientes con AT requiere
la participación de médicos de primer contacto. Para facilitar la toma de decisión, se
generaron guías simplificadas, inicialmente
inglesas y después extendidas a la comunidad europea que simplifican el juicio clínico
y unifican el proceso de referencia.
Si bien es cierto que una evaluación temprana es crucial para los pacientes por los
motivos antes expuestos, es necesario considerar que el flujo de dichos pacientes (que
sería adicional de los actualmente referidos)
Cuadro 19.2. Criterios para referencia
de pacientes con artritis temprana
al reumatólogo
Artritis en ≥ 3 articulaciones
Afección en metarcapofalángicas
y/o metatarsofalángicas
Rigidez matinal ≥ 30 min.
representará un reto adicional a los servicios
actuales de atención en Reumatología, por
lo que un ejercicio de planeación en salud es
requerido para fortalecerlos y desarrollarlos.
Un punto importante a destacar es que
se debe de reeducar a los médicos de primer
contacto en los puntos clave para determinar si ha habido o hay inflamación articular, y no sólo por referencia del paciente,
específicamente se le debe mostrar cómo
explorar las articulaciones y con ello discernir entre presencia de aumento de volumen
por inflamación o por otra causa.
Los criterios de referencia al reumatólogo (Cuadro 19.2) son extremadamente simples e incluyen: artritis en ≥ 3 articulaciones,
afección en metarcapofalángicas y/o metatarsofalángicas y rigidez matinal ≥ 30 min.
La detección de la afección de metacarpofalángicas o metatarsofalángicas puede
evaluarse por la maniobra de “apretón”.
Tratamiento de la artritis
temprana
La finalidad de la detección de los pacientes
con artritis temprana es el seguimiento y el
tratamiento oportuno, con una tendencia
a un manejo integral y de escalonamiento
farmacológico rápido. Con la finalidad de
homologar conductas basadas en evidencia
sustentable, un grupo de expertos europeos propuso guías de tratamiento para AT
(Cuadro 19.3).
Algunos aspectos son evidentes en estas
guías, a diferencia de lo planteado en la pirámide terapéutica de la AR, los AINE juegan un papel sintomático y no son la base
del tratamiento. Se debe iniciar con FARME
en cuanto se obtengan marcadores de cronicidad (serológicos, clínicos o radiográficos) y dentro de ellos el metotrexato tiene
un papel preponderante.
El uso de glucocorticoides (GC) ha sido
controversial y desestimado. Se recomienda dar dosis bajas para lograr un control
de la enfermedad más cercano a los niveles
Artritis reumatoide temprana
245
Cuadro 19.3. Guías de manejo para artritis temprana (EULAR) 2016
Principios generales
A. El manejo de la artritis temprana debe tener como objetivo la mejor atención del
paciente y debe basarse en una decisión compartida entre el paciente y el reumatólogo
B. Los reumatólogos son los especialistas encargados de la atención a los pacientes
con artritis temprana
C. Un diagnóstico definitivo en un paciente con artritis temprana sólo debe hacerse
después de una cuidadosa historia clínica, exploración física, y el apoyo con pruebas
de laboratorio y procedimientos adicionales
Recomendaciones
1. Los pacientes que presenten artritis (cualquier inflamación articular, asociada con dolor o rigidez) deben ser referidos y vistos por el reumatólogo dentro de las 6 semanas
posteriores a la aparición de los síntomas
2. La exploración física es el método de elección para la detección de la artritis, la
ultrasonografía es un recurso para su confirmación en casos poco claros
3. Si no se puede llegar a un diagnóstico definitivo y el paciente tiene artritis indiferenciada temprana, se deben evaluar la presencia de factores de riesgo para el desarrollo
de una enfermedad persistente y/o erosiva. Estos factores incluyen el número de articulaciones inflamadas, reactantes de fase aguda, factor reumatoide, y los anticuerpos
antipéptido cíclico citrulinado
4. Los pacientes con riesgo de artritis persistente deben iniciarse tan pronto como
sea posible (idealmente dentro de los 3 meses) con FARME, incluso si no cumplen los
criterios de clasificación para una enfermedad reumática inflamatoria
5. Entre los FARME, se considera que el metotrexato es el fármaco de elección inicial y,
a menos que esté contraindicado, debe formar parte de la primera estrategia de tratamiento en pacientes con riesgo de enfermedad persistente
6. Los AINE son tratamientos sintomáticos eficaces pero deben utilizarse a la dosis mínima efectiva durante el menor tiempo posible, después de la evaluación de los riesgos
gastrointestinales, renales y cardiovasculares
7. Los glucocorticoides sistémicos reducen el dolor, la inflamación y la progresión estructural, pero en vista de sus efectos secundarios acumulados, deben ser utilizados en la dosis
más baja útil como tratamiento auxiliar temporal (< 6 meses). Las inyecciones intraarticulares de glucocorticoides deben considerarse para aliviar los síntomas locales de inflamación
8. El principal objetivo del tratamiento con FARME es lograr la remisión clínica; las
decisiones en su elección y en los ajustes en el tratamiento deben basarse en el monitoreo regular de la actividad de la enfermedad, la aparición de eventos adversos y en
las comorbilidades
9. El monitoreo de la actividad de la enfermedad debe incluir conteos de articulaciones
dolorosas e inflamadas, evaluaciones globales de la enfermedad por parte de los pacientes y los médicos, mediciones de la velocidad de sedimentación globular y proteína
C reactiva; lo ideal es condensar estas mediciones en índices compuestos. La actividad
de la enfermedad debe evaluarse a intervalos de 1 a 3 meses hasta que la remisión
clínica se logre. Las radiografías y las mediciones de la enfermedad derivada de los pacientes (tales como índices funcionales) deben usarse para complementar el monitoreo
de la actividad de la enfermedad
(Continúa)
246
Introducción a la Reumatología
Cuadro 19.3. Guías de manejo para artritis temprana (EULAR) 2016 (continuación)
10. Las intervenciones no farmacológicas, como los ejercicios dinámicos y la terapia
ocupacional, son consideradas como complementos del tratamiento farmacológico en
pacientes con artritis temprana
11. En los pacientes con artritis temprana, el abandono del hábito de fumar, el cuidado
dental, el control del peso, la evaluación del estado de vacunación y de las comorbilidades son parte de la atención general del paciente
12. Informar al paciente en relación con su enfermedad, sus consecuencias (incluidas
las comorbilidades) y su tratamiento es muy importante. Los programas de educación
destinados al manejo del dolor y la discapacidad, al mantenimiento de la capacidad
de trabajo y de la participación social pueden utilizarse como elementos adicionales al
tratamiento.
de remisión, y de ser posible continuar la
reducción y suspensión cuando sea posible.
Este cambio en la recomendación del uso
de los GC deriva de estudios recientes que
muestran que el uso crónico de los mismos
tienen un impacto acumulativo menor a lo
previamente pensado en la disminución de
la masa ósea, descontrol metabólico (dislipidemia, diabetes) y riesgo coronario; en
contraparte su impacto a mediano y largo
plazos sobre la mejoría de la actividad de la
enfermedad y la reducción de la progresión
del daño radiográfico.
El uso de tratamientos biológicos (antiTNF, anti-CD20, abatacept, etc.) se limita
a pacientes con marcadores de progresión
presentes, es decir, a pacientes en quienes
se pronostique un curso muy agresivo, y
debe iniciarse sólo después de que el tratamiento con dosis óptimas de metotrexato
(en combinación con GC u otros FARME)
no logre la inducción de remisión; el alto
costo de la terapia biológica impide su aplicación indiscriminada y exige un esfuerzo
crítico de optimización.
Conclusión
La Reumatología se encuentra en una etapa
de dinamismo sin precedente, la posibilidad
de incidir en la historia natural de algunas
enfermedades inflamatorias se ha modificado gracias al conocimiento de los mecanismos de desregulación inmune y de las vías
efectoras que conducen al daño estructural.
Sin embargo, somos casi incapaces de corregir las alteraciones estructurales una vez que
se establecen más allá de cierta progresión.
La suma de las dos premisas previas nos coloca en un dilema poco grato, por una parte,
somos capaces de ofertar tratamientos promisorios a los pacientes incipientes y por la
otra, a una proporción significativa de nuestros pacientes (avanzados en la cronicidad)
podemos entregarles sólo un mayor nivel
de alivio sintomático y una disminución en
el ritmo de aparición de sus complicaciones.
La Reumatología actual, por lo tanto,
continúa sus esfuerzos investigando mecanismos potenciales de reparación para el
daño estructural a la vez que realiza un esfuerzo cada vez mayor para detectar oportunamente a los pacientes en “ventana de
oportunidad”. La segunda de estas misiones
nos rebasa desde cualquier perspectiva y,
para cumplirla, se requiere reforzar las políticas en salud pública que logren incidir y
actualizar a la comunidad médica.
En general un paciente reumático en
etapas debutantes de la enfermedad repre-
Artritis reumatoide temprana
senta en nuestra época actual una oportunidad y no una sentencia de minusvalía, una
exigencia a nuestros diversos sistemas de
salud nacional para lograr que la atención
médica y dirección oportuna a un especialista, sea garantizada.
Lectura recomendada
Bosello S, Fedele AL, et al. Very early rheumatoid arthritis is the major predictor of major outcomes:
clinical ACR remission and radiographic non-progression. Ann Rheum Dis. 2011;70:1292-5.
Breedveld FC, Emery P, et al. Infliximab in active
early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.
2004;63:149-55.
247
Combe B, et al. 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Ann
Rheum Dis. 2016;0:1–12.
Fleischmann RM, Huizinga TW, et al. Efficacy of tofacitinib monotherapy in methotrexate-naive patients
with early or established rheumatoid arthritis.
RMD Open. 2016 Jul 26;2:e000262.
Huizinga TW, Machold KP. Criteria for early rheumatoid arthritis: from Bayes’ law revisited to new
thoughts on pathogenesis. Arthritis Rheum.
2002;46:1155-9.
Mouterde G, Lukas C, et al. Predictors of radiographic
progression in the ESPOIR cohort: the season
of first symptoms may influence the short-term
outcome in early arthritis. Ann Rheum Dis. 2011
Jul;70:1251-6.
22
Osteoartritis
Horacio Lom-Orta
Introducción
Definición
La osteoartritis (del griego osteo, hueso;
arthro, articulación; itis, inflamación) es la
enfermedad reumática más frecuente y antigua del ser humano, a través del tiempo
ha sido reconocida con diferentes nombres,
que generalmente hacen referencia sobre
ciertos datos clínicos o de conceptos que se
tenían de su patogenia, algunas de estas denominaciones continúan utilizándose siendo las más comunes: enfermedad articular
degenerativa, osteoartropatía degenerativa,
artritis degenerativa, artrosis deformante,
artritis hipertrófica, osteoartrosis o simplemente artrosis.
En ediciones previas de Introducción a
la Reumatología se empleaba el de Osteoartrosis, más conocido en la Reumatología
mexicana y europea, el término encierra
el concepto que la enfermedad es consecuencia principalmente de los cambios articulares degenerativos que acompañan el
proceso natural del envejecimiento, y porque tradicionalmente se consideraba una
enfermedad reumática no inflamatoria; sin
embargo, evidencias recientes a nivel experimental y de estudios de imágenes han
revelado que es mucho más que un proceso
degenerativo. El título Osteoartritis (OA)
describe más cabalmente los conocimientos
actuales que se tienen sobre su patogenia,
que incluyen varios mecanismos e involucran todos los componentes de la articulación como órgano.
En 1995 la American Academy of Orthopaedic Surgeons y los National Institutes of
Health de Estados Unidos definen a la OA
como el resultado de la sobreposición de
un grupo de enfermedades distintas, pero
con similares efectos biológicos, morfológicos y clínicos. El proceso patológico no
sólo afecta el cartílago articular sino la articulación entera, incluyendo el hueso subcondral, membrana sinovial, ligamentos,
cápsula articular y músculos periarticulares. Característicamente se observa pérdida
gradual del cartílago articular, acompañada
de engrosamiento del hueso subcondral y
formación de hueso nuevo en el margen articular (osteofitos), todo ello producto tanto
de eventos mecánicos como biológicos que
alteran el equilibrio normal entre la síntesis y degradación del cartílago articular,
condrocitos, matriz extracelular y el hueso
subcondral. El proceso se puede desarrollar en cualquier articulación diartrodial del
cuerpo e iniciar por deficiencias o fallas de
múltiples factores, incluyendo genéticos,
del desarrollo, metabólicos y traumáticos,
de cualquiera de los tejidos que constituyen
la articulación.
El concepto establece que la OA representa el deterioro de la articulación en su
conjunto, en donde el daño al cartílago articular es uno de los rasgos característicos,
pero el inicio puede ocurrir en cualquiera de
los tejidos que forman la articulación como
285
286
Introducción a la Reumatología
órgano, por lo tanto, puede haber muchas
causas de OA. En otras palabras la OA es el
punto final de varias vías fisiopatogénicas.
A pesar de que la definición es la más
ampliamente aceptada, no cubre todos los
aspectos que se observan en la clínica, sobre
todo aquellos que ocurren en articulaciones
no diartrodiales como las de la columna
vertebral. Los hallazgos radiográficos de
estrechamiento del espacio intervertebral,
esclerosis subcondral y formación de osteofitos, son similares a otras articulaciones,
sin embargo la anatomía y patología son diferentes, debido principalmente a que carecen de cartílago articular y membrana sinovial, lo que ha llevado a clasificar no como
OA sino como espondilosis, o enfermedad
discal degenerativa.
Epidemiología
La osteoartritis es el padecimiento reumático más frecuente en la práctica clínica
cotidiana y es también la principal causa de
morbilidad y de incapacidad en personas
mayores de 65 años de edad.
La OA es un padecimiento universal
que acompaña al hombre desde que éste
hizo su aparición en la faz de la tierra, pero
su prevalencia varía según grupos de población. A pesar de ser la más común de
las enfermedades reumáticas, raramente afecta personas menores de 40 años
de edad y cuando esto ocurre, coexiste
con otros procesos mórbidos primarios
o precipitantes. En Estados Unidos se estima que 40 millones de personas de todas las edades presentan OA, cifra que se
calcula aumentará, por la mayor expectativa de vida esperada, a 60 millones en
el año 2020. La OA está presente en 70
a 90% de las personas por arriba de los
75 años, en al menos una articulación.
Mediante estudios radiológicos de
rodillas y utilizando criterios previamente establecidos para ello por el American
College of Rheumatology (ACR), se han
detectado evidencias de OA en cerca de
50% de las personas de 65 años de edad,
aunque menos de la mitad tienen síntomas de la enfermedad. En examen post
mortem se documentan datos de OA de
rodillas en 70% de las personas mayores
de 60 años de edad sin conocerse si fueron
sintomáticos.
Estudios comparando la sensibilidad
de la radiografía con la resonancia magnética (RM) han demostrado que los rayos X
tienen sólo una sensibilidad de 25% para la
pérdida del cartílago articular observada en
la resonancia. Por otra parte, es evidente
que existen discrepancias entre la frecuencia de OA demostrada por hallazgos de la
RM, radiológicos e histopatológicos y la OA
sintomática, que se incrementan conforme
mayor es la edad del grupo poblacional estudiado, lo que obliga a ser cauto en la evaluación de los informes publicados y su aplicación en un paciente en particular.
La OA afecta por igual al hombre y la
mujer, pero al parecer los síntomas se presentan más temprano y con mayor intensidad en la mujer, en particular después
de la menopausia. Antes de los 50 años, la
prevalencia de OA en la totalidad de las articulaciones es mayor en el hombre; sin embargo, después de esa edad, la mujer es más
frecuentemente afectada sobre todo a nivel
de las manos, los pies y las rodillas.
La edad es sin duda la determinante
más importante para el desarrollo de la
OA y su prevalencia para todas las articulaciones diartrodiales aumenta con ella,
por lo tanto al ser mayor la expectativa de
vida de la población, que se espera sea de 85
años para el año 2050, el número de pacientes con OA se incrementará significativamente lo que se traduce en mayor
necesidad de recursos económicos, médicos, ortopédicos, de rehabilitación y de
otro tipo, convirtiéndose en un problema
grave tanto de salud como de impacto
económico y social para países de medianos ingresos como México.
Osteoartritis
El Instituto Mexicano del Seguro Social reporta que la OA ocupa el tercer lugar
como causa de incapacidad laboral. En Estados Unidos se estima que los costos por
los problemas articulares incluyendo la OA,
supera 2% del producto interno bruto. En
Inglaterra, la OA es motivo de 97% de los
137 000 casos de reemplazos articulares que
se efectuaron en el 2007, correspondiendo a
prótesis de cadera y rodilla.
Clasificación
El American College of Rheumatology clasifica la OA de acuerdo con lo que se conoce sobre su patogenia, en dos grupos:
primaria o idiopática y secundaria (Cuadro
22.1). Asimismo, ha establecido criterios de
clasificación para la OA de manos, cadera
y rodillas, lo cuales son empleados más con
fines epidemiológicos y de investigación clínica que para la evaluación de pacientes en
lo individual.
287
Factores predisponentes
Se han identificado claramente diversos
factores que actuando solos o en conjunto
conducen al desarrollo de la OA (Cuadro
22.2) y en los que cada uno tendrá una participación diferente en grupos específicos
de individuos o en un paciente en particular. Los factores predisponentes mejor conocidos y que más a menudo se observan
son: la edad, la susceptibilidad genética, la
raza, el sexo, la obesidad y las alteraciones
biomecánicas ocasionadas por factores
ambientales o por defectos locales de las
articulaciones.
Edad
Aunque la OA no es una consecuencia inevitable del envejecimiento, la edad es el factor
de riesgo más importante para su desarrollo.
Estudios recientes indican que en el proceso del envejecimiento hay acumulación de
Cuadro 22.1. Clasificación de la osteoartritis
I. PRIMARIA o IDIOPÁTICA
A. Localizada
1. Manos: nódulos de Heberden y de Bouchard, rizartrosis del pulgar
2. Pies: hallux valgus, hallux rigidus, otros
3. Rodilla: compartimiento medial, lateral, patelofemoral
4. Cadera: excéntrica, concéntrica, difusa
5. Columna vertebral: apofisiaria, intervertebral y otras localizaciones
B. Generalizada. Incluye tres o más áreas de las mencionadas
II. SECUNDARIA
A. Postraumática
B. Enfermedades congénitas o del crecimiento
1. Localizada: luxación congénita de cadera, geno-varo, geno-valgo, desbalance
pélvico, escoliosis y otras
2. Generalizada: displasias óseas, enfermedades metabólicas
C. Enfermedades por depósito de calcio
D. Otras enfermedades articulares y óseas: necrosis avascular, artritis reumatoide,
artritis gotosa, otras
E. Otros padecimientos: enfermedades endocrinas, artropatía neuropática y misceláneos
288
Introducción a la Reumatología
Cuadro 22.2. Factores predisponentes para osteoartritis
Factores genéticos
Alteraciones hereditarias de la colágena tipo II (síndrome de Stickler)
Mutación del gen de la colágena tipo II, cromosoma 2q, polimorfismo en varios: FRZB,
GDF5
Otras enfermedades óseas y articulares hereditarias
Sexo
Raza
Factores personales
Envejecimiento
Obesidad
Menopausia
Alteraciones del crecimiento: mal alineamiento articular, desbalance pélvico, otros
Enfermedades óseas y articulares adquiridas
Cirugía articular previa
Factores ambientales
Uso excesivo articular por actividades laborales
Traumatismos y lesiones articulares
Actividades deportivas
Desuso articular
productos terminales de la glicosilación de
las proteínas (PTGP) en todos los tejidos, lo
que es más notable en aquellos con proteínas
de larga duración y recambio metabólico relativamente bajo como ocurre en el cartílago
articular. Esto trae como consecuencia una
disminución en la síntesis y contenido de
los proteoglicanos y de la cantidad de agua
intersticial, lo que ocasiona que el cartílago
envejecido se reduzca en espesor y tenga menor capacidad de deformación y resistencia
que el de los sujetos jóvenes.
Asimismo, la edad es un factor independiente que predispone a los condrocitos
articulares a la apoptosis, se ha demostrado
altos niveles de genes proapoptósicos en el
cartílago envejecido. Por otra parte, el estrés
mecánico de la articulación relacionado con
la edad y ocasionado por diversos factores
como alteraciones en la marcha por mala
alineación articular, hipotrofia muscular, alteración propioceptiva y cambios en el peso
corporal, se correlacionan con el desarrollo
de la OA.
Factores genéticos influyen en la incidencia de la OA y esto es particularmente
evidente en la forma primaria de las manos con nódulos de Heberden, en donde
la herencia se informa que ocurre hasta
en 65% de los casos. Estudios en otras formas de OA familiar han demostrado que
la enfermedad es de tipo poligenético con
participación de varios genes, sobre todo
los implicados en la síntesis de la colágena,
siendo el más estudiado la mutación del
gen COL2A1 que altera la estructura de la
colágena tipo II.
El análisis genómico ha reportado la
participación de múltiples genes individuales o su polimorfismo en la expresión
fenotípica de la OA, lo que explicaría la
afectación y severidad en articulaciones
específicas (mano, cadera, rodilla, columna, etc.). Se ha reportado la relación de OA
de rodilla con genes localizados en el cromosoma 2q, particularmente en la región
del gen de familia de IL-1, asimismo, se ha
señalado la asociación de polimorfismo en
el gen denominado FRZB con el riesgo
de OA de cadera en la mujer, y del GDF5
con OA de cadera y rodilla, ambos genes
regulan la diferenciación y función de los
Osteoartritis
condrocitos. Otros genes relacionados con
formas específicas de OA están bajo estudio.
A pesar de que la OA se presenta en todas las razas, existen variaciones étnicas en
la prevalencia de qué articulación es afectada. La OA de cadera es más frecuente en
europeos que en chinos, la de manos ocurre
en mujeres europeas más que en afrocaribeños, la OA de rodillas más frecuente en
afroamericanos que en anglosajones.
La alta incidencia de OA en la mujer
después de la menopausia sugiere que la deficiencia de estrógenos tiene un papel causal
en el desarrollo de la enfermedad, estudios
a nivel básico han encontrado que los condrocitos tienen receptores para estrógenos
y que éstos incrementan la síntesis de proteoglicanos. Este hallazgo puede explicar los
resultados de algunos estudios en pacientes
que reciben tratamiento hormonal de reemplazo, que aunque no son concluyentes, sí
sugieren un efecto protector de los estrógenos a nivel del cartílago articular. Por otra
parte, hay evidencias de una relación inversa entre la OA y la osteoporosis pues se ha
informado que cuando la densidad ósea es
mayor, se incrementa la prevalencia de OA
de cadera, manos y rodillas.
El sobrepeso está íntimamente relacionado con la OA. Las personas obesas tienen
cuatro a cinco veces más posibilidades de
desarrollar OA de rodillas que las personas
con peso normal, también existe mayor
riesgo en otras articulaciones que soportan carga como las caderas y la columna
vertebral. En la actualidad se considera a
la obesidad como un proceso inflamatorio,
de tal manera que algunas hipótesis indican que la obesidad predispone a la OA no
sólo por el factor mecánico, sino también
por la multitud de alteraciones metabólicas que ocasiona, entre ellas la resistencia a
la insulina y la producción de diversas adipocinas y citocinas, ocasionando un estado
inflamatorio crónico de bajo grado, que
podría explicar la mayor frecuencia de OA
particularmente de manos en los obesos.
289
Las alteraciones biomecánicas se refiere
principalmente a la mala alineación articular,
que puede ser de tipo congénito o primario
o bien de tipo secundario. Las alteraciones
biomecánicas primarias, que son factor de
riesgo para OA, son de índole muy diverso y
ejemplo de ello son la hipermovilidad articular, genu varo, genu valgo, la subluxación de
cadera, la displasia acetabular y el desbalance
pélvico, entre los más comunes.
Una articulación normal puede presentar alteración secundaria debido a cambios
producidos por lesiones y traumatismos articulares y extraarticulares (de tejidos blandos), que modifican la geometría articular
normal. El daño primario puede presentarse a nivel de meniscos, ligamentos, cápsula articular, tendones y músculos, a través
de diversos mecanismos como ocurre en
las actividades deportivas y ocupacionales,
por el uso repetitivo y exagerado de las articulaciones, traumatismos, sobrecarga y
otros. Es común observar OA de rodillas
en deportistas (fútbol, levantamiento de
pesas, maratón, etc.). Ejemplos de actividades ocupacionales que se relacionan con
OA incluyen a los trabajadores del campo
con OA de cadera, los mineros con OA de
rodillas y columna, personas dedicadas al
hilado y tejidos y mecanógrafos o trabajadores de computación con OA de manos.
Por último, enfermedades reumáticas
previas o coexistentes (artritis reumatoide,
artritis infecciosa y otros procesos articulares), padecimientos endocrinológicos
(acromegalia, hiperparatiroidismo) y metabólicos (gota, condrocalcinosis), pueden
dañar el cartílago u otras estructuras articulares, alterando la biomecánica articular
que dará lugar a OA.
Patología
En la mayoría de los casos y sobre todo en
la OA primaria, al parecer la lesión inicial
ocurre a nivel del cartílago articular y
los cambios que se observan en el hueso
290
Introducción a la Reumatología
subcondral y otras estructuras de la articulación son secundarios a ese evento. El
cartílago hialino tiene funciones muy importantes en la biomecánica de las articulaciones, absorbe el estrés producido por el
choque de fuerzas a través de su capacidad
de deformación y resistencia, distribuyendo
el impacto en toda su extensión, y además
proporciona una superficie blanda y lubricada de poca fricción a los movimientos.
El cartílago articular es un tejido avascular y aneural compuesto de una matriz
especializada de colágena, proteoglicanos y
otras proteínas no colágena, en los cuales el
condrocito constituye el único componente
celular. El condrocito es una célula terminalmente diferenciada que por lo regular
no se divide y que produce de forma constante la matriz extracelular en respuesta a
estímulos del medio ambiente a través de
receptores sensibles a cambios osmóticos,
bioquímicos y mecánicos. Así, el cartílago
no es un tejido inerte, se encuentra en permanente recambio metabólico de bajo grado de actividad de síntesis y degradación de
proteínas.
Recientemente se ha demostrado que
el condrocito posee una gran variedad de
receptores entre los que se encuentran: los
receptores tipo Toll (TLR), los receptores a
patrones moleculares asociados con patógenos (DAMPS), con productos terminales
de la glicolización (PTGP), y probablemente otros, además de los receptores mecanosensibles ya señalados.
La matriz extracelular está formada por
fibras altamente entrelazadas de colágena
tipo II y de pequeñas cantidades de colágena tipos IX y XI, además de proteoglicanos
y de agua. El componente más grande de
los proteoglicanos es el agrecano, que está
formado por una proteína central unida a
cadenas de sulfato de condroitina y sulfato de keratán. La red de fibras de colágena junto con el agrecano que tiene carga
altamente negativa, atrapan el agua y todo
en conjunto confiere al cartílago articular
la fuerza tensil y la rigidez compresiva que
le caracteriza.
El primer signo, histológico, de OA en
el cartílago es el edema de la matriz extracelular, acompañado de reblandecimiento y
microfracturas, con pérdida focal de condrocitos alternando con otras de proliferación.
Conforme avanza el proceso, las microfracturas se profundizan perpendicularmente a la
fuerza de corte tangencial y a lo largo de las fibras de colágena, formándose grietas verticales en el cartílago hacia el hueso subcondral;
en el estadio final, las fisuras causan fragmentación del cartílago que se desprende dentro
de la cavidad articular produciendo los cuerpos libres osteocartilaginosos y dejando al
descubierto el hueso subcondral. En este sitio
hay formación de esclerosis ocasionada por la
aposición de bandas de hueso nuevo, además
de formación de quistes subcondrales y de
osteofitos en los márgenes por entesitis crónica e incremento del recambio óseo.
El proceso patológico no sólo afecta al
cartílago y hueso subcondral, sino a la estructura articular completa incluyendo a
la membrana sinovial, ligamentos, entesis,
tendones, cápsula y músculos periarticulares. La membrana sinovial en la OA presenta grados variables de inflamación que
persisten durante todos los estadios de la
enfermedad, encontrándose desde la inflamación focal inespecífica hasta, en los casos
graves, una inflamación sinovial semejante
a la que ocurre en la artritis reumatoide. En
etapas tardías se puede observar ruptura de
ligamentos y meniscos, entesitis, aumento
de la cápsula articular y atrofia muscular.
Patogenia
A pesar de que se desconoce la etiología de
la OA primaria, las evidencias sugieren que
se desarrolla en una o por la combinación
de las siguientes situaciones: los biomateriales que constituyen los tejidos de la articulación son normales pero el estrés que
se ejerce sobre ellos es excesivo y/o la car-
Osteoartritis
ga sobre la articulación es normal, pero los
biomateriales son defectuosos.
De los datos obtenidos in vitro, in vivo y
en modelos animales, se puede concluir que
los factores predisponentes previamente señalados actuando solos o en combinación y
seguramente de manera crónica, modifican
el microambiente del cartílago y estimulan
los receptores del condrocito, sensibles al
estrés mecánico, a los cambios bioquímicos
y osmóticos, que terminan por alterar su
función normal. Recientemente, se ha involucrado la participación de la inmunidad
innata en la patogenia de la OA, el condrocito a través de los receptores tipo Toll, de
los productos terminales de la glicolización
y otros de la inmunidad inespecífica, son
activados por moléculas de degradación de
glucosaminoglicanos, pirofosfato de calcio,
cristales de urato sódico y fragmentos de la
matriz extracelular de tejido envejecido. En
respuesta a estos estímulos, el condrocito
promueve dos mecanismos fundamentales
en la degradación del cartílago: activa genes
de numerosas enzimas proteolíticas que degradan la matriz e induce la producción de
citocinas proinflamatorias.
De las enzimas proteolíticas o proteinasas que degradan el cartílago, las que han
demostrado tener mayor participación son
las denominadas metaloproteinasas de la
matriz (MMP), que corresponden a una
familia formada por más de 20 enzimas; se
dividen en cuatro categorías: gelatinasas,
estromelisinas, enzimas unidas a membrana y colagenasas. La actividad de las MMP
está regulada por inhibidores específicos
(TIMP, tisular inhibitor of matrix metaloproteinase), cuya capacidad inhibitoria
es superada por la gran cantidad de MMP
producidas por el condrocito y la célula
sinovial que degradan progresivamente la
fibras de colágena y los proteoglicanos. Las
MMP más directamente implicadas en la
OA son las colagenasas (MMP-1, MMP8 y MMP-13), las gelatinasas (MMP-2, y
MMP-9), la estromelisina-1 (MMP-3) y la
291
de membrana tipo I (MMP-14), así como
otras enzimas estrechamente relacionadas
denominadas agrecanasas, miembros de
la familia desintegrina y metaloproteinasas
(ADAM, a desintegrin and metaloproteinase) y especialmente la variedad ADAMTS-4
(agrecanasa-1) y ADAMTS-5 (ADAM con
trombospondina-1 dominio 4 o 5), que actualmente son identificadas como las responsables de la degradación del agrecano.
Una vez que el metabolismo del cartílago
se altera, trae como resultado la producción
anormal de matriz extracelular, cambiando
radicalmente su contenido y de ser la colágena tipo II la predominante, existe mayor
cantidad de colágena tipos I, III, VI y X así
como de agua, lo que ocasiona que el cartílago tenga menor capacidad de resistencia y
elasticidad; esta situación se torna más grave
en el cartílago que ha sufrido cambios estructurales por el envejecimiento que lo hace
más vulnerable a la degradación.
Otra consecuencia de la activación de
los receptores del condrocito es la producción de citocinas asociadas con la inflamación, principalmente interleucina 1 (IL-1)
y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α).
La IL-1 y el TNF-α a través de actividad
autocrina y paracrina estimulan su propia
elaboración e inducen al condrocito a la
producción de proteinasas, quimiocinas,
óxido nítrico, prostaglandinas y leucotrienos, así como la activación de otras células
como el fibroblasto, macrófago y la célula
sinovial. La acción final de todos estos elementos dentro del cartílago es incrementar las vías catabólicas, inhibir la síntesis de
la matriz y promover la apoptosis celular.
Todas estas evidencias de la participación
de la inflamación en la degradación del
cartílago han cambiado el concepto de la
OA considerada antes, como una enfermedad reumática no inflamatoria, ahora se
reconoce que la inflamación generalmente
de bajo grado de actividad interviene de
manera importante en el inicio y progresión del padecimiento.
292
Introducción a la Reumatología
Otras citocinas liberadas durante la
reacción inflamatoria tienen un papel regulador (IL-6, IL-8, factor inhibidor de linfocitos [FIL]) o bien, inhibitorio (IL-4, IL-10, IL13, antagonista del receptor de IL-1); de tal
manera que la intensidad de la inflamación
en la OA dependerá del balance de fuerzas
entre las diversas citocinas producidas.
En los casos de OA en articulaciones
que soportan peso, en la mala alineación
articular o la relacionada con trauma repetido, el evento inicial es la carga excesiva y la
distribución anormal de la fuerza y presión
sobre el cartílago, que estimula los receptores del estrés mecánico del condrocito, llevando a su activación y a los eventos en cascada anteriormente descritos, que conduce
al desarrollo de la lesión; otros investigadores han sugerido que el microtraumatismo
sobre el hueso subcondral per se es capaz de
alterar de modo secundario la función del
condrocito.
Por otra parte, se ha demostrado que
factores secundarios pueden ocasionar brotes intermitentes de inflamación aguda en
articulaciones previamente dañadas, como
ocurre cuando se desprenden fragmentos osteocartilaginosos; en el depósito concomitante de cristales de pirofosfato de calcio (condrocalcinosis) o de otro tipo de cristales, por
estrés traumático, etc., que activan células y
mediadores de la inmunidad innata exacerbando la inflamación. Estos procesos secundarios explican los cuadros de inflamación
aguda que se observan en el curso de la OA.
Aparte del proceso destructivo articular
es evidente que existen intentos de reparación, tanto por parte del cartílago como del
hueso subcondral (este último tiene mayor
actividad metabólica), que se manifiesta en
la liberación de diversos factores de crecimiento (factor de crecimiento plaquetario,
factor de crecimiento semejante a la insulina, factor transformador del crecimiento
beta), lo que trae como consecuencia producción de hueso nuevo en forma de osteosclerosis y osteofitos.
Manifestaciones clínicas
El inicio de la OA primaria sintomática es generalmente después de los 50 años de edad;
en la OA secundaria dependerá de la enfermedad que la origina, pero habitualmente
también ocurre en personas de más de 40
años. Se puede presentar en una, dos o varias articulaciones a la vez, pero la gravedad
de la enfermedad no es igual en todas ellas.
Independiente del número y articulaciones
comprometidas, las manifestaciones clínicas
son casi las mismas con ciertas características que dependen del segmento articular
afectado.
Los síntomas y signos clínicos del paciente con OA son: dolor, rigidez, aumento de
volumen articular, deformidad, crepitación
y diversos grados de incapacidad funcional.
El dolor es el síntoma principal, por lo
general es de instalación insidiosa y lentamente progresiva a través de meses y años,
de leve a moderada intensidad que se presenta con el uso de la articulación afectada
y disminuye o desaparece con el reposo,
aunque con frecuencia se describe aumento en la intensidad al iniciar el movimiento o marcha después de un periodo de inactividad. Además de la actividad física, la
intensidad del dolor está influenciada por
diversos factores entre los que destacan las
variaciones en el clima, la humedad, el frío,
los cambios bruscos de temperatura, las
alteraciones psicológicas (depresión, ansiedad), el nivel sociocultural y el sexo.
Al principio, el dolor puede ser intermitente con intervalos variables de días y semanas, pero con el paso del tiempo el dolor
puede ser constante, aun en reposo y nocturno, lo que se correlaciona con el avance
de la enfermedad o con proceso inflamatorio agregado.
Dado que el cartílago hialino no tiene
inervación, el dolor en la OA se origina en
otras estructuras: distensión de la cápsula articular por osteofitos, periostitis en los
sitios de remodelación ósea, microfracturas
Osteoartritis
subcondrales, ligamentos, músculos y bursas
periarticulares, inflamación sinovial, hipertensión intraósea y edema de la medula ósea.
La rigidez articular, sobre todo matutina y después de periodos de reposo, es bastante común en la OA, casi siempre de corta duración (5 a 30 min); puede ocurrir en
cualquier articulación y semejante al dolor,
su presencia se relaciona con la gravedad
de la enfermedad, la inflamación sinovial
agregada, y con factores ambientales y psicológicos.
A la exploración física casi siempre se
encuentra al paciente en buen estado general, sin manifestaciones de compromiso sistémico, con excepción de que tenga
otra enfermedad concomitante y cuya sintomatología está localizada a una o pocas
articulaciones o regiones corporales. Los
hallazgos más frecuentes al examen físico
son aumento del volumen articular, deformidad, crepitación y limitación a los movimientos por dolor incluso a la movilización
pasiva. Las maniobras realizadas para la
exploración pueden o no provocar dolor, el
cual si está presente es de intensidad variable y en ocasiones no correlaciona con los
hallazgos clínicos.
El aumento de volumen articular se
relaciona con el engrosamiento de la cápsula articular a consecuencia de osteofitos
marginales y del tejido fibroso para mantener la articulación estable; con el crecimiento de la masa ósea (formación de
hueso nuevo) como ocurre en las articulaciones interfalángicas (nódulos de Heberden y Bouchard), aumento del líquido
sinovial, bursitis, tendonitis y aumento
de otras estructuras paraarticulares. Las
deformidades ocurren cuando existen alteraciones estructurales importantes productoras de cambios en la alineación de
la articulación, lo que es favorecido por el
desequilibrio de las fuerzas musculares,
la carga y la pérdida irregular del cartílago articular. Entre las deformidades más
a menudo observadas están los nódulos
293
óseos en las articulaciones interfalángicas
distales de las manos, genu varo, genu valgo, hallux valgus, hiperlordosis, cifosis y
cifoescoliosis.
La crepitación es el ruido que se detecta
al realizar el movimiento pasivo de la articulación y es producido principalmente
por las irregularidades de la superficie del
cartílago, fragmentación del mismo, cuerpos libres intraarticulares y condromatosis;
a menudo se acompaña de inestabilidad y
deformidad articular, comúnmente encontrado en la OA de rodillas.
La limitación de los movimientos de la
articulación afectada se debe a varios factores, entre los que destacan el dolor, la incongruencia de las superficies articulares y
el espasmo o contractura de los músculos
periarticulares.
El sitio y el número de las articulaciones
comprometidas en la OA es muy variable, el
compromiso puede ser axial y/o periférico
y se considera localizada si sólo afecta una
articulación o grupo articular y generalizada si se encuentra en tres o más grupos
articulares.
Algunas formas de OA tienen características peculiares, a continuación se describen las más frecuentemente observadas en
la práctica clínica.
El compromiso de las manos se observa
casi siempre en la OA primaria; a menudo
hay antecedentes familiares y se hereda con
carácter autosómico dominante, predomina en la mujer y su inicio ocurre en los
años de la perimenopausia, se caracteriza
por la presencia de osteofitos marginales
en las articulaciones interfalángicas distales
y proximales (IFD e IFP), lo que produce
deformidad nodular, denominada nódulo
de Heberden y nódulo de Bouchard para
la localización IFD o IFP, respectivamente
(Figura 22.1).
Recientemente, se ha reportado que la
entesitis es una característica común en el
inicio de los nódulos y se ha sugerido que
la lesión primaria en este tipo de OA es la
294
Introducción a la Reumatología
Figura 22.1. Osteoartritis primaria de manos. Se aprecian nódulos de Heberden y de
Bouchard en ambas manos.
inflamación en la inserción ósea (entesitis)
de los ligamentos colaterales.
Los nódulos llegan a ser duros, de consistencia ósea; crecen lentamente y durante
una etapa de su desarrollo pueden presentar
fenómenos inflamatorios, sobre todo postraumáticos, lo que produce dolor intenso
aun con traumatismos leves de las labores
cotidianas; en ocasiones evolucionan a formación de quistes gelatinosos.
En una entidad diferente denominada
OA erosiva, la inflamación en los nódulos
de Heberden y de Bouchard es constante e
intensa, con sinovitis agregada y ocasionando cambios erosivos subcondrales con tendencia a la anquilosis.
Otros sitios de la mano que se afecta en
la OA son las primeras articulaciones carpometacarpianas así como de la metacarpofalángica del pulgar (rizartrosis).
Es una de las formas más frecuentes de
presentación clínica y causa de discapacidad
e invalidez en gran parte de los pacientes. El
dolor se presenta o exacerba generalmente
al inicio de la deambulación posreposo, y al
bajar y subir escaleras. Es más común la afección del cartílago a nivel del compartimiento
medial y patelofemoral que dan como resultado genu varo y condromalacia, respectivamente.
Los pacientes describen inflamación de
las rodillas, pero el examen físico habitualmente revela sólo aumento de volumen de
la cápsula articular y de los tejidos blandos
periarticulares, sin datos propiamente inflamatorios. Otra alteración en la alineación
observada es el genu valgo y la inestabilidad
articular. En la OA de rodillas también se ha
sugerido que en un grupo de pacientes la lesión inicial ocurre por entesitis del ligamento cruzado posterior y anterior, observado
por imagen de resonancia magnética (IRM),
y en otros casos por lesión de menisco.
Similar a la OA de rodilla, es causa frecuente de discapacidad e invalidez, el dolor
lo pueden referir a la ingle, glúteo, muslo
e inclusive rodilla y la exploración física es
determinante para localizar el compromiso
coxofemoral puesto que revela limitación
de la rotación interna. Los cambios destructivos del cartílago ocurren con más frecuencia en el polo superior de la articulación y
se considera que la mayoría de los pacientes
tienen anormalidades leves en el desarrollo
articular, como displasia acetabular, luxación congénita de cadera y otras.
La articulación intervertebral pertenece
al grupo de la anfiartrosis, que se caracteriza
por estar desprovista de cartílago articular y
membrana sinovial, en esta situación la lesión inicial puede ocurrir en el disco intervertebral y ser secundario a microtraumatismo repetido ocasionando desgarro del anillo
fibrocartilaginoso que protege el núcleo pulposo, alterando su integridad y produciendo degeneración, fibrosis y estrechamiento
articular, por tal motivo algunos autores la
han denominado enfermedad degenerativa
discal. Igualmente se han reportado entesitis como daño previa al desarrollo de los osteofitos de los cuerpos vertebrales.
La espondilosis en la columna se presenta en varias regiones y de diferente forma, siendo los segmentos más móviles el
lumbar y el cervical los más comúnmente
afectados, sobre todo a nivel de las articulaciones interapofisiarias, el disco intervertebral y los cuerpos vertebrales. La formación de osteofitos prominentes es un rasgo
característico de la afectación de la columna
Osteoartritis
y contribuyen de manera importante en la
sintomatología por compresión de los tejidos
vecinos, sobre todo músculos, ligamentos y
raíces nerviosas, ocasionando dolor, rigidez,
limitación a los movimientos y a veces síndromes radiculares o de canal estrecho.
Se presenta principalmente en la primera articulación metatarsofalángica, produciendo la deformación característica denominada hallux valgus. Esta alteración tiene
factores hereditarios pero también ocurre
por traumatismos constantes. Los síntomas son dolor y rigidez articular. Cuando
se añaden brotes inflamatorios, deberá diferenciarse de la gota.
Hombros, codos, muñecas y tobillos
pueden desarrollar cambios de OA pero con
menor frecuencia y por lo general en la forma secundaria a otras entidades como son
las enfermedades reumáticas sistémicas,
las inducidas por depósitos de cristales, las
endocrinológicas y otras.
Datos de laboratorio
e imagenología
Hasta el momento no se cuenta con algún
dato de laboratorio que sea específico para
el diagnóstico o seguimiento de los pacientes con OA. Están en investigación diversas sustancias denominadas biomarcadores entre los que se encuentran la proteína
oligomérica del cartílago, el telepéptido
de colágena tipo II, el ácido hialurónico,
la pentosidina y los productos terminales
de la glicosilación de las proteínas, cuya
concentración en el líquido sinovial, suero
y orina, podrían ayudar a identificar a las
personas en alto riesgo para el desarrollo
o avance de la enfermedad, pero aún no se
ha encontrado plenamente la sustancia de
mayor utilidad diagnóstica. Los exámenes
clínicos habituales en Reumatología son
normales y su utilidad se limita a problemas concurrentes y probablemente como
orientadores en la selección de medicamentos a utilizar.
295
Como la mayoría de los pacientes tienen más de 50 años, el factor reumatoide
puede ser positivo a títulos bajos y la velocidad de sedimentación globular reportarse
moderadamente elevada, como alteraciones
que acompañan al envejecimiento mas no
relacionados con la OA, ya que si bien existe
inflamación articular, esta es de bajo grado,
localizada y sin repercusión sistémica. El
análisis del líquido sinovial revela características arbitrariamente consideradas no
inflamatorias por cuenta baja de leucocitos
(< 2 000 cel/mm3) y viscosidad normal.
Los estudios de imagenología más útiles
son las radiografías simples de la o las articulaciones afectadas y siempre comparativa. Los hallazgos más característicos son:
disminución asimétrica del espacio articular, esclerosis o eburnación del hueso subcondral, proliferación ósea en los márgenes
articulares (osteofitos), quistes subcondrales y en casos avanzados, colapso cortical
(Figura 22.2).
La resonancia magnética ofrece mayores datos que las radiografías ya que permite tener una imagen anatómica del cartílago articular y de otras estructuras como
meniscos, entesis y ligamentos, y puede
servir como parámetro pronóstico; sin embargo, las radiografías continúan siendo las
más recomendadas debido a la información
valiosa, su disponibilidad en cualquier sitio
y el bajo costo. Es conveniente hacer hincapié que en muchos pacientes no hay correlación clínico-radiológica, de tal manera
que no es raro encontrar pacientes con síntomas intensos y datos radiológicos mínimos y en contraste, sujetos asintomáticos
y con evidencia radiológica de OA grave.
Otros estudios como el ultrasonido y el
gammagrama no ofrecen mayores ventajas
sobre las radiografías.
Diagnóstico
El diagnóstico es esencialmente clínico, siempre clínico, lo que recomienda con amplitud
296
Introducción a la Reumatología
sí son útiles para establecer las diferencias
entre la OA y otras entidades (ver la Lectura
recomendada).
Tratamiento
Figura 22.2. Radiografía de mano en osteoartrosis primaria. Se aprecia disminución del espacio articular, esclerosis del
hueso subcondral y osteofitos marginales. La tríada clásica para el diagnóstico
radiológico.
el buen interrogatorio y la exploración física
cuidadosa e intencionada. El estudio radiológico no debe siempre considerarse como
determinante e infalible y una vez más, la
interpretación basada en la clínica tiene la
última palabra pues podría no existir correlación entre síntomas y signos e imagen
radiológica. Es importante establecer el diagnóstico diferencial con otras enfermedades
reumáticas (un buen ejemplo es la OA erosiva versus artritis reumatoide) así como tratar
de identificar algunas entidades susceptibles
de tratamiento que condicionan OA secundarias como las que producen alteraciones
metabólicas y endocrinológicas.
El American College of Rheumatology ha establecido criterios de clasificación
de OA de manos, cadera y rodillas, que si
bien no fueron creadas con el propósito de
diagnóstico de un paciente en lo individual,
No hay tratamiento etiológico para la OA.
El manejo terapéutico está reservado a la
OA sintomática cuya expresión clínica es
muy variable en intensidad, desde leve a
grave; por lo tanto, el tratamiento deberá
ser estrictamente individualizado para tratar de lograr los siguientes objetivos: aliviar
los síntomas al máximo posible, mantener
y aumentar la capacidad funcional y la autosuficiencia, corrigiendo las alteraciones
mecánicas; evitar producir daño por efecto
secundario de los medicamentos y lograr
mejor calidad de vida.
El manejo integral de la OA está compuesto por: medidas generales no farmacológicas, tratamiento farmacológico sistémico y localizado, y tratamiento quirúrgico.
Estas medidas comprenden desde la información que siempre se debe proporcionar al paciente sobre la posible causa de su
enfermedad, factores precipitantes, pronóstico y cuidados de las articulaciones afectadas, así como las recomendaciones sobre
ejercicios, control del peso y otras medidas
que eviten mayor daño articular incluyendo
el uso de aparato de apoyo mecánico, plantillas, evitar posiciones viciosas y en ocasiones indicar modificaciones y adaptación
laboral.
Un aspecto importante que nunca deberá de omitirse es el referente a las medidas de medicina física, la aplicación de compresas húmedo-calientes, rayos infrarrojos,
para reducir el dolor y la contractura muscular a menudo presente en estos pacientes, y por otra parte la aplicación de frío, de
utilidad cuando existe proceso inflamatorio
agregado. Algunos pacientes pueden tener
una leve mejoría de corta duración con el
empleo de acupuntura, en particular en la
OA de rodillas.
Osteoartritis
El empleo de medicamentos, dada la
edad de los pacientes y problemas de salud
propios de esa edad, requieren atención especial en la selección y empleo a largo plazo.
Hasta el momento no se cuenta con un
medicamento específico o que modifique
el curso de la OA. Los agentes terapéuticos
empleados tienen como único fin aliviar el
dolor sin provocar daño. Hasta muy recientemente el medicamento más recomendado era el paracetamol (o acetaminofén),
por sus propiedades analgésicas y excelente
tolerancia; sin embargo, el análisis de los estudios comparativos entre el paracetamol y
los antiinflamatorios no esteroides (AINE)
en pacientes con OA y dolor moderado, han
demostrado superioridad de estos últimos
en el alivio del dolor, por lo que la tendencia actual es considerar a los AINE como
medicamentos de primera elección solos o
acompañados de paracetamol en pacientes
con OA moderadamente sintomática. Para
tratar de evitar la toxicidad de los AINE a
nivel del aparato digestivo es conveniente la
adición de misoprostol o de inhibidores de
la bomba de protones.
Con la disponibilidad de los antiinflamatorios que inhiben específicamente la
enzima COX 2, de los que están demostradas su buena tolerancia y eficacia, su papel
en el manejo de la OA parece estar bien definido y únicamente deberá cuidarse, como
con los AINE, dosis y tiempo de administración, para evitar sus efectos colaterales a
nivel cardiovascular. Asimismo, se ha informado que la combinación de paracetamol
y tramadol (derivado opiáceo) tiene efecto
sinérgico para mejor control del dolor. Recientemente se ha propuesto el uso de colchicina 1 mg al día como opción terapéutica
a largo plazo, por su efecto sobre la inmunidad innata.
Por último, las expectativas que se habían hecho con el empleo de medicamentos como la glucosamina y el sulfato de
condroitina, la doxiciclina, la diacerina y
derivados del ácido hialurónico, no se han
297
comprobado plenamente y no son recomendables hasta tener evidencias de su eficacia y seguridad.
En aquellos casos en donde el tratamiento sintomático, la fisioterapia y otras
medidas resultan insuficientes o existen limitaciones, puede estar indicado el empleo
de otros recursos terapéuticos como la infiltración local o intraarticular (anestésicos
locales y/o glucocorticoides, sobre todo en
brotes inflamatorios articulares), considerando siempre las posibles contraindicaciones. No perder de vista los inconvenientes
del uso repetido y demasiado frecuente de
estos procedimientos, en particular de los
glucocorticoides intraarticulares, así como
de su aplicación sin contar con la debida
instrucción y experiencia. Otras medidas
como la aplicación de AINE en forma tópica son de utilidad no consistente; la viscosuplementación aún no tiene un papel plenamente definido en el tratamiento de la OA y
se requiere acumular experiencia.
El tratamiento quirúrgico está reservado
para aquellos pacientes que no se controlan
adecuadamente con el manejo médico y se
consideran tres categorías: cirugía preventiva (sinovectomía, limpieza quirúrgica, osteotomías), correctiva (prótesis parciales o totales) y recursos quirúrgicos de último recurso
(artrodesis). La decisión del empleo de estos
procedimientos debe ser siempre multidisciplinaria con participación del reumatólogo,
el cirujano ortopedista especializado en esta
disciplina, fisioterapia, rehabilitación, evaluación psicológica del paciente e información a la familia del paciente, así como valorar el factor ocupacional y laboral.
Pronóstico
La OA es una enfermedad reumática crónica con periodos de remisión y exacerbación,
causa importante de morbilidad y discapacidad, que deteriora la calidad de vida y
cuya prevalencia aumentará en los años por
venir conforme se incremente el promedio
298
Introducción a la Reumatología
de vida de la población mundial. A pesar
de que no se cuenta con un tratamiento
específico, los avances recientes en la investigación básica han establecido posibles
blancos terapéuticos como la inhibición de
las metaloproteinasas, de citocinas proinflamatorias, de la producción de óxido nítrico
y de otras sustancias que participan en la
degradación del cartílago, aspectos muy interesantes que deberán valorarse cuidadosamente en relación con riesgo-beneficio.
Por otra parte, se abre la posibilidad aún en
el terreno experimental, de poder emplear
el trasplante de cartílago y la terapia génica
en los próximos años. Asimismo, los avances en las técnicas quirúrgicas y en las prótesis articulares hace esperar que la calidad
de vida de los pacientes con OA ya es y será
mucho mejor en un futuro próximo.
Lectura recomendada
Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory
disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!)
Osteoarthritis Cartilage. 2013;21:16-21.
Felson DT. Developments in clinical understanding
of osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2009;11:203.
Goldring MB, Marcu Kb. Cartilage homeostasis in
health and rheumatic diseases. Arthritis Res
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Glyn-Jones S, Palmer AJR, Agricola R, et al. Osteoarthritis. Lancet. 2015;386:376-87.
Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Colchicine-Update on mechanisms of action and therapeutic
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2016.72
McGonagle D, Tan AL, Grainger AJ, Benjamin N.
Heberden’s nodes and what Heberden could
not see: the pivotal role of ligaments in the
pathogenesis of early nodal osteoarthritis and
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Middleton K, Fish DE. Lumbar spondilosis: clinical presentation and treatment approaches.
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Pottie P, Presle N, Terlain B, et al. Obesity and
osteoarthritis: more complex than predicted!
Ann Rheum Dis. 2006;65:1403-05.
Robinson WH, Lepus CM, Wang Q, et al. Low-grade
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Published on line 19 Aug 2016. Doi:10.1038/
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Criterios para clasificación de osteoartritis
Altman R, Alarcon G, Appelrouth D, et al. The American College of Rheumatology criteria for the
classification and reporting of osteoarthritis of
the hand. Arthritis Rheum. 1990;33:1601-10.
Altman R, Alarcon G, Appelrouth D, et al. The
American College of Rheumatology criteria for
the classification and reporting of osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum. 1991;34:505-14.
Altman R, Asch E, Bloch G, et al. Development
of criteria for classification and reporting of
osteoarthritis: classification of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 1986;29:
1039-49.
33
Lupus eritematoso sistémico
Alina Hernández-Bedolla, Leonor A. Barile-Fabris
“El lupus eritematoso es un padecimiento que cautiva a los médicos,
los vuelve adeptos, les crea devoción y dedicación de por vida…
que podría parecer un ejercicio en el realismo fantástico de García Márquez.”
Dr. Donato Alarcón Segovia †
Introducción
La enfermedad es más grave en pacientes
afroamericanos, hispanos y asiáticos.
Aunque el LES es una enfermedad crónica que puede llegar a poner en peligro la
vida, la mayoría de los pacientes evolucionan hacia enfermedad crónica, con afección
sistémica leve a moderada.
Actualmente la supervivencia global a
5 años es 98%, y el pronóstico depende del
daño orgánico, siendo peor a nivel renal,
sistema nervioso central o cardiovascular.
Las principales causas de morbimortalidad
en pacientes con LES son: las infecciones
secundarias al uso de fármacos inmunosupresores, las neoplasias y la cardiopatía isquémica prematura.
Al principio del siglo xx, las causas
principales de mortalidad en lupus eran la
actividad grave de la enfermedad y los procesos infecciosos; en la actualidad se agregan causas de comorbilidad y mortalidad
como nefropatía crónica, cardiopatía isquémica prematura y acelerada, y complicaciones derivadas de los tratamientos.
El lupus eritematoso sistémico (LES) es la
enfermedad autoinmune prototipo, está
asociada con la producción de autoanticuerpos y con el depósito de complejos
inmunes. Es una enfermedad inflamatoria
crónica multisistémica y, por lo tanto, presenta un espectro muy amplio de manifestaciones clínicas, con un curso y presentación
heterogéneo caracterizado por remisiones y
exacerbaciones.
Epidemiología
La epidemiología varía a través del mundo.
Se estima que afecta a más de 5 millones de
personas en el mundo; sin embargo, en México no existen indicadores epidemiológicos.
En Estados Unidos los estudios han
informado una incidencia (casos nuevos)
de 3.3 a 4.8 por cada 100 000 habitantes
por año y una prevalencia de 122 por cada
100 000 habitantes. Ocurre predominantemente en mujeres jóvenes, en edad reproductiva. La edad de inicio más frecuente
es entre 20 y 40 años de edad; la relación
mujer:hombre es 9:1; y en niños y adultos
mayores 2:1. Los pacientes del género masculino y los niños tienen un curso más agresivo y mayor incidencia de manifestaciones
graves de la enfermedad; en contraste, estas últimas dos características se reducen
cuando el LES ocurre después de los 50
años (también denominado LES tardío).
Patogenia
445
El LES es una enfermedad que hasta el momento es multifactorial, con base autoinmune caracterizada principalmente por la
producción de diversos autoanticuerpos,
la mayoría dirigidos contra componentes
del núcleo celular. La producción de dichos
anticuerpos involucra múltiples facetas de
la respuesta inmune.
446
Introducción a la Reumatología
La base fisiopatológica de la enfermedad
es compleja, en general se presenta en individuos con cierta predisposición por medio
de desencadenantes o triggers (ambientales,
químicos, hormonales) que actúan directamente o mediante cambios epigenéticos
que favorecen una reacción autoinmune
aberrante.
Desencadenantes
Factores ambientales: parecen ser los más
importantes, incluida la luz ultravioleta
(UV-B).
Procesos infecciosos (virales y bacterianos, principalmente): el mayormente descrito es el virus Epstein-Barr.
Factores químicos: algunas aminas aromáticas, fármacos (hidralazina, procainamida, clorpromazina, isoniazida), el humo
de tabaco. El consumo de grandes cantidades de grasas saturadas o de alfalfa se asocian con el desarrollo de LES.
En algunos casos posterior a la presentación de diversas enfermedades autoinmunes órgano-específicas como anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica y tiroiditis
autoinmune.
Predisposición genética: la concordancia
entre gemelos monocigóticos es de 25% y
menos de 5% en gemelos dicigóticos, la alta
incidencia en familiares de primera y segunda línea, la diferente frecuencia en grupos
étnicos (mayor en hispanos, afroamericanos y asiáticos) lo cual demuestra la predisposición genética para su desarrollo.
Se conocen múltiples genes de susceptibilidad para desarrollar la enfermedad,
los más importantes relacionados con el
complejo principal de histocompatibilidad
(HLA), así como cerca de 80 polimorfismos que codifican diferentes proteínas que
forman parte del sistema inmune, entre los
cuales destacan: las que intervienen en la
degradación del DNA, depuración de dendritos celulares, en la señalización de linfocitos B y T, en la tolerancia inmunológica,
en el sistema fagocítico y en el procesamiento de complejos inmunes.
Componentes hormonales: en relación
con la predominancia del género femenino en edad reproductiva, hay múltiples
informes que destacan la importancia de
las hormonas y el eje hipotálamo-hipófisissuprarrenal (HHS); el LES rara vez se presenta antes de la pubertad o después de la
menopausia.
• Niveles de estrógenos: se ha evidenciado
que las bajas concentraciones de estrógenos ofrecen protección contra el desarrollo de la enfermedad, mientras que
los títulos bajos de andrógenos aumentan el riesgo. Los niveles de estrógenos
y de sus metabolitos muestran una mayor correlación con la actividad clínica
de la enfermedad tanto en hombres
como en mujeres, ya que los estrógenos
disminuyen la apoptosis de linfocitos
autorreactivos que contribuyen en el
proceso autoinmune. Los niveles de andrógenos se correlacionan de forma inversa a la actividad de la enfermedad en
mujeres y en hombres con niveles bajos
de andrógenos
• Neuroendrocrinos: algunos pacientes
con la enfermedad tienen hiperprolactinemia, que se correlaciona con la
actividad de la enfermedad, de ahí que
la bromocriptina pudiera ser potencialmente de utilidad en casos particulares. Otros pacientes tienen defectos
en el eje HHS. Se ha demostrado que
durante el ciclo menstrual presentan
una fluctuación cíclica de la actividad
del LES, así como en el embarazo y el
parto. Posterior a la menopausia las pacientes que desarrollan LES muestran
menor actividad clínica y tienen un
mejor pronóstico
Aunque las hormonas no tuvieran un
papel patogénico directo, la asociación con
anormalidades o fluctuaciones de hormonas hipotálamo-hipofisiarias y gonadales
Lupus eritematoso sistémico
pueden crear un ambiente endógeno propicio para que individuos genéticamente susceptibles desarrollen la enfermedad.
Alteraciones histopatológicas
Las características básicas del LES son: inflamación y anormalidades en los vasos
sanguíneos, lo cual incluye vasculopatía
oclusiva, vasculitis y depósito de complejos
inmunes. Estos fenómenos han sido caracterizados extensamente en el tejido renal en
donde se observa inflamación, proliferación
de células mesangiales y depósito de complejos inmunes.
En otros órganos como el SNC es posible observar microinfartos y vasculopatía
con o sin inflamación. La vasculopatía oclusiva se ha relacionado con la presencia de
anticuerpos antifosfolípidos. Otro hallazgo
muy común es la aterosclerosis asociada
tanto con la actividad inflamatoria propia
de la enfermedad como con el efecto adverso de los fármacos.
Alteraciones inmunológicas
Sobreproducción de inmunoglobulinas y
generación de autoanticuerpos: son la principal alteración autoinmune, éstos se encuentran dirigidos en contra de diversos
autoantígenos presentes en el núcleo celular y se presentan en 95% de los pacientes.
El más característico se dirige contra el
DNA, mientras que otros autoanticuerpos
se dirigen contra antígenos nucleares, en
el citoplasma y en la superficie celular, así
como algunas moléculas solubles (inmunoglobulinas y factores de la coagulación).
La característica más notable de los anticuerpos anti-DNAds es su asociación con
la glomerulonefrítis lúpica. Se ha descrito la
detección de autoanticuerpos años antes de
la expresión clínica de la enfermedad.
Aumento de la activación del linfocito B:
evidenciada por un aumento en el número
de linfocitos productores de inmunoglobu-
447
linas, los cuales son más propensos a la activación policlonal, además de un incremento
en la secreción de citocinas como IL-6 e IL10; asimismo, la respuesta de estas células
tiende a ser anormal, por autotolerancia inmunológica. Se han descrito anormalidades
en células pro-B y pre-B y en el microambiente medular.
Hiperactividad, alteraciones en la señalización y función del linfocito T: el número de células activadas en sangre periférica
es mayor y la activación de estas células es
anormal, con menor producción de IL-2
(como una aparente preactivación) y de ser
autorreactivos. La regulación de la actividad
supresora de los linfocitos T y las células
NK es inadecuada, mientras que existe una
falta en la regulación de la red anti-idiotípica. Hay una disminución en la capacidad
para remoción de los complejos inmunes a
través de los receptores CR1 (para C3) en
los eritrocitos, lo que puede ser congénito
o adquirido
Alteraciones en los macrófagos: tienen
una menor capacidad para unirse a complejos inmunes, removerlos de la circulación
general y se generan defectos en la remoción de células apoptósicas y, por lo tanto,
citocinas proinflamatorias.
Defectos en la apoptosis: el material
apoptósico debe eliminarse y generalmente
produce diversas citocinas antiinflamatorias, cuando es defectuoso pueden enviarse
señales de daño (HMGB-1), liberación de
autoantígenos (DNA, RNA y cromatina)
que culminan en la producción de citocinas
proinflamatorias por parte del macrófago
(IL-1, IL-6 y TNF-α) y en la perpetuación de
la respuesta autoinmune.
Defectos en el sistema del complemento: otro de los mecanismos que impiden
la adecuada remoción de complejos inmunes, ya sea por defectos cualitativos
o cuantitativos en los receptores para
factores del complemento. Puede ser la
deficiencia (C4 y C2), o los autoanticuerpos en contra del receptor. Por ejemplo,
448
Introducción a la Reumatología
contra C1q se asocia un mayor depósito de
complejos inmunes a nivel renal y, por
ende, a glomerulonefritis.
Rol del interferón (IFN a/b): potencia la
proliferación de linfocitos T y B autorreactivos, además libera la llamada trampa de
neutrófilos extracelulares (NETosis), la cual
produce la liberación de más autoantígenos que interactúan con autoanticuerpos y
complejos inmunes que pueden por medio
de receptores amplificar el proceso autoinmune. Considerada “la firma del LES”, ya
que ha demostrado que los productos de la
inducción de los genes intervienen también
en la patogenia de LES.
Criterios de clasificación
Los criterios son útiles para definir a un
grupo homogéneo de pacientes para la realización de estudios clínicos, que en ocasiones se utilizan como orientación clínica,
pero no como criterios diagnósticos ya que
tienen limitantes debido a la heterogenei-
dad de las manifestaciones de LES. Existen
pacientes que no cumplen con los criterios
requeridos para la clasificación, pero que sí
tienen el diagnóstico de LES, o bien, pacientes con otros padecimientos sistémicos que
presenten criterios suficientes para clasificarlos como portadores de LES sin tener la
enfermedad (p. ej., procesos neoplásicos e
infecciosos como tuberculosis y endocarditis bacteriana, entre otros).
Los primeros criterios fueron informados en 1971 por la American Rheumatism
Association (ARA), posteriormente revisados en 1982 y 1997 por el American College of Rheumatology (ACR). En el 2012
el grupo SLICC (Systemic Lupus Collaborating Clinics) revisaron los criterios para
incorporar los nuevos conocimientos sobre la inmunología del lupus eritematoso
sistémico, éstos comprenden 17 criterios
clínicos e inmunológicos con una sensibilidad de 94% y una especificidad de 92%
(Cuadro 33.1).
Cuadro 33.1. Criterios de Clasificación de Lupus Eritematoso Sistémico SLICC 2012
Clínicos
Inmunológicos
1. Lupus agudo o subagudo
1. Anticuerpos antinucleares (+)
2. Lupus cutáneo crónico
2. Anti-DNA
3. Úlceras orales o nasales
3. Anti-Sm
4. Alopecia no cicatricial
4. Antifosfolípidos
5. Sinovitis
anticoagulante lúpico,
anticardiolipinas,
B2-glicoproteína 1
6. Serositis
5. Hipocomplementemia
7. Renal: proteinuria o cilindros
6. Coombs directo +
8. Neurológico; convulsiones, psicosis,
mielitis, NM, neuropatía, SOC
9. Anemia hemolítica
10. Leucopenia o linfopenia
11. Trombocitopenia
Clasificación con: ≥ 4 criterios: con al menos 1 clínico y 1 inmunológico.
O Nefritis lúpica por biopsia + Anticuerpos antinucleares o Anti-DNA
Lupus eritematoso sistémico
Manifestaciones clínicas
La presentación clásica de mujer joven con
eritema malar en “alas de mariposa” y artritis
periférica no es tan común como se piensa.
La enfermedad suele manifestarse e iniciar
con síntomas inespecíficos como fatiga,
malestar general, úlceras orales, artralgias,
artritis, dermatosis fotosensible, fiebre, linfadenopatía, pérdida de peso, derrame pleural
por serositis, cefalea, parestesias, ojo seco, fenómeno de Raynaud y caída del cabello.
Puede afectar virtualmente a cualquier
célula, tejido, órgano o sistema, por lo que
es todo un reto para el clínico por el gran
espectro de manifestaciones que abarca la
enfermedad.
La historia clínica completa, el interrogatorio por aparatos y sistemas y la exploración física minuciosa guiarán el estudio
posterior del paciente mediante estudios
auxiliares diagnósticos como el examen
general de orina (para buscar proteinuria
o hematuria asociada con nefritis), la biometría hemática (anemia, leucolinfopenia,
trombocitopenia), pruebas de función renal y hepática, reactantes de fase aguda (es
común que la velocidad de eritrosedimentación esté elevada y que la proteína C reactiva sea a menudo normal) y la presencia y
título de los autoanticuerpos asociados con
la enfermedad (anticuerpos antinucleares,
anti-DNAds, anticuerpos anticardiolipina,
anticoagulante lúpico, factor reumatoide,
etcétera).
¿Cuándo pensar en lupus?
449
do descartado en la medida de lo posible
infecciones, problemas linfoproliferativos u
oncológicos.
Manifestaciones generales
Los síntomas constitucionales, aunque muy
frecuentes, son inespecíficos. La fiebre puede
presentarse en cualquier momento durante
el curso de la enfermedad, aunque casi siempre como manifestación inicial en 36%, en 50
a 80% de los casos en ausencia de infección y
se asocia con actividad de la enfermedad. La
fiebre por actividad del LES característicamente es poco elevada y ocurre por lo común
sin calosfríos, leucocitosis ni neutrofilia y la
proteína C reactiva es normal o a títulos bajos. La pérdida ponderal ocurre en 17 a 51% y
habitualmente no es mayor que 10% del peso
total, por lo general precede al diagnóstico.
La fatiga es un síntoma común hasta en
80% de los pacientes, acompaña a otros síntomas e influye negativamente sobre la calidad de
vida de los pacientes; se asocia con depresión,
dolor musculoesquelético generalizado, trastornos del sueño y actividad de la enfermedad.
Puede presentarse incluso en periodos de remisión de la enfermedad y ser la manifestación
de enfermedades concomitantes como anemia
o hipotiroidismo. El ejercicio, así como el uso
de antipalúdicos como cloroquina o hidroxicloroquina se vinculan comúnmente con una
mejoría general y disminución de la fatiga.
Manifestaciones
musculoesqueléticas
Artritis/artralgias
En pacientes previamente sanos, principalmente mujeres, con afectación a diferentes
aparatos y sistemas, casi siempre con ataque
al estado general, fiebre, artritis, fotosensibilidad, evidencia de alteraciones en el sedimento urinario, hipertensión arterial sistémica o citopenias en pacientes jóvenes; ante
manifestaciones sistémicas en personas
jóvenes, sin otra causa definida, y habien-
Son las manifestaciones iniciales más comunes (frecuencia 76 a 91%), pueden asociarse
con rigidez matutina. Aunque puede afectar
cualquier articulación, las más frecuentes
son las manos y las rodillas. La afección articular puede ser simétrica y erosiva en un
porcentaje de los casos, por lo cual puede
confundirse con artritis reumatoide (AR).
450
Introducción a la Reumatología
La sinovitis es menos frecuente en LES que
en AR, habitualmente la artritis no es deformante y pudiera provocar desviación cubital
y deformidades; la afectación de estructuras periarticulares (ligamentos y tendones)
suele conformar la “artropatía de Jaccoud”,
observada hasta en 35% de los casos, característicamente artropatía reductible.
Miopatía
Mialgias aisladas en 50 a 80% de los casos,
hasta dolor musculoesquelético difuso o
fibromialgia secundaria se han reportado
en el LES (asociación 11.7%). En sólo 8%
de casos puede observarse miositis indistinguible de la polimiositis, con debilidad
muscular proximal, elevación de enzimas
musculares, cambios electromiográficos
compatibles con patrón miopático y alteraciones histopatológicas con diversos
grados de inflamación y necrosis del tejido
muscular.
Osteonecrosis
Ocurre hasta en 20% en niños y 7% en adultos, siendo los sitios más a menudo afectados las epífisis de fémur y húmero, los
huesos del carpo y los cóndilos femorales.
El uso de glucocorticoides es un factor de
riesgo importante para su desarrollo; otros
factores son el fenómeno de Raynaud, la
vasculitis y la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, con o sin síndrome de anticuerpos antifosfolípidos asociado. Para la
osteonecrosis además del tratamiento sintomático puede requerirse la descompresión quirúrgica o el reemplazo protésico del
sitio afectado.
Osteoporosis
Su prevalencia en premenopáusicas es de 12
a 25%. La densitometría ósea es el método
diagnóstico de elección. En cuanto al tratamiento, es importante incidir sobre los fac-
tores de riesgo antes descritos. En pacientes
que requieren del uso de glucocorticoides
se recomienda la profilaxis con bisfosfonatos, además de calcio y vitamina D. En casos
muy específicos o seleccionados podrían
emplearse estrógenos.
El tratamiento de las manifestaciones
musculoesqueléticas es generalmente sencillo y en la mayoría de los pacientes se requiere sólo de la administración de AINE
en etapas agudas y antipalúdicos en caso de
persistencia de las mismas; cuando es grave
y refractaria a lo anterior, es útil la utilización de metotrexato semanal.
Manifestaciones mucocutáneas
Las manifestaciones dermatológicas son
frecuentes (65 a 85%) y diversas. La denominada “banda lúpica” representa los depósitos de complejos DNA-antiDNA in situ que
suelen ratificarse mediante inmunofluorescencia con patrones granulares en la unión
dermoepidérmica. La gran variedad de manifestaciones cutáneas se clasifican en específicas (agudas, subagudas y crónicas) e
inespecíficas.
Las lesiones inespecíficas incluyen: fotosensibilidad, definida como eritema cutáneo ocasionado por exposición a la luz solar, específicamente a la luz utravioleta B, su
presencia se asocia con anticuerpos anti-Ro
en 30 a 60%; lesiones vasculares como telangiectasias, vasculitis y nódulos reumatoides;
livedo reticularis (a menudo vinculado con
anticuerpos anticardiolipina); alopecia, urticaria, úlceras orales y hemorragia subungueal, entre otras.
Debe sugerirse para todos los pacientes el empleo de filtro solar y evitar la exposición prolongada a la luz solar. Son de
utilidad para la manifestaciones cutáneas:
cloroquina, hidroxicloroquina, glucocorticoides tópicos y sistémicos por lo general
a dosis bajas.
Sólo 15% de los pacientes con lupus discoide desarrollan la enfermedad sistémica.
Lupus eritematoso sistémico
Las manifestaciones en mucosas (úlceras orales y genitales) y otras (alopecia)
suelen responder de manera adecuada a antipalúdicos. Cabe recordar que éstos tienen
beneficios adicionales: un discreto efecto
antitrombótico, hipolipemiante e hipoglucemiante, y aunque rara vez se asocian con
maculopatía, se recomienda evaluación periódica por oftalmología.
Manifestaciones hematológicas
Son extraordinariamente comunes, se presentan en más de 80% de los pacientes y algunas están incluidas dentro de los criterios
de clasificación y en los índices de actividad
del LES.
Anemia
Puede ser de causa inmunológica o no inmunológica, puede acompañar a la mayoría de
los pacientes con actividad de la enfermedad.
No inmunológicas: por enfermedad
crónica, anemia ferropénica, nefropatía y
en algunas ocasiones anemia inducida por
fármacos.
Inmunológicas: la hemolítica autoinmune (AHAI), la hemolítica microangiopática,
la inducida por fármacos, anemia aplásica,
la aplasia pura de células rojas y la anemia
perniciosa.
La más frecuente es la anemia de la enfermedad crónica, la cual es normocítica
normocrómica y de causa multifactorial.
Anemia hemolítica autoinmune (AHAI)
Se presenta en 7 a 15% de los pacientes con
LES, como manifestación inicial de LES en 2
a 6% de los casos, y se asocia con actividad de
la enfermedad. De 15 a 40% de los pacientes
con LES tienen prueba de Coombs directa
positiva sin tener hemólisis. La AHAI puede
acompañarse de trombocitopenia autoinmune, a lo cual se denomina síndrome de
Evans. Aunque puede asociarse con fiebre y
451
rara vez con dolor abdominal, se caracteriza
por disminución de hemoglobina, ictericia,
aumento de bilirrubina indirecta y deshidrogenasa láctica (DHL) y muy a menudo
prueba de Coombs directa positiva.
Se ha documentado la presencia de anticuerpos antieritrocito como responsables
de la hemólisis y pueden ser de tipo “caliente o frío”; los más frecuentes son los calientes de isotipo IgG con predominio de IgG1
que fijan complemento in vivo pero no in
vitro y los principales antígenos son los de
grupo Rh y glicoproteínas.
La hemólisis se determina por tres tipos: el 1 es el de mayor frecuencia (45%) y
se caracteriza porque el eritrocito está cubierto por inmunoglobulinas; en el 2 (36%)
el eritrocito se encuentra recubierto por
inmunoglobulinas y complemento, y en el
3 por las fracciones C3 y C4 del complemento (18%).
Se ha encontrado una fuerte asociación
entre AHAI y presencia de anticuerpos anticardiolipina (aCL) por lo que se piensa que
estos anticuerpos pueden dirigirse contra el
eritrocito.
Una vez que los eritrocitos han sido recubiertos por inmunoglobulinas o complemento, son depurados mediante fagocitosis
por macrófagos localizados principalmente
en los sinusoides esplénicos.
Trombocitopenia
La trombocitopenia en LES se define como
una cuenta plaquetaria menor de 100 000/
mL y tiene prevalencia de 15 a 30%. La
trombocitopenia grave (< 10 000/mL) se
presenta en 10% de los pacientes y suele
asociarse con síndrome purpúrico con petequias, equimosis o hemorragias espontáneas. En algunos casos la trombocitopenia
puede ser la manifestación inicial de LES
e incluso preceder por varios años al diagnóstico. Se ha calculado que cerca de 30%
de pacientes con PTI presentan anticuerpos antinucleares (AAN) positivos y 10%
452
Introducción a la Reumatología
desarrollan otras manifestaciones de LES de
manera subsecuente.
Puede presentarse de forma aguda, lo
cual se asocia con actividad de la enfermedad, o secundaria a algún fármaco; la trombocitopenia de forma crónica es la presentación más frecuente en LES.
Se ha demostrado que con frecuencia
los anticuerpos responsables son de tipo
IgG, en particular IgG 3 y, a diferencia de la
púrpura trombocitopénica idiopática (PTI),
estos anticuerpos son fijadores de complemento. Se ha demostrado también la existencia de inmunocomplejos de tipo DNAantiDNA en la superficie de las plaquetas y
se han identificado diferentes determinantes antigénicos, tanto en la superficie como
en el citoplasma de las mismas.
La presencia de aCL se asocia fuertemente con trombocitopenia en pacientes
con y sin LES; se ha sugerido que los anticuerpos aCL pueden tener una reacción
cruzada con fosfolípidos de la membrana
plaquetaria provocando activación y secuestro plaquetario a través del sistema fagocítico mononuclear.
Leucopenia
La cuenta de leucocitos totales se encuentra
disminuida en más de 50% de pacientes con
LES (< 4 000/mm3) y se asocia con actividad
de la enfermedad.
La linfopenia es uno de los hallazgos
más frecuentes en pacientes con LES, se
calcula que 95% de los pacientes presenta
linfocitopenia en algún momento durante
el curso de la enfermedad. La cuenta absoluta de linfocitos por lo general es menor
a 1 500 y es más común en enfermedad
activa.
La neutropenia se presenta de 20 a
47%, la causa más común es la asociada
con fármacos, en un menor porcentaje se
debe a anticuerpos antineutrófilo o disminución en la producción de neutrófilos en
médula ósea.
La pancitopenia también puede presentarse en LES, puede asociarse con actividad
o con mielofibrosis reversible, o como consecuencia de fármacos, poco frecuente por
lo que deben descartarse otras causas hematológicas de forma inicial
Tratamiento
La base del tratamiento de la AHAI y de la
trombocitopenia grave son los glucocorticoides a dosis altas, así como pulsos de
metilprednisolona en etapas agudas, posteriormente dosis bajas de glucocorticoides
en combinación con azatioprina; se ha utilizado con éxito danazol y dapsona; existen
algunas series que informan buena respuesta a ciclosporina A.
En pacientes refractarios suele ser de
utilidad la inmunoglobulina IV, la plasmaféresis y el rituximab, en casos refractarios
aun controversial la esplenectomía.
El tratamiento de la neutropenia grave
incluye la eliminación de los probables fármacos mielotóxicos, glucocorticoides y de
factores estimuladores de colonias de granulocitos-macrófagos como el filgastrim.
Nefropatía
El riñón es uno de los órganos que generan
mayor morbimortalidad. La nefropatía puede ser la manifestación inicial hasta en 35%
de los pacientes, se desarrolla en 50 a 75%
durante los primeros años del padecimiento
y es común encontrarla en el estudio histopatológico con técnicas de inmunofluorescencia y microscopia electrónica.
Alrededor de 25% de las biopsias presentan depósitos de complejos inmunes
a nivel glomerular y tubular, sólo un pequeño porcentaje de los anticuerpos que
reaccionan contra DNA parecen ser nefritogénicos. Los complejos inmunes son
derivados de la circulación o formados in
situ, puede haber reacción cruzada de anticuerpos anti-DNA con antígenos de célu-
Lupus eritematoso sistémico
las glomerulares y con componentes normales de la membrana basal glomerular y
de la matriz mesangial, lo cual promueve la
formación in situ y favorece su localización
dentro del glomérulo. Existe participación
de diversas moléculas de adhesión y citocinas, como la IL-6 y el TNF, así como infiltrados intersticiales de células T activadas
que expresan HLA-DR en su superficie.
También la interacción del endotelio con
linfocinas y linfocitos citotóxicos en el desarrollo de daño renal.
Además de la nefritis lúpica, también
puede presentarse nefritis intersticial,
vasculopatía renal (ya sea microangiopatía trombótica, vasculopatía lúpica) o nefropatía asociada con las comorbilidades
acompañantes.
La nefritis lúpica puede tener una gran
diversidad de manifestaciones clínicas dependiendo de la clasificación por parte de
la International Society of Nephrology y la
Renal Pathology Society (ISN/RPS)
Independiente del tipo de afección histológica es importante conocer la gravedad
de la lesión traducida en términos de inflamación o fibrosis, para este propósito se ha
creado lo que se conoce como índices de
actividad y cronicidad que pueden ayudar a
definir tratamiento y pronóstico.
Es indispensable el análisis del sedimento urinario en busca de hematuria y cilindros
granulosos, leucocitarios o eritrocitarios. La
piuria microscópica y la hematuria aisladas
o en combinación pueden ser marcadores de
la lesión glomerular de grado variable.
Son de utilidad la determinación periódica de depuración de creatinina y la cuantificación de proteínas en orina de 24 h.
Para evaluación y pronóstico de la enfermedad son importantes: creatinina sérica,
proteinuria de 24 h, índice proteinuria/
creatinuria, hematuria, complemento sérico e hipertensión arterial.
Los glucocorticoides mejoraron sustancialmente la gravedad de la nefropatía desde que empezaron a emplearse hace más de
453
tres decenios; se sabe que agregar inmunosupresores mejora notablemente la supervivencia de los pacientes.
Los National Institutes of Health (NIH)
habían propuesto a la ciclofosfamida vía
IV mensual asociada con glucocorticoides
como el tratamiento de elección, la utilización de azatioprina, ciclosporina A y más
reciente el micofenolato de mofetilo, son
tan eficaces en algunos casos y probablemente menos tóxicos. En casos refractarios
el uso de rituximab, inmunoglobulina IV y
plasmaféresis pueden ser útiles. A pesar de
los avances la nefritis lúpica puede progresar, pese a tratamiento, a enfermedad renal
crónica en 10% de los pacientes.
Afección gastrointestinal
A pesar de que las manifestaciones gastrointestinales (GI) son frecuentes en pacientes
con LES, este tipo de afección ha sido poco
estudiado. Como otras manifestaciones,
pueden ser la expresión de la actividad de la
enfermedad, de complicaciones infecciosas
o de toxicidad por fármacos.
Cavidad oral
Las úlceras orales se presentan hasta en 66%
de los pacientes, con frecuencia se exacerban durante los periodos de actividad de la
enfermedad, por lo general en paladar duro
y en carrillos.
Esófago
Afecta hasta 25% de los pacientes con LES.
Puede presentarse a disfagia frecuencia
variable 1 a 13% de los pacientes, suele ser
episódica, multifactorial ya que puede ser
asociada con: infecciones, disminución del
peristaltismo esofágico, síndrome de Sjögren secundario, reflujo secundario por
hipotonía del esfínter esofágico inferior,
miopatía del músculo estriado esofágico,
vasculitis con daño del plexo mientérico,
454
Introducción a la Reumatología
espasmo esofágico y como efectos secundarios de medicamentos.
Otra sintomatología: pirosis, esofagitis
química, estenosis esofágica. Entre los estudios recomendados se encuentran endoscopia, manometría y radiología contrastada.
El tratamiento depende de la etiología y es
sintomático.
Estómago
Ocurren tanto complicaciones secundarias
a la enfermedad como secundarias a tratamiento, estas últimas son las más frecuentes y casi siempre se trata de enfermedad
acidopéptica secundaria a AINE y otros
medicamentos. Se puede presentar mucositis farmacológica (por ciclofosfamida y
metotrexato).
Dentro de las manifestaciones propias
de la enfermedad se encuentra la atrofia
gástrica asociada con la presencia de anticuerpos contra células parietales y/o factor
intrínseco (anemia perniciosa), vasculitis,
paresia gástrica secundaria a neuropatía
visceral y otras como ectasia vascular antral que puede aparecer como sangrado de
tubo digestivo alto (estómago en sandía).
El tratamiento depende de la etiología,
generalmente es sintomático; en caso de
enfermedad acidopéptica, deberá descartarse y en su caso tratarse el Helicobacter
pylori. Las manifestaciones secundarias a
la enfermedad responden parcialmente a
glucocorticoides.
Intestinos delgado y grueso
Son manifestaciones poco frecuentes, incluyen serositis, vasculitis, absorción intestinal
deficiente y alteraciones en la motilidad.
La seudooclusión intestinal secundaria a compromiso de músculo liso o plexopatía visceral ocurre en 0.2 a 3% de los
pacientes, se asocia con hidronefrosis. La
enteropatía perdedora de proteínas es una
manifestación poco frecuente, menos de
30 casos en la literatura, histológicamente
hay aplanamiento de las vellosidades intestinales con infiltrado inflamatorio, casi
siempre se manifiesta con complicaciones
asociadas a hipoalbuminemia y compromiso multiorgánico.
La vasculitis mesentérica es poco frecuente (va de 0.2 a 9%), se presenta como
abdomen agudo, tiene una elevada mortalidad de más de 50%. La oclusión venosa o
arterial suele estar asociada con anticuerpos
anticardiolipinas. Otra manifestación rara
es la enfermedad inflamatoria intestinal.
Hígado
La alteración en las pruebas de función hepática (PFH) es un hallazgo relativamente
común de 39 a 50% de pacienes con LES.
Las causas más frecuentes son: toxicidad
por fármacos (AINE, azatioprina, danazol,
ciclofosfamida y glucocorticoides), infecciones y alteraciones autoinmunes. Hay informes de infección por hepatitis B y C, hecho que puede representar reto diagnóstico.
Hepatitis lupoide
El término se ha referido a hepatopatía
crónica autoinmune no necesariamente
asociada con LES, condición que puede
acompañarse de expresión extrahepática,
por lo común púrpura hipergammaglobulinémica, con afección articular y anticuerpos antinucleares.
La hepatitis por lupus se presenta hasta
en 12% de los pacientes, generalmente es
de tipo lobular y se asocia con ciertos autoanticuerpos como anti-DNA nativo y anti
P-ribosomal, en tanto que la hepatitis autoinmune tiende a ser periportal (hepatitis
crónica activa) con formación de “rosetas”
de hepatocitos e infiltrados linfoides extensos; casi siempre se encuentran autoanticuerpos específicos contra células hepáticas, contra proteínas o contra microsomas
hepáticos y renales.
Lupus eritematoso sistémico
Cirrosis biliar primaria
Es una alteración hepática a menudo asociada con enfermedades autoinmunes, 10%
en LES. En ella predomina la afectación al
epitelio biliar manifestada por ictericia,
prurito, hiperbilirrubinemia y elevación de
fosfatasa alcalina y gammaglutamiltranspeptidasa. Se asocia a menudo con la presencia de anticuerpos antimitocondriales.
Afección vascular hepática
Es una manifestación poco frecuente, con
oclusión de venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari) asociado con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAAF);
menos común es la oclusión de vena porta
y los microtrombos intrahepáticos. La vasculitis rara vez se presenta en la vasculatura
intrahepática (suele vincularse con vasculitis de mediano calibre como la observada
en la poliarteritis nodosa), y con mayor frecuencia en la vesícula biliar.
Páncreas
Al igual que todas las manifestaciones digestivas, la pancreatitis puede deberse a
actividad de la enfermedad o a reacción
adversa a medicamentos (azatioprina, glucocorticoides). La pancreatitis por LES pudiera presentarse en 8 a 23%, puede ser la
primera manifestación de la enfermedad
y los síntomas son los característicos de
pancreatitis por otras causas, aunque en un
2.7% puede ser subclínica. Puede asociarse con actividad de la enfermedad, si bien
puede ocurrir en forma no relacionada y
presentarse incluso en pacientes inactivos.
Recientemente se analizó el curso clínico
y comportamiento de la pancreatitis aguda en LES y se encontró que tanto la elevación de enzimas pancreáticas como la
sintomatología son más prolongadas en los
pacientes con LES que en controles (4.2 vs.
6.8 días).
455
Los hallazgos histológicos en necropsias
incluyen fibrosis, infiltración linfocítica, ectasia de los acinos y cambios inflamatorios
agudos y crónicos en la vasculatura con necrosis fibrinoide.
Bazo
La esplenomegalia asintomática se presenta
hasta en 60% de los pacientes. La afección
esplénica puede deberse a trombosis de la
arteria esplénica y “secuestro esplénico” con
hipoesplenismo funcional secundario. Los
hallazgos histopatológicos incluyen infiltrados inflamatorios, engrosamiento arteriolar
en “capas de cebolla” e infartos esplénicos.
Abdomen agudo
A lo largo de la evolución del lupus, 8 a 40%
de los pacientes pueden presentar abdomen
agudo, complicación grave que requiere de
diagnóstico oportuno y tratamiento urgente. Se ha informado una serie de pacientes
con LES y abdomen agudo en la cual se encontró que aquellos con poca actividad de la
enfermedad (SLEDAI < 5) tenían abdomen
agudo no por LES sino secundario a apendicitis o pancreatitis aguda, colecistitis litiásica y úlcera gástrica perforada, entre otras
causas; en esos pacientes la evolución satisfactoria estuvo directamente relacionada
con una laparotomía temprana y tratamiento quirúrgico adecuado. Los pacientes con
SLEDAI > 8 y dolor abdominal pueden tener a la vasculitis mesentérica en 6% de los
pacientes como causa del abdomen agudo.
Neurológico
La frecuencia real de las alteraciones neuropsiquiátricas (NPs) se desconoce; se ha informado
prevalencia entre 25 a 75%, y son causa de disminución en la calidad de vida de los pacientes.
La afección del SNC debida a LES se
ha identificado como un espectro de por
lo menos 19 síndromes neuropsiquiátricos
456
Introducción a la Reumatología
bien definidos. Es necesario determinar
cuáles manifestaciones se deben a la inflamación del SNC y cuáles a trombosis. Estas
últimas habitualmente son manifestaciones
del SAAF, el cual se puede presentar de forma secundaria al LES.
Entre las manifestaciones neuropsiquiátricas de ambas enfermedades se ubican: la
enfermedad cerebrovascular, las convulsiones, los trastornos del movimiento, la
mielopatía transversa, los síndromes de
desmielinización, los ataques de isquemia
transitoria, la disfunción cognitiva, la pérdida de la agudeza visual y la cefalea (incluida
la migraña).
En ocasiones el diagnóstico diferencial
de ambas enfermedades depende de estudios de imagen. La trombosis a nivel de
SNC tiende a ser más prevalente que la vasculitis cerebral.
La afección neurológica en el lupus representa una de las complicaciones más
graves, de mayor morbimortalidad (segundo o tercer lugar), con mayor repercusión
y secuelas de daño orgánico. Las manifestaciones neurológicas se pueden presentar
en cualquier etapa de la evolución del LES;
sin embargo, en la mayoría ocurren meses
o años después del diagnóstico y aunque
pocas veces, pueden ser la primera y única
manifestación del padecimiento.
Los principales mecanismos etiopatogénicos son primarios, mediados por anticuerpos antineuronales, oclusión vascular
(vasculitis, daño vascular o coagulopatía
por anticuerpos antifosfolípido), efectos de
citocinas o alteraciones en el metabolismo
de carbohidratos en el cerebro. También
son secundarios a medicamentos, hipoxia,
uremia, depresión reactiva y alteraciones
electrolíticas, entre otras causas.
El cuadro clínico es tan variable como
lo son las diversas manifestaciones ya que
se han descrito casi todas las alteraciones
neurológicas y psiquiátricas, desde cefalea
hasta pseudotumor cerebri y siempre habrá
de recurrirse al especialista. Habitualmente
el tratamiento de LES neurológico es complejo y multidisciplinario.
Síndrome anticuerpos antifosfolípido
Se caracteriza por la asociación entre trombosis arteriales o venosas, pérdidas fetales
recurrentes, morbilidad obstétrica y la determinación sérica de anticuerpos anticardiolipinas, anti-beta2 GP-I o anticoagulante
lúpico.
Aunque en algunas ocasiones el SAF
primario progresa a lupus, es más común
ver pacientes con LES que presenten SAF
asociado durante el curso de la enfermedad, lo cual incrementa la morbimortalidad.
Aproximadamente un tercio de los pacientes
con LES tienen anticuerpos antifosfolípidos
circulantes, y de éstos, un tercio desarrollarán el síndrome.
Manifestaciones
cardiovasculares
El LES puede afectar cualquier estructura
del corazón incluyendo pericardio, miocardio, endocardio, válvulas, arterias coronarias y sistema de conducción. La prevalencia
de afección cardiovascular en LES es mayor
a 50%.
Miocarditis
Es una manifestación poco frecuente (10%)
aunque en series de autopsia es común (40
a 50%). Se manifiesta clínicamente con taquicardia, disnea, palpitaciones, arritmias,
soplos, insuficiencia cardiaca y diversas
alteraciones electrocardiográficas. Existen
numerosos factores que pueden contribuir a la disfunción miocárdica que deben
ser considerados antes de atribuir ésta a
la actividad de LES; entre estos factores
destacan la anemia, hipertensión arterial,
desequilibrio hidroelectrolítico, afección
valvular y fármacos como glucocorticoides
o antipalúdicos.
Lupus eritematoso sistémico
Como parte de los mecanismos de lesión miocárdica por LES destaca la mediada
por depósito de complejos inmunes, también se han identificado anticuerpos antimiocardio y en ocasiones se ha observado
su asociación con miopatía y anticuerpos
del complejo anti-RNP, anti-Ro. En biopsias endomiocárdicas se ha demostrado la
presencia de infiltrado inflamatorio de células plasmáticas y linfocitos y depósito de
complejos inmunes. La disfunción diastólica puede observarse con mayor frecuencia
en los pacientes con LES.
El tratamiento debe enfocarse a las
manifestaciones cardiacas predominantes,
cuando éstas son graves el tratamiento consiste en la administración de prednisona a
dosis altas e inmunosupresores como azatioprina o ciclofosfamida.
Endocarditis y afección valvular
La endocarditis de Libman-Sacks es la lesión cardiaca más característica del LES,
su frecuencia va de 13 a 74%. Morfológicamente son vegetaciones de 1 a 4 mm de
diámetro, en ambas superficies valvulares
y con menor frecuencia en las cuerdas tendinosas, músculos papilares y endocardio
auricular o ventricular. Hay depósitos de
inmunocomplejos y aCL en el centro de las
vegetaciones y con frecuencia se acompaña
de inflamación valvular y necrosis fibrinoide. Se asocian a menudo con aCL. La válvula mitral, habitualmente asintomática y aun
cuando no es la única, sí es la más frecuentemente afectada; aunque el diagnóstico es
histopatológico, es detectable por ecocardiografía. Las complicaciones más comúnmente informadas son ruptura de cuerdas
tendinosas, estenosis aórtica y fenómenos
tromboembólicos.
Puede encontrarse disfunción valvular
en ausencia de endocarditis, la prevalencia
de afección valvular con traducción clínica es alrededor de 4% y cerca de 2% de los
pacientes requieren prótesis valvulares. La
457
insuficiencia aórtica es la más frecuente de
las disfunciones, seguida por insuficiencia
mitral, estenosis aórtica y mitral o afección
multivalvular.
El tratamiento de la endocarditis y la
disfunción valvular se orienta a prevenir
complicaciones (sobre todo tromboembólicas) con antiagregantes plaquetarios, en algunos casos anticoagulación oral y en caso
de disfunción valvular grave, tratamiento
quirúrgico.
Enfermedad arterial coronaria
Con prevalencia muy variable (2 a 45%) porque las manifestaciones clínicas de la enfermedad arterial coronaria son el resultado de
múltiples mecanismos fisiopatológicos que
incluyen aterosclerosis, arteritis, trombosis,
vasoespasmo, trastornos de la coagulación
y presencia de aCL o AAF.
La aterosclerosis es la variedad más frecuente de enfermedad coronaria por LES, y
suele ser prematura y acelerada. La arteritis
de las coronarias es rara y suele asociarse
con otras manifestaciones de actividad.
Disfunción del sistema de conducción
En 10% de los pacientes existen alteraciones
en el sistema de conducción. El ECG detecta
bloqueos de rama, bloqueos A-V (asociado
con anti-Ro), aumento del automatismo auricular, ventricular y extrasístoles. Rara vez
condicionan muerte súbita. Hay degeneración y fibrosis del sistema de conducción secundario a miocarditis, vasculitis e isquemia.
Manifestaciones pulmonares
Son muy variadas, van desde pleuritis asintomática hasta complicaciones devastadoras
como hemorragia pulmonar o tromboembolia pulmonar masiva. Las manifestaciones
agudas casi siempre se asocian con actividad
de la enfermedad, mientras que las crónicas
pueden cursar en forma independiente.
458
Introducción a la Reumatología
Las manifestaciones agudas más importantes son hipoxemia reversible, neumonitis lúpica, tromboembolia y hemorragia
pulmonar; entre las crónicas destacan la
neumopatía intersticial, la hipertensión arterial pulmonar y la disfunción diafragmática (síndrome del pulmón encogido).
Neumonitis lúpica aguda
Se presenta en 1 a 4% de pacientes con LES.
Se manifiesta por disnea, dolor pleurítico,
hipoxemia y fiebre. La radiografía de tórax
muestra infiltrado alveolar difuso bilateral
de predominio en los lóbulos inferiores del
pulmón, puede asociarse con la presencia
de anti-Ro. Las manifestaciones clínicas y
radiológicas son inespecíficas y debe hacerse diagnóstico diferencial con neumonía,
hemorragia pulmonar, tromboembolia y
uremia, entre otras.
Hemorragia alveolar difusa
La frecuencia de esta grave complicación del
LES es baja (promedio de 2% de los casos),
pero la mortalidad es alta, entre 50 y 90%. En
20% de los pacientes puede presentarse como
la manifestación inicial de la enfermedad.
Se caracteriza por insuficiencia respiratoria
aguda y descenso brusco de hemoglobina
(> 3 g/día) con o sin hemoptisis, con capacidad de difusión de monóxido de carbono aumentada (DLCO) por la presencia hemática.
En la radiografía de tórax se observan
infiltrados nodulares homogéneos de predominio basal bilateral 2/3 de ambos hemitórax, a menudo coexiste con manifestaciones a otros niveles. Histológicamente suele
haber hemorragia y macrófagos con hemosiderina y rara vez hay datos de inflamación.
El tratamiento debe iniciarse de inmediato, se recomiendan antibióticos de
amplio espectro asociados con la terapia
inmunorreguladora con pulsos de metilprednisolona IV a dosis altas 1 g/día (3 a
6 g), añadiendo ciclofosfamida IV si la res-
puesta al glucocorticoide no fuera satisfactoria. Se cita incluso el empleo de plasmaféresis en casos refractarios.
Tromboembolia pulmonar
Es una complicación aguda que puede evolucionar a la cronicidad. Es frecuente en pacientes con LES y síndrome de anticuerpos
antifosfolípido (SAF o SAAF) secundario.
La presencia de tiempo de protrombina
prolongado, trombocitopenia, anticoagulante lúpico (AL) y aCL positivos significa
un riesgo importante para el desarrollo de
tromboembolia pulmonar (TEP).
En menos de la mitad de los casos es posible identificar trombosis venosa profunda
como fuente embolígena; clínicamente se
manifiesta igual a la TEP no asociada con
LES. En los casos crónicos se ha demostrado la formación de trombos in situ en los
capilares pulmonares.
El tratamiento inicial consiste en anticoagulación con heparina seguido de anticoagulación oral por tiempo indefinido.
Neumopatía pulmonar intersticial
(fibrosis pulmonar)
Su frecuencia en pacientes con LES es 3
a 13%, consecuencia de evento agudo de
neumonitis o manifestación independiente del LES, se asocia con LES tardío. Por
radiología se detecta en 6 a 24% de los pacientes y puede presentarse como imagen
de infiltrado reticular bilateral. Cursa con
alteración en la difusión de gases (DLCO
bajo) y patrón restrictivo en la espirometría.
Histológicamente se ha reportado infiltrado
inflamatorio crónico, hiperplasia linfoide
peribronquial, fibrosis intersticial e hiperplasia de neumocitos tipo II. En la patogenia
se han implicado factores semejantes a los
descritos en esclerosis sistémica con participación de IL-1, TNF, endotelina, factor de
crecimiento transformante, radicales libres,
proliferación de fibroblastos y aumento en
Lupus eritematoso sistémico
la producción de colágena. No hay tratamiento específico. En algunos casos se ha
demostrado utilidad con la utilización de
pulsos de ciclofosfamida.
Disfunción diafragmática
Provoca un cuadro conocido como “pulmón
encogido” caracterizado por disnea progresiva y disminución de la expansión torácica;
es consecuencia de trastorno muscular diafragmático. Por radiología se observa elevación diafragmática y atelectasias lineales
paradiafragmáticas. El pronóstico es bueno
y no existe un tratamiento específico.
Serositis
Pleuritis
Se presenta en 17 a 60% de los pacientes,
se considera dato de actividad, es la manifestación torácica más común del LES. Se
presenta como dolor pleurítico en 45 a 60%
de los pacientes con derrame pleural clínicamente evidente en 50%; pero en series de
autopsia se ha informado frecuencia > 90%.
El derrame casi siempre es bilateral, es un
exudado caracterizado por elevación de los
niveles de proteínas y deshidrogenasa láctica, con glucosa normal o baja y complemento bajo, la cuenta de leucocitos es de
230 a 15 000 con predominio de neutrófilos
en la etapa aguda y linfocitos en etapas crónicas, evidentes después de 1 a 2 semanas.
Las pruebas sensibles para diagnóstico diferencial (con uremia, infección, insuficiencia
cardiaca o TEP como causales) son AAN,
anti-DNA, células LE e inmunocomplejos.
Pericarditis
Es la manifestación cardiaca más común
(10 a 50%). Asintomática hasta en 50% de
los casos y asociada con derrame pleural
en 75%. El líquido pericárdico es similar al
descrito para el derrame pleural.
459
Peritonitis
Es la serositis menos frecuente en el LES
(11% de los casos), puede cursar con ascitis, dolor abdominal y vómito, por lo cual el
diagnóstico diferencial con otras causas de
abdomen agudo es obligado. Es una manifestación de actividad lúpica.
El tratamiento indicado para las serositis es con AINE, dosis bajas de glucocorticoides, y en casos graves, se agrega algún
inmunosupresor. Se requiere, en algunos
casos, la evacuación por punción para el derrame pericárdico, pleural o peritoneal.
Riesgo cardiovascular
Los pacientes con LES presentan un riesgo
aumentado de aterosclerosis prematura y
acelerada. En la actualidad el LES es considerado como factor de riesgo cardiovascular independiente.
El LES tiene un patrón de mortalidad
bimodal: al inicio de su diagnóstico generalmente es por infecciones, y de forma tardía
por enfermedad cardiovascular secundaria
a aterosclerosis durante la evolución de la
enfermedad, asociado con la actividad inflamatoria, después de 10 a 15 años de evolución debido a la aterosclerosis como efecto
adverso de fármacos como los glucocorticoides. Éstos se vinculan con otros factores
de riesgo cardiovascular
Valoración de la actividad
y cronicidad del LES
Debido al amplio espectro de manifestaciones clínicas resultaba muy difícil evaluar
cuando un paciente cursaba con un periodo agudo de actividad de la enfermedad
vs. cuando se encuentra con secuelas de la
misma; resultaba igualmente difícil atribuir
determinados síntomas relacionados con la
inflamación aguda a la actividad de la enfermedad per se, en presencia de otras causas
como procesos infecciosos secundarios, lo
460
Introducción a la Reumatología
cual continúa siendo un reto. Esta decisión es un punto medular en el tratamiento
ya que define la duración e intensidad del
tratamiento del LES. Se han validado instrumentos que permiten hacer una aproximación de la actividad y cronicidad de la enfermedad. En México los más comúnmente
empleados son el SLEDAI y su versión en
español MEX-SLEDAI en lo que respecta a
actividad, y el SLICC para evaluar cronicidad. (Ver Referencias específicas en Lectura
recomendada.)
Embarazo y LES
Hasta el momento se sabe que 80% de las
pacientes con LES presentan actividad de
la enfermedad en mayor o menor grado durante el embarazo o el puerperio. En presencia de nefritis lúpica activa, hipertensión o
afección sistémica aguda al momento de la
concepción, las complicaciones durante el
embarazo y la actividad persistente son más
comunes, motivo por el que no se recomienda el embarazo en mujeres con actividad
grave de la enfermedad. Se recomienda al
menos un periodo de 6 a 12 meses de inactividad de la enfermedad antes del embarazo.
Entre las complicaciones obstétricas
más frecuentes en pacientes con LES se
sitúan la pérdida fetal, la muerte fetal, la
preeclampsia, el retraso en el crecimiento
intrauterino y el parto pretérmino; las mujeres tienen mayor riesgo de trombosis en
el puerperio. Debido a lo anterior, es importante que la mujer lúpica embarazada
conozca los riesgos y sea monitoreada y tratada por un equipo multidisciplinario.
Anticoncepción y terapia hormonal
de reemplazo
El papel que juegan los anticonceptivos
orales y la terapia hormonal de reemplazo
(THR) en la activación del LES es controversial. Los estrógenos parecerían aumentar el riesgo de mayor actividad del LES,
aunque algunos estudios revelan que tras
un año de seguimiento con dosis bajas de
estrógenos, no hay diferencia significativa
en los episodios de actividad de la enfermedad en mujeres que los recibieron, aunque
controversial aún. Estudios controlados
muestran que aunque hay más actividad en
quienes reciben THR, esa actividad tiende a
ser de leve a moderada.
Todos los estudios mencionan el riesgo
de trombosis que implica el uso de hormonas exógenas en pacientes con LES, por lo
tanto no se recomienda en pacientes con
LES con actividad, estados de hipercoagulabilidad ya sea por anticuerpos antifosfolípido, síndrome nefrótico, antecedentes de
trombosis.
Se tiene un rango mayor de seguridad
con anticonceptivos del tipo de progestágenos, aunque un uso no mayor a un año por
el riesgo de osteoporosis, o la utilización de
dispositivo intrauterino ya sea de aleación
metálica o con liberación controlada de levonorgestrel debido que su acción es local.
Manejo del paciente con LES
En las secciones previas se han incluido
las medidas terapéuticas en los diversos
apartados y van desde AINE, antipalúdicos
(cloroquina e hidroxicloroquina) y glucocorticoides, hasta inmunosupresores y
algunas medidas específicas para afectaciones orgánicas como la renal (ciclofosfamida,
azatioprina, micofenolato de mofetilo), e incluso terapias biológicas relativamente nuevas como el rituximab y el belimumab. La
decisión del inmunosupresor o ahorrador
de esteroide depende de la manifestación
orgánica predominante.
En el caso de SAF secundario, se recomienda la utilización de anticoagulantes
orales cuando hay antecedente de trombosis; si no existe este antecedente pero sí
se encuentran los anticuerpos anticardiolipinas positivos, se recomienda al menos
profilaxis con antiagregantes plaquetarios.
Lupus eritematoso sistémico
Los glucocorticoides siguen siendo la
piedra angular en el tratamiento de la mayor parte de las manifestaciones de actividad lúpica, las dosis y la vía de administración dependerán del tipo de manifestación.
Debe considerarse como dosis baja de
prednisona aquella que va de 5 a 15 mg/día,
las dosis moderadas se consideran de 17.5 a
30 mg/día, y las dosis mayores a 30 mg/día
son consideradas altas. Se sugiere administrar prednisona 1 a 2 mg/kg de peso corporal por día o su equivalente IV en manifestaciones graves de la enfermedad. En casos
graves se emplean pulsos de metilprednisolona a dosis promedio de 0.5 a 1 g/día por 3
a 5 días consecutivos.
Los pacientes con LES deben ser evaluados periódicamente por un reumatólogo, y
dependiendo de la gravedad del caso, su seguimiento lo lleva a cabo el especialista. La
frecuencia depende de las manifestaciones
o el médico de atención primaria (en casos
leves a moderados).
En las visitas de seguimiento siempre es
útil contar con auxiliares diagnósticos como
la biometría hemática, la química sanguínea,
el examen general de orina y las pruebas de
funcionamiento hepático y renal.
Lectura recomendada
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