Открытый доступОбзор Ось кишечник-мозг как терапевтическая мишень при рассеянном склерозе Кафедра биохимии, Медицинско-фармацевтический университет Крайовы, 200349 Крайова, Румыния 2 Кафедра внутренней медицины, Медицинско-фармацевтический университет Крайовы, 200638 Крайова, Румыния 3 Лаборатория геномики человека, Медицинско-фармацевтический университет Крайовы, 200638 Крайова, Румыния 4 Региональный центр медицинской генетики Долж, Окружная больница скорой помощи Крайова, 200638 Крайова, Румыния 5 Кафедра неврологии, Медицинско-фармацевтический университет Крайовы, 200349 Крайова, Румыния * Авторы, которым следует адресовать корреспонденцию. Ячейки 2023 , 12 (14), 1872; https://doi.org/10.3390/cells12141872 Заявка получена: 23 мая 2023 г. / Пересмотрено: 14 июля 2023 г. / Принято: 15 июля 2023 г. / Опубликовано: 17 июля 2023 г. (Эта статья относится к специальному выпуску «Активные формы кислорода и окислительный стресс в клеточном гомеостазе и патофизиологии »). СкачатьKeyboard_arrow_down Просмотр рисунков Примечания к версиям Абстрактный ЦНС очень восприимчива к окислительному стрессу; Микробиота кишечника играет важную роль в качестве триггера окислительного повреждения, которое способствует митохондриальной дисфункции, нейровоспалению и нейродегенерации. В текущем обзоре мы обсуждаем недавние данные о воспалении, связанном с окислительным стрессом, опосредованном осью кишечник-мозг при рассеянном склерозе (РС). Все больше данных свидетельствуют о том, что воздействие на кишечную микробиоту может быть многообещающей стратегией лечения рассеянного склероза. Сложное взаимодействие между множеством факторов приводит к усилению внутри- и межиндивидуальной гетерогенности, часто рисуя картину in vivo, отличную от той, которая получается в контролируемых условиях. Следуя научно обоснованному подходу, все предлагаемые вмешательства должны быть проверены в клинических исследованиях с достаточно большими когортами, чтобы достичь значимости. В нашем обзоре суммируются существующие клинические испытания, направленные на определение подходящих вмешательств, подходящих комбинаций и подходящих сроков для борьбы с окислительным стрессом, связанным с микробиотой. В большинстве исследований оценивали рецидивноремиттирующий рассеянный склероз (РРС); лишь несколько исследований с очень ограниченными когортами были проведены на других стадиях РС (например, вторичнопрогрессирующий РС-ВПРС). Будущие исследования должны учитывать расширенные временные рамки, возможно, начиная с перинатального периода и продолжаясь до периода молодой взрослой жизни, стремясь охватить как можно больше сложных межсистемных взаимодействий. Ключевые слова: ось кишечник-мозг ; окислительный дистресс ; нейровоспаление ; инфламмасомы Графическая абстракция 1. Введение Рассеянный склероз (РС) — распространенное аутоиммунное заболевание, поражающее головной и спинной мозг молодых людей. По данным Международной федерации рассеянного склероза, рассеянным склерозом страдают более 1 миллиона активных людей в Европе, и это число увеличилось с 2017 года [ 1 ]. В настоящее время РС остается деструктивным заболеванием без четкой этиологии, имеющим высокие индивидуальные, медицинские и социальные издержки. Поскольку заболеваемость рассеянным склерозом выше у женщин, она, по-видимому, вызвана гормональными факторами наряду с генетическими факторами и факторами окружающей среды [ 2 , 3 ]. Демографическое исследование показало, что заболеваемость рассеянным склерозом выше в географических регионах, расположенных дальше от экватора (например, в Западной Европе, Новой Зеландии/Австралии или Северной Америке) [ 4 ]. Недавно исследование сообщило о значительных изменениях в распространенности рассеянного склероза, связанных с расой и этнической принадлежностью [ 5 ]. Взаимодействие между определяющими факторами остается неуловимым. Недавние достижения в понимании роли дисбиоза кишечника в этиопатогенезе рассеянного склероза открывают новый взгляд на связь кишечника и мозга [ 6 , 7 ]. В этом свете предполагается, что микробиом кишечника играет центральную роль в обеспечении этих взаимодействий, потенциально участвуя в профиле риска рассеянного склероза и/или модулируя прогрессирование заболевания. Микробиом хозяина играет решающую роль в иммунном ответе, защите от патогенов и правильном гомеостазе организма. Аномальные взаимодействия между микробиомом и хозяином связаны с усилением системного воспаления и изменением иммунного ответа [ 8 , 9 ]. Нарушение регуляции оси кишечник-мозг появляется при аутоиммунных заболеваниях и связано с дисбалансом иммунного и окислительно-восстановительного гомеостаза [ 10 , 11 ]. Мозг очень восприимчив к окислительному стрессу, который приводит к хроническому воспалению, которое в конечном итоге приводит к демиелинизации и нейродегенерации [ 12 , 13 , 14 , 15 ]. Многие исследования показали, что нейровоспаление, опосредованное воспалением, активно при нейродегенеративных заболеваниях. Аберрантная активация воспалительных процессов способствует неконтролируемой воспалительной реакции. Этот механизм способствует прогрессированию аутоиммунных заболеваний. Роль активации воспалительных сом в отношении рассеянного склероза до сих пор плохо изучена. Многие клеточные и молекулярные события запускают активацию воспаления, опосредованную окислительным стрессом [ 16 , 17 , 18 , 19 ]. Производство активных форм кислорода (АФК), митохондриальная дисфункция, повреждение клеток или воспаление могут вызвать активацию воспалительных процессов. Недавние исследования изучали роль микробиоты кишечника, оси кишечник-мозг и окислительного стресса при нейродегенеративных и нейропсихиатрических расстройствах [ 11 , 18 , 19 , 20 ]. Цель этого обзора — более глубоко изучить роль оси кишечник-мозг в активации воспаления, опосредованной окислительным стрессом, при рассеянном склерозе. Кроме того, мы рассматриваем недавний прогресс в отношении потенциальных вмешательств по модуляции оси кишечника-мозга, которые непосредственно нацелены на взаимодействие хозяина и микробиома, а также косвенно уменьшают активацию воспаления путем контроля окислительного стресса при рассеянном склерозе. В текущем обзоре мы рассматриваем несколько ключевых вопросов, касающихся оси кишечник-мозг как фактора рассеянного склероза, которые сосредоточены на трех основных направлениях. Во-первых, все больше данных показывает, что дисбиоз кишечника изменяет окислительно-восстановительную передачу сигналов и ускоряет возникновение неврологических заболеваний через ось кишечник-мозг. Поэтому мы обсуждаем потенциальную роль оси кишечник-мозг в демиелинизации и нейродегенерации при рассеянном склерозе, уделяя особое внимание дисбактериозу кишечника и активным метаболитам микробиоты кишечника. Во-вторых, мы рассматриваем недавние данные о роли оси кишечник-мозг в уязвимости мозга к воспалению, связанному с окислительным стрессом, с акцентом на активацию воспалительных сом хозяина при рассеянном склерозе. В-третьих, эпидемиологические данные показывают, что факторы окружающей среды существенно влияют на аутоиммунные заболевания. В этом свете мы суммируем недавние открытия, связывающие внешние факторы с метаболитами, связанными с кишечником, и рассеянным склерозом. 1.1. Мозг или кишечник: что при рассеянном склерозе важнее? При рассеянном склерозе иммунная система хозяина атакует спинной мозг и ткани головного мозга, вызывая необратимые повреждения. Тренированный/врожденный иммунитет и кишечник вносят значительный вклад в развитие рассеянного склероза. Многие генные мутации связаны с рассеянным склерозом, но не у всех людей с этими мутациями развивается рассеянный склероз. Кроме того, существует перекрывающаяся роль генетического фона, точного времени и продолжительности действия триггеров и/или факторов окружающей среды. Последние данные свидетельствуют о том, что активация иммунной системы при рассеянном склерозе происходит в кишечнике. Другие исследования сообщают, что изменение иммунного ответа при рассеянном склерозе вызывает изменения микробиоты кишечника [ 21 ]. Установить триггерное событие неясно: это воспаление кишечника или мозга? Возможные гипотезы: (1) Дисбактериоз кишечника приводит к воспалению ЦНС через повреждение кишечного барьера (дырявый кишечник) и активацию иммунной системы. (2) Системное воспаление изменяет связь между ЦНС и кишечной нервной системой (ЭНС) через блуждающий нерв, влияя на кишечник [ 22 ]. Хорошо известно, что блуждающий нерв контролирует выработку цитокинов и обладает иммуномодулирующими свойствами [ 23 ]. Системная выработка провоспалительных цитокинов увеличивается, а реакция блуждающего нерва снижается. Этот механизм приводит к воспалению кишечника и изменяет его гомеостаз [ 24 ]. Эта связь является двунаправленной. Во-первых, блуждающий нерв может обнаруживать метаболиты микробиоты и передавать эту информацию в мозг, что может вызвать адаптивный или врожденный иммунный ответ [ 25 ]. Эти иммунные реакции направлены на модуляцию состава микробиоты [ 25 ]. Способность кишечника сохранять свои границы является важным фактором, направленным на предотвращение прохождения «плохих игроков». Недавно было высказано предположение, что первым важным событием, происходящим при нейродегенеративных заболеваниях, является повреждение кишечно-кишечного барьера (GIB) [ 22 ]. Дырявый кишечник связан с системным воспалением, которое приводит к воспалению ЦНС. Кроме того, все больше данных указывает на то, что лимфоидная ткань кишечника является одним из основных мест активации Т-клеток [ 26 ]. Процесс активации, по-видимому, тесно связан с микробиотой и происходит, по-видимому, далеко от мозга. В этом случае изменение кишечной микробиоты или конкретного патогена может вызвать иммунный ответ в кишечнике. Недавнее исследование показало, что трансплантация микробиома пациентам с рассеянным склерозом способствует аномальной активации Т-клеток, что приводит к энцефалиту у мышей [ 27 ]. Эта гипотеза основана на доказательстве активной связи между ЦНС и ЭНС через ось кишечник-мозг [ 26 , 27 ]. 1.2. Является ли блуждающий нерв путем активации микроглии при рассеянном склерозе? Со структурной и функциональной точки зрения ЭНС напоминает ЦНС. Он состоит из нервных волокон (таких как блуждающий нерв), компонентов иммунной системы, а также сигнальных молекул (например, нейротрансмиттеров, бактериальных метаболитов) и контролирует местную иммунную функцию. Блуждающий нерв отвечает за передачу сигналов в ЦНС по афферентным волокнам и обратно по эфферентным волокнам и оказывает прямое влияние на настроение и поведение [ 28 ]. Микробиота кишечника сообщается с мозгом через химические мессенджеры или клетки, которые проходят через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [ 29 ]. Недавние исследования на мышах показывают, что сигналы микробиоты влияют на врожденный иммунный ответ в ЦНС и имеют решающее значение для гомеостаза микроглии [ 26 , 30 ]. Блуждающий нерв является одним из ключевых связующих и регуляторов между иммунной системой и ЦНС. Блуждающий нерв и компоненты системного воспаления служат путями распространения воспаления за пределы кишечника в ЦНС [ 31 ]. Недавние данные на модели животных с купризоном показывают, что ваготомия приводит к сверхактивации воспалительной реакции, которая может быть ответственной за демиелинизацию [ 28 ]. Напротив, стимуляция блуждающего нерва уменьшает повреждение клеток за счет снижения выработки цитокинов и уменьшает воспаление тканей за счет регуляции холинергической иммунной системы в ЦНС [ 23 , 32 , 33 ]. Это действие опосредовано никотиновым ацетилхолиновым рецептором α7 митохондрий головного мозга [ 32 , 33 ]. 1.3. Ответственна ли кишечная среда за изменения окружающей среды ЦНС в патогенезе рассеянного склероза? Исследования на животных in vivo предоставили первые доказательства прямого воздействия кишечной микробиоты на ЦНС. Несомненно, существуют значительные различия между человеческим рассеянным склерозом и лабораторно-индуцированным заболеванием. Одним из важных отличий является генетический фон инбредных животных. Однако, несмотря на различия, эти модели полезны для проверки концепций заболеваний или стратегий вмешательства [ 34 ]. Существуют три доступные модели рассеянного склероза на животных: экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE), вирусно-индуцированная хроническая демиелинизирующая болезнь (TMEV) и токсин-индуцированная демиелинизация [ 25 , 35 ]. Для изучения взаимодействия микробиоты кишечника с реакцией хозяина важным инструментом является модель животного без микробов (GF) [ 34 ]. Исследователи заметили, что лабораторные мыши, развивающиеся в стерильной среде, имеют неполное развитие ЦНС [ 36 ]. Теперь известно, что введение определенных бактерий позволяет этим лабораторным мышам нормально развиваться. Эти открытия открыли новые горизонты для исследований того, как взаимодействуют кишечник и мозг. Недавние исследования показали, что кишечная среда непосредственно участвует в патогенезе рассеянного склероза [ 26 , 37 , 38 ]. За последнее десятилетие исследования с использованием моделей in vivo или на людях доказали, что в ЦНС у пациентов с рассеянным склерозом присутствуют различные бактерии и грибы, например, инфекция условно-патогенными бактериями может вызывать изменения воспалительного статуса организма, которые способствуют несбалансированному провоспалительная реакция. Связанное с бактериями нейровоспаление может привести к демиелинизации и нейродегенерации [ 39 , 40 ]. Безмикробные модели на животных предоставили четкие доказательства воздействия микробиоты как на стадии развития, так и на более поздних стадиях развития ЦНС. Однако эти влияния, по-видимому, имеют как благоприятные, так и неблагоприятные стороны. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что кишечная среда является решающим фактором патогенеза рассеянного склероза. С другой стороны, было показано, что микробиота кишечника пациентов с рассеянным склерозом ускоряет аутоиммунитет через клетки Th17 на модели спонтанного аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) на трансгенных мышах [ 27 , 41 ]. Другие исследования установили, что микробиота кишечника играет важную роль в нейровоспалительной реакции, контролируя Т-клеточный иммунитет посредством балансирования Treg/Th17 [ 42 ]. Тем не менее, исследования показывают, что сигналы микробиоты кишечника активируют аутореактивные Т-клетки в ответ на специфический гликопротеин миелин-олигодендроглии (MOG) или MOG-подобные пептиды, присутствующие в некоторых кишечных микроорганизмах (например, Lactobacillus reuteri ) [ 43 ]. 1.4. Влияют ли на клетки ЦНС метаболиты, полученные из микробиоты кишечника? Недавние исследования показывают, что небольшие молекулы, выделяемые кишечными бактериями, называемые бактериальными метаболитами, имеют измененные уровни при рассеянном склерозе [ 44 , 45 , 46 ]. Эти профили метаболитов могут быть ценными биомаркерами при рассеянном склерозе. Многие молекулы имеют измененную концентрацию в плазме. Все эти молекулы, участвующие в регуляции иммунного ответа, привлекли повышенное внимание. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) подвергаются непосредственному воздействию пищевых компонентов и кишечной микробиоты и обладают иммунорегуляторными свойствами, контролируя миграцию регуляторных Т-клеток (Treg) к патологическим участкам [ 46 , 47 ]. Уровни SCFAs, таких как ацетат, пропионат и масляная кислота, изменяются при рассеянном склерозе. Все эти метаболиты производятся кишечными бактериями разными путями [ 46 ]. В некоторых исследованиях сообщается, что SCFAs оказывают нейропротекторное действие на клетки ЦНС, активируя нейрогенез и оказывая противовоспалительное и антиоксидантное действие [ 48 ]. Об обратном эффекте сообщили другие, которые обнаружили, что SCFAs могут проходить через ГЭБ и участвовать в иммунной активации и нейровоспалении в головном мозге [ 49 , 50 ]. С другой стороны, сообщалось, что пропионат и бутират стимулируют выработку антител путем модуляции дифференцировки В-клеток [ 51 ]. Изменение уровней других метаболитов, таких как метаболиты желчных кислот, возникающее в результате метаболизма холестерина в астроцитах и микроглии, связано с нейровоспалением на животных моделях EAE [ 52 ]. Соответствующий уровень желчных кислот может предотвратить микроглиально-астроцитарный переход от защитного фенотипа к нейротоксическому при рассеянном склерозе [ 53 ]. Кроме того, полиамины представляют собой класс активных метаболитов, продуцируемых кишечными бактериями, которые контролируют врожденный иммунный ответ в ЦНС и многие важные функции (например, дифференцировку и рост клеток, модуляцию ионных каналов и аутофагию) [54 ] . Изменение уровней полиаминов может быть вредным для функций клеток ЦНС из-за хронической активации астроцитов, изменения притока ионов кальция и повышения активности каталазы [ 55 ]. 1,5. Краткий обзор иммунного ответа при рассеянном склерозе Сейчас хорошо известно, что иммунные клетки могут активировать клеточные и молекулярные пути, лежащие в основе нейродегенерации. Патофизиология рассеянного склероза характеризуется нейровоспалением, демиелинизацией и образованием глиальных рубцов [ 56 , 57 ]. Здесь мы выделяем четыре стадии прогрессирования заболевания при рассеянном склерозе: клинически изолированный синдром, рецидивно-ремиттирующая стадия (RRMS), первично-прогрессирующая стадия (PPMS) и вторично-прогрессирующая стадия (SPMS). На каждой стадии заболевания рассеянным склерозом активный процесс демиелинизации с последующей нейродегенерацией сопровождается нейровоспалением [ 57 ]. Воспаление опосредуется Т- и В-иммунными клетками, активированной микроглией и макрофагами. На ранних стадиях рассеянного склероза, клинически изолированного синдрома и RRMS наблюдается гиперактивация воспалительной реакции, приводящая к демиелинизации. В PPMS и SPMS основные процессы остаются прежними, но становятся более обширными [ 57 ]. На этом этапе в патофизиологическом профиле преобладают необратимые нейродегенеративные поражения. Многие клеточные механизмы, лежащие в основе нейродегенеративных поражений, могут быть запущены активированными воспалительными клетками и их активными молекулами (например, пироптоз, демиелинизация, аутофагия и дисфункция астроцитов) [ 58 ]. Общепризнано, что поражения рассеянного склероза характеризуются периферическими аутореактивными иммунными клетками, которые проникают в ЦНС посредством разрушения ГЭБ [ 59 , 60 ]. Эти аутореактивные иммунные клетки включают регуляторные Т-клетки (например, Th1, Th17, CD8+ Т-клетки), активированные В-клетки и активированные плазматические клетки, которые высвобождают аутоантитела [ 61 ]. Однако сверхактивация экзогенных и эндогенных иммунных клеток ЦНС приводит к нейровоспалению и нейродегенерации [ 15 ]. Аутореактивная инвазия CD4+ Т-клеток в ЦНС является первым событием, лежащим в основе заболевания рассеянным склерозом. Клетки Th17 экспрессируют хемокиновый рецептор 6 мотива CC (CCR6), который связывается со своим лигандом (CCL20), экспрессируемым эндотелиальными клетками BBB, и передается в ЦНС [ 62 ]. Активированные клетки CD4+ Th17 высвобождают активные молекулы, такие как IL17 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), и запускают активацию микроглии и макрофагов. Мононуклеарные фагоциты, активированные GM-CSF, могут мигрировать в ЦНС. GM-CSF, продуцируемый активированными клетками, может индуцировать выработку АФК активированной микроглией, которая опосредует повреждение нейронов [ 62 ] Кроме того, CD4+ Th1-клетки передают ГЭБ в ЦНС и высвобождают гаммаинтерферон (IFN-γ), который потенцирует активированную микроглию для высвобождения IL12 и инициирует CD8+ цитотоксический Т-клеточный ответ [ 61 ]. При рассеянном склерозе IFN-γ может индуцировать молекулы главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC I), важного регулятора иммунного ответа, связанного с защитой от патогенов [ 63 ]. Повышенная активность клеток Th1 и Th17 высвобождает другие провоспалительные молекулы (например, цитокины, интерфероны и фактор некроза опухоли), что приводит к повреждению ЦНС [ 64 ]. Кроме того, за продукцию IL17 отвечают клетки Th17 и клетки CD8+. IL17 является мощным провоспалительным цитокином, который способствует рекрутированию нейтрофилов и моноцитов на уровне ЦНС [ 64 ]. Кроме того, сообщалось, что IL17 увеличивает окислительный стресс на уровне сосудистых эндотелиальных клеток через свой рецептор (IL17R) [ 65 ]. Интерлейкин 6 (IL6) и IL22 являются другими важными провоспалительными цитокинами, которые регулируют баланс между клетками Th17 и Treg [ 64 ]. Клетки Th1 и Th17 создают провоспалительную среду, которая привлекает периферические моноциты и способствует повреждению нейронов. При нормальном иммунном ответе В-клетки вместе с Т-клетками борются с патогенами. В-клетки участвуют в адаптивных иммунных реакциях на микробы, которые сохраняют здоровую микробиоту кишечника. Они действуют посредством производства иммуноглобулина А (IgA). Изменение этих местных защитных механизмов приводит к дисбактериозу кишечника и увеличивает риск аутоиммунных заболеваний у генетически предрасположенных людей [ 29 ]. Кроме того, дисбиоз кишечника изменяет периферическую толерантность к В-клеткам и способствует повреждению тканей вдали от кишечника. При рассеянном склерозе, после прохождения периферической толерантности, В-клетки трансформируются в популяцию CXCR3+, способную проникать в мозг [ 66 ]. Вклетки выделяют антитела против миелиновых листов, которые повреждают их посредством комплемент-опосредованного пути [ 58 ]. Однако недавние результаты показывают, что В-клетки способствуют развитию заболеваний рассеянного склероза посредством механизмов, независимых от аутоантител. Центральные и периферические механизмы толерантности контролируют развитие аутореактивных В-клеток [ 67 ]. У пациентов с рассеянным склерозом сообщается о нарушенной периферической толерантности [ 68 ]. Фенотип активированной микроглии связан с активной демиелинизацией при рассеянном склерозе [ 69 ]. Активированная микроглия высвобождает провоспалительные медиаторы (например, АФК, NO и пероксинитрит), играющие важную роль в фагоцитозе миелина, презентации антигена Т-клетками и продукции цитокинов, а также в месте повреждения [ 57 ]. Однако вторичные механизмы, приводящие к нейродегенерации, связаны с провоспалительными медиаторами (интерлейкинами, NO или АФК). Фактор некроза опухоли α (TNF α), провоспалительный цитокин, может играть защитную или вредную роль для нейрональных клеток в зависимости от других уровней молекул (например, повышенного уровня NO) или активации пути NFkB [ 70 ]. NO, вырабатываемый активированной микроглией, изменяет выработку энергии на клеточном уровне, что приводит к увеличению внутриклеточного Ca 2+ и повреждению нейрональных клеток. Кроме того, TNF-α способствует апоптозу или пироптозу нейрональных клеток [ 58 ]. Острые демиелинизированные поражения при рассеянном склерозе перерастают в хронические активные поражения с ядром астроглиального рубца и воспалительными поражениями [ 71 ]. Клетки астроцитов необходимы для нормального функционирования клеток ЦНС, но может развиться нейротоксический фенотип, ответственный за прогрессирование рассеянного склероза. В иммунной системе клетки ЦНС, такие как микроглия и астроциты, могут играть важную роль в развитии и прогрессировании рассеянного склероза [ 72 ]. Астроциты поддерживают функцию ГЭБ и уровень нейромедиаторов. Одной из важных ролей является регулирование уровня глутамата путем контроля ключевых ферментов, участвующих в производстве глутамата. Астроциты экспрессируют транспортеры глутамата, и эта экспрессия изменяется у пациентов с рассеянным склерозом. Повышенный внеклеточный уровень глутамата приводит к глутамат-опосредованной эксайтотоксичности и гибели нейронов [ 58 ]. 2. Окислительный стресс: влияние микробиоты кишечника на функцию митохондрий и нейровоспаление. Окислительный стресс зависит не только от концентрации АФК, активных форм азота (РНС) или активных форм серы (RSS), но также зависит от продолжительности воздействия окислительного стресса [ 73 ]. Разумно предположить, что существует временное окно для принятия надлежащих мер по лечению рассеянного склероза. АФК продуцируются активированной микроглией и макрофагами и способствуют митохондриальной дисфункции при рассеянном склерозе. Митохондриальная дисфункция вызывает гибель нейронов. Поражения митохондрий, связанные с повышенным окислительным стрессом, могут лежать в основе важных особенностей прогрессирования рассеянного склероза, таких как пироптоз олигодендроцитов, дегенерация нейронов, демиелинизация и отсутствие восстановительных процессов [ 57 ]. Окислительный стресс обусловлен увеличением продукции микроглиальных АФК и микроглиальным воспалением при заболеваниях рассеянного склероза [ 57 ]. Однако дисбиоз кишечника связан с повышенным уровнем бактериальных липополисахаридов (ЛПС) и их белков, таких как белок, связывающий LBP-LPS, на уровне ЦНС. ЛПС действуют как экзотоксин и запускают активацию В-клеток и выработку цитокинов. Недавние данные показывают, что ЛПС действуют как активаторы каспаз и активаторов воспаления, которые приводят к пироптозу [ 74 ]. Весь сценарий усложняется из-за сложной взаимосвязи между дисбактериозом кишечника, окислительным дистрессом и нейровоспалением. Многие нейродегенеративные и аутоиммунные заболевания, включая рассеянный склероз, вызваны хотя бы одним из этих взаимодействий. Участвует ли кишечная среда в митохондриальной дисфункции ЦНС? Митохондрии играют важную роль в коммуникации оси кишечник-мозг. Некоторые пищевые компоненты и метаболиты кишечной микробиоты взаимодействуют с митохондриальным метаболизмом [ 75 , 76 ]. Это приводит к митохондриальной дисфункции, энергетическому сбою и повышенному производству АФК, которые поддерживаются в порочном круге. Повышенное производство АФК приводит к системному воспалению посредством активации воспалительных сом [ 77 ]. Поскольку митохондрии имеют собственную ДНК (мтДНК), они очень чувствительны к окислению и генетическим и эпигенетическим модификациям. О таких изменениях мтДНК сообщалось при рассеянном склерозе [ 78 ]. 3. Редокс-сигнальные пути, направленные на целостность воспалительных процессов при рассеянном склерозе. GIB/BBB и активацию Желудочно-кишечный тракт населен триллионом комменсальных бактерий, которые поддерживают целостность кишечного барьера, а также патогенными бактериями [ 79 ]. Оба типа бактерий модулируют свою митохондриальную активность и влияют на выработку АФК прямо или косвенно через активные метаболиты (например, SCFA, формилпептиды) [ 80 ]. Дисбиоз кишечника вносит важный вклад в развитие рассеянного склероза из-за чрезмерного производства АФК в результате бактериального метаболизма или активации НАДФН-оксидазы. Увеличение АФК изменяет внутриклеточные сигнальные пути и способствует воспалению у пациентов с рассеянным склерозом [ 81 , 82 ]. АФК являются важными регуляторами врожденного иммунного ответа посредством активации воспалительных сом [ 82 , 83 ]. АФК стимулируют высвобождение провоспалительных цитокинов, которые способствуют воспалению и воспалительноопосредованному апоптозу (пироптозу) ( рис. 1 ). Т- и В-клетки активируются АФК, комменсальные бактерии проявляют антиоксидантные и противовоспалительные свойства. Напротив, патогенные бактерии способствуют окислительному стрессу [ 84 ]. В зависимости от концентрации АФК действуют посредством неферментативноопосредованного окислительного повреждения или в качестве модуляторов окислительновосстановительного сигнального пути некоторых важных путей, таких как путь ядерного фактора, связанного с эритроидным 2-фактором (Nrf2), путь TLR или путь NF-kB. в эпителиальных клетках кишечника. Некоторые из этих путей участвуют не только в передаче окислительно-восстановительных сигналов, но и в воспалении. Правильное взаимодействие между кишечными бактериями и клетками иммунной системы играет защитную роль, контролируя выработку АФК. Рисунок 1. Редокс-сигнальные пути, участвующие в целостности GIB/BBB и активации воспаления при рассеянном склерозе. Дисбиоз кишечника, независимо от его причины, приводит к: (1) повышению концентрации АФК/РНС; (2) нарушение регуляции защитного пути Nrf2/Keap1; (3) снижение экспрессии факторов транскрипции Nrf2/ARE, что приводит к активации пути NFkB, что, в свою очередь, способствует воспалению кишечника и приводит к нарушению GIB; (4) Нарушение GIB увеличивает проницаемость для небольших активных соединений, выделяемых кишечными бактериями, и облегчает проникновение бактерий за счет снижения местной иммунной защиты; (5) активные метаболиты микробиоты кишечника вызывают разрушение ГЭБ и повышают уровни АФК/РНС и провоспалительных молекул за счет ингибирования Nrf2; и (6) повышенные уровни АФК в головном мозге вызывают митохондриальную дисфункцию и активацию воспаления. Nrf2 является ключевым фактором транскрипции, участвующим в регуляции клеточной антиоксидантной защиты и клеточном ответе на различные стрессоры. Nrf2 снижает концентрацию АФК, что связано с воспалительной реакцией, и уменьшает нейровоспаление. Кроме того, факторы транскрипции Nrf2 являются ключевыми регуляторами функции митохондрий, действуя через рецептор гамма-коактиватора 1 альфа, активируемый пролифератором пероксисом (PGC-1alpha) [ 85 ]. Существует определенная взаимосвязь между микробиомом кишечника, митохондриальной дисфункцией и иммунным ответом хозяина при рассеянном склерозе. Некоторые бактерии, такие как Clostridium spp. или Lactobacillus rhamnossus , могут ингибировать NFkBопосредованное воспаление посредством своих метаболитов, которые действуют как контроллеры иммунного ответа [ 86 , 87 , 88 ]. Исследования на животных моделях показали, что активация NFkB в физиологических пределах играет защитную роль в кишечнике [ 89 ]. Эта защитная роль связана с иммунной защитой от патогенов [ 90 ]. Отмена NFkB может привести к значительным побочным эффектам [ 91 ]. Можем ли мы безопасно вмешиваться в этот сигнальный путь, еще предстоит определить. В нервной ткани Nrf2 в большем количестве экспрессируется в клетках микроглии, которые участвуют в воспалительной реакции на повреждения или инфекцию. При появлении воспаления микроглия активируется и может участвовать в нейродегенерации при рассеянном склерозе. Когда макроглия продуцирует Nrf2, активируется противовоспалительный и антииммунный ответ, что может спровоцировать развитие рассеянного склероза [ 92 ]. Учитывая этот факт, Nrf2 оказывает двунаправленное действие на воспалительный процесс, выступая в качестве мессенджера и медиатора, способствующего нейропротекции [ 93 , 94 ]. Окислительный дистресс снижает экспрессию Nrf2 и способствует окислительному стрессу за счет снижения уровня белка НАДФН-хинондегидрогеназы 1 (NQO1) [ 95 ]. Ферменты NQO1 защищают клетки от перекисного окисления посредством модуляции метаболизма хинонов (например, витамина К). За последнее десятилетие многие исследования доказали, что активация пути Nrf2-ARE химически активным соединением или клеточным стрессом поддерживает целостность и функцию ГЭБ при нейродегенеративных заболеваниях [ 94 , 96 , 97 , 98 , 99 ]. Снижение экспрессии Nrf2 может привести к хроническому окислительному дистрессу, который увеличивает проницаемость ГЭБ и, следовательно, подвергает мозг воздействию различных бактерий и активных метаболитов [ 100 ]. Снижение уровней транскрипционного фактора Nrf2 приводит к увеличению экспрессии NFkB и способствует нейровоспалению через канонические или неканонические пути NFkB, а также оказывает влияние на аутофагию и развитие рассеянного склероза [ 101 ]. Окислительный стресс высвобождает транскрипционный фактор Nrf2 из его комбинации с KEAP1 посредством механизма, который до конца не изучен. При рассеянном склерозе повышенные уровни Nrf2 ингибируют активацию воспаления NLRP3, воздействуя на белок, взаимодействующий с тиоредоксином (TXNIP) [ 102 ]. Nrf2 способствует диссоциации TXNIP от тиоредоксина 1 (Trx1) в ответ на повышенный уровень прооксидантных молекул и уменьшает воспаление посредством контроля окислительновосстановительного состояния клеток [ 102 ]. Напротив, Кобаяши и его коллеги сообщили, что Nrf2 усиливает воспаление за счет индукции провоспалительных цитокинов, опосредованных связанной с липополисахаридами транскрипционной активацией экспрессии генов [ 103 ]. 3.1. Является ли рассеянный склероз аутоиммунным заболеванием, связанным с воспалением? Некоторые исследования на людях имеют целью ответить на этот вопрос с помощью геномного подхода. Геномные исследования выявили ассоциированный вариант гена NLRP3 у пациентов с RRMS [ 104 ]. Кроме того, генетические варианты транскрипционных факторов воспаления, NLRP1 , каспазы 1 и изменение проапоптотической экспрессии генов наблюдались в спорадических и семейных случаях рассеянного склероза [ 105 , 106 ]. Однако роль инфламмасом при рассеянном склерозе до конца не изучена. Воспаление NLRP3 контролируется митохондриальными активными формами кислорода (АФК) и окисленной мтДНК, а кетоновые тела блокируют его. Кетогенная и голодная диеты улучшают исходы рассеянного склероза благодаря NLRP3. Эти вмешательства доказали свою эффективность на животных моделях и у людей с нейродегенеративными заболеваниями, включая рассеянный склероз [ 107 , 108 ]. Недавние исследования показали, что сигнальный путь Nrf2/KEAP1 является ключевым фактором депрессии, связанной с рассеянным склерозом. Поскольку многие нервно-психические состояния связаны с усилением воспаления и окислительным стрессом, сверхактивация Nrf2 является критически важным адаптивным механизмом, направленным на контроль этого процесса [ 109 ]. Путь Nrf2/KEAP1 является важным инструментом для контроля окислительно-восстановительного гомеостаза и улучшения функциональных результатов при депрессии, связанной с рассеянным склерозом [ 110 ]. Все больше данных показывает, что активация Nrf2 ответственна за повышение уровня нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), что приводит к нейропротекции [ 111 ]. Кроме того, Nrf2 участвует в ферроптозе и аутофагии и может участвовать в цитопротекции и целостности митохондрий [ 112 ]. Этот путь, по-видимому, играет важную роль в контроле устойчивости к стрессу, что может улучшить клинические симптомы [ 113 ]. Микробиота кишечника может играть важную роль в этом пути, который, как сообщается, связан со стрессом, тревогой и трудностями в обучении [ 114 ]. Инфламмасомы могут быть многообещающей мишенью для контроля нейровоспалительных процессов, связанных с окислительным стрессом. В настоящее время наиболее изученной инфламмасомой при рассеянном склерозе является NLRP3. NLRP3 может активироваться множеством молекул. Одной из таких молекул является нигерицин, выделяемый грамположительными бактериями. Нигерицин может активировать воспаление NLRP3 и вызывать воспаление, связанное с окислительным стрессом [ 115 ]. Другие бактериальные молекулы, участвующие в активации пути NLRP3, не были тщательно изучены. Вирусные частицы, бактериальные токсины или токсины из окружающей среды могут индуцировать альтернативный путь активации NLRP3 за счет увеличения продукции АФК или окисления мтДНК. Все эти события позволяют активировать воспаление, что способствует активации газдермина D (GSMD) и пироптозу [ 116 ]. GSMD — ключевой белок, который контролирует выработку цитокинов и гибель клеток. GSMD обладает порообразующей активностью на уровне клеточной мембраны, что приводит к секреции цитокина интерлейкина 1 во внеклеточное пространство и способствует пироптозу [ 117 ]. В то время как другие пути воспаления подвергаются воздействию бактерий посредством PAMP, NLRC4 активируется различными бактериальными компонентами (например, флагеллинами, внутренними палочками или иглами), которые высвобождаются грамотрицательными бактериями, такими как Salmonella spp. Эта активация NLRC4 приводит к воспалительной смерти. NLRC4 играет важную роль в защите бактерий слизистой оболочки кишечника, желудка или легких [ 118 , 119 ]. Некоторые другие воспалительные процессы, например, отсутствующие в пути меланомы 2/AIM2, также не были изучены при рассеянном склерозе. Однако в нескольких исследованиях сообщается, что путь AIM2 активируется за счет продукции АФК независимо от NLRP3, скорее всего, с помощью антигенов бактериальных клеток и бактериальной ДНК [ 120 , 121 , 122 ]. Во многих исследованиях получены противоречивые результаты, возможно, из-за небольшого числа пациентов и большой индивидуальной вариабельности. До сих пор во многих исследованиях инфламмасомы не изучались, несмотря на изучение провоспалительного статуса при рассеянном склерозе [ 60 , 123 ]. 3.2. Является ли экспосом недостающим элементом комплексного подхода к лечению рассеянного склероза? Известно, что во время развития плода наш мозг подвергается усилению воспаления, которое способствует образованию новых плацентарных кровеносных сосудов, чтобы поддерживать повышенную потребность в кислороде [ 124 ]. Физиологическое нарушение прооксидантного/антиоксидантного баланса имеет важное значение в период развития [ 125 ], поскольку оно влияет на экспрессию генов и активирует важные пути развития [ 126 , 127 ]. Некоторые экспосомы появляются в период развития и могут быть вызваны в более позднем возрасте воздействием окружающей среды (например, курением, составом пищи или социально-экономическими факторами) [ 128 , 129 ]. Генетические инструменты могут предоставить ценную информацию о предрасположенности к заболеваниям, включая рассеянный склероз. Были описаны варианты генов, специфичные для рассеянного склероза, но заболевание развивается лишь у нескольких людей, несущих эти потенциально патогенные варианты генов. Несмотря на недавние достижения в области генетики, факторы риска рассеянного склероза не могут быть полностью объяснены генетикой. В этом свете в 2005 году сложное взаимодействие между факторами окружающей среды на жизненном пути, которые модулируют биологические реакции, было определено как экспосома [ 130 , 131 , 132 ]. Недавно полная концепция экспосом включила связь между внутренними экспосомами и внешними экспосомами [ 131 ]. Внутренние экспосомы связаны с гомеостазом человеческого организма и включают клеточный метаболизм, кишечный микробиом, воспаление и окислительно-восстановительную систему [ 131 ]. Поскольку внешнее воздействие связано с конкретными факторами окружающей среды (например, загрязнением окружающей среды, факторами образа жизни), оно относится к внешним экспосомам [ 131 ]. Однако внутренние и внешние экспосомы частично перекрываются и тесно взаимосвязаны. Концепция экспосомы включает в себя все эти взаимодействия [ 131 ]. Сценарий воздействия становится более сложным при неврологических заболеваниях из-за очень динамичных изменений ЦНС в ответ на факторы окружающей среды [ 133 ]. Этот мультимодальный подход важен для понимания сложных взаимосвязей между экспосомой и его биологическими последствиями при рассеянном склерозе [ 131 ]. Недавние исследования сообщают, что изменения в окружающей среде могут улучшить или ухудшить функциональные результаты при заболеваниях ЦНС [ 132 , 134 ]. Известно, что на рассеянный склероз влияют факторы окружающей среды и образа жизни. В этом свете экспосома MS весьма актуальна [ 135 ]. На передачу окислительновосстановительных сигналов также влияют факторы окружающей среды, но то, как эти взаимодействия модулируют микробиоту кишечника и последствия реакции хозяина, остается неясным. Активные экзогенные молекулы могут содержаться в пище, попадать в организм добровольно или случайно, поскольку состав пищи претерпел существенные изменения из-за загрязнения окружающей среды. Помимо курения сигарет или воздействия тяжелых металлов как основных факторов воздействия окружающей среды, за последнее десятилетие сообщалось, что существует тесная связь между пестицидами и увеличением продукции АФК и воспалительной реакцией при многих заболеваниях, включая рассеянный склероз [136] . , 137 , 138 ]. Воздействие пестицидов может привести к окислительно-восстановительному дисбалансу из-за хронического увеличения производства АФК/РНС [ 139 , 140 , 141 , 142 ]. В исследованиях in vivo сообщалось, что пестициды увеличивают АФК/РНС за счет увеличения продукции оксида азота за счет активации транскрипции iNOS [ 143 , 144 ]. В зависимости от класса пестицидов эти соединения могут действовать на разные сигнальные пути [ 145 ]. Некоторые пестициды могут действовать как модуляторы путей Keap1/Nrf2/ARE и пути NFkB [ 138 , 146 , 147 ]. Хроническое воздействие некоторых фосфорорганических пестицидов может привести к сверхактивации клеток микроглии и увеличению продукции АФК за счет активации НАДФН-оксидазы (NOX), что связано с увеличением продукции провоспалительных цитокинов [ 148 ]. Однако эти исследования механизмов пестицидов подвержены предвзятости из-за разнообразных химических и структурных свойств и гетерогенности различных смесей пестицидов. Исследования на людях были ограничены небольшой группой, и еще меньше исследований было связано с рассеянным склерозом или различиями рассеянного склероза, связанными с полом, связанными с экспосомой. Необходимо провести дальнейшие стандартизированные исследования рассеянного склероза, чтобы установить молекулярный механизм, лежащий в основе возникновения заболевания. С другой стороны, загрязнители окружающей среды вызывают изменения микробиоты кишечника, которые могут вызвать нарушение ГИБ, а затем и ГЭБ ( рис. 2 ). Однако большое количество химических соединений окружающей среды (например, ксенобиотики и пищевые добавки) метаболизируются кишечной микробиотой посредством специфических ферментативных систем. В некоторых исследованиях сообщалось, что существуют изменения этих механизмов, возникающие в перинатальном периоде [ 149 ]. Рисунок 2. Сложные взаимосвязи, связанные с целостностью ГИБ/ГЭБ, воспалением и нейродегенерацией, которые необходимо учитывать при ведении и терапии рассеянного склероза. Экзогенные экспосомы взаимодействуют с микробиотой кишечника и модулируют микробиом кишечника; это взаимодействие может быть как защитным, так и разрушительным для состава микробиома и ГИБ. Дисбаланс кишечника запускает нейровоспаление и нейродегенерацию через эндогенный экспосом и ось кишечникмозг. Эти биологические процессы обусловлены геномом хозяина. Хорошо известно, что профили экспозомов со временем претерпевают постоянные изменения, в зависимости от окружающей среды или образа жизни [ 150 ]. Исследования экспосомного анализа, проводимые в течение всей жизни или, по крайней мере, в течение длительных периодов времени, могут дать точный индивидуальный профиль экспосомного риска развития рассеянного склероза. На экспосомы людей в одной и той же географической области может по-разному влиять один и тот же экзогенный экспосом [ 150 ]. Связь между ними и рассеянным склерозом интенсивно изучалась в течение последнего десятилетия и не является предметом настоящего обзора. Внешние экспосомы не ограничиваются образом жизни или географическим регионом, и крайне важно иметь более глубокое понимание того, как другие внешние экспосомы могут влиять на эндогенные. Региональные подходы могут дополнительно учитывать конкретные загрязнения воздуха и воды в различных географических регионах. Экспосомы могут влиять на реакцию на терапию, модифицирующую заболевание, и, следовательно, на прогрессирование рассеянного склероза. Поэтому есть интерес его хотя бы уловить, а если нет, то желательно модулировать. Недавние достижения в области технологий позволили добиться некоторого прогресса в измерении экспосомов, что способствовало развитию эпидемиологии рассеянного склероза. Кроме того, такие экспозомы, как образ жизни (например, стресс, физические упражнения, питание), можно легко контролировать самостоятельно с помощью широко доступных технологий, таких как мобильные телефоны. Недавно для пациентов с рассеянным склерозом были разработаны мобильные приложения для отслеживания усталости или когнитивных нарушений [ 151 , 152 ]. Необходимо лучшее понимание взаимодействия между отдельными экспосомами и геномом хозяина. Подходы мультиомики были описаны в недавнем исследовании (Human Early Life Exposome Project). Авторы проанализировали молекулярный профиль после воздействия различных экспосом в детстве [ 153 ]. В этом исследовании сообщалось об изменениях, которые затронули все уровни омиков (геном, транскриптом и эпигеном), но значительные изменения были зарегистрированы на уровне метаболитов в сыворотке. Клеточные реакции на экзогенные и эндогенные экспосомы связаны с генетикой хозяина и фенотипами заболеваний. Это открывает новые перспективы для выявления молекулярных признаков заболеваний, связанных с экспосомами. Этот метод также привлекателен своим потенциалом для выявления биомаркеров, имеющих клиническое значение для диагностики или прогнозирования прогрессирования заболевания. Лучшее понимание этих сложных взаимодействий позволит нам установить, какие факторы лежат в основе клеточных и молекулярных механизмов рассеянного склероза. Кроме того, мы можем понять, как эти факторы можно лучше контролировать с помощью персонализированной терапии. Исследование экспосома может изменить политику общественного здравоохранения и, в конечном итоге, существенно повлиять на исходы заболевания. Это важно для клинической практики, поскольку более раннее начало лечения связано с лучшим исходом при рассеянном склерозе [ 154 ]. 4. Модуляция окислительно-восстановительной сигнализации и воспаления активными молекулами микробиоты кишечника. Экспосомы, такие как химические соединения или микроорганизмы, оказывают значительное влияние на аутоиммунные заболевания [ 155 ], включая рассеянный склероз. Кишечные экспосомы представлены активными соединениями, продуцируемыми непосредственно микробиотой кишечника или образующимися посредством биотрансформации таких соединений, как пищевые компоненты и ксенобиотики [ 156 , 157 ]. За последнее десятилетие в отношении рассеянного склероза были изучены различные активные соединения кишечной микробиоты, принадлежащие к разным химическим классам. Триптамин — это побочный продукт метаболизма триптофана, который комменсальные бактерии выделяют на уровне кишечника. Он принадлежит к семейству органических соединений индоламина, которые уменьшают воспаление, вызывая изменения микробиоты и повышая уровень бутирата [ 158 ]. Триптамин действует как нейромодулятор и обладает антиоксидантными свойствами на клеточном уровне. Природное производное триптамина, 5-гидрокситриптамин (5-НТ), необходимо для регуляции ЦНС и улучшает настроение у людей. У пациентов с рассеянным склерозом часто сообщается о дефиците 5-НТ, приводящем к депрессии. В настоящее время серотонинергические модуляторы, такие как СИОЗС, являются жизнеспособным вариантом лечения [ 159 ]. Эти модуляторы оказывают дополнительное влияние на активацию микроглии и уменьшают окислительный стресс и нейровоспаление [ 160 ]. Интересно, что в другом исследовании сообщается, что второе органическое соединение, полученное из триптамина, эффективно при терапии рассеянного склероза. Сообщается, что N-ацетил-5-метокситрипатмин (мелатонин), второе органическое соединение, производное триптамина, эффективен при рассеянном склерозе. Мелатонин действует как сигнальная молекула на уровне ЦНС и регулирует иммунный ответ, окислительный стресс и апоптоз [ 56 , 161 ]. Недавний обзор описывает, что взаимодействие мелатонина с микробиотой кишечника приводит к окислительному стрессу и воспалению [ 56 ]. Сообщается, что, как и в случае с триптамином, дефицит мелатонина связан с сопутствующими заболеваниями рассеянного склероза (например, усталостью или депрессией). Он увеличивает антиоксидантную способность нейрональных клеток за счет повышения уровней CAT, SOD, GPx и GSH [ 56 ]. Исследование Ченга и его коллег in vitro показало, что антиоксидантные молекулы микробного происхождения уменьшают воспаление, связанное с окислительным стрессом, посредством Nrf2 в качестве модулятора сигнального пути ROS/NLRP3/IL1beta [ 162 ]. Поскольку на уровни серотонина и мелатонина сильно влияет воздействие света, мы задаемся вопросом, существует ли связь между внешними факторами воздействия (например, географической областью, стрессом и/или ксенобиотиками), кишечным микробиомом и дефицитом этих активных соединений при рассеянном склерозе. Индолы также производятся микробиотой кишечника из триптофана. Его метаболизм приводит к образованию ряда соединений (например, индол-3-пропионовой кислоты, индолуксусной кислоты), которые проникают через ГЭБ и действуют как нейропротекторы, уменьшая окислительный стресс [ 163 ]. Исследования показали, что дисбактериоз кишечника связан с недостатком других важных органических соединений, таких как аминокислоты. Недостаток аминокислоты цистеина у кишечных бактерий может способствовать снижению синтеза глутатиона и усилению окислительного стресса [ 164 ]. Другими метаболитами являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). Ацетат, бутират и пропионат, вырабатываемые микробиотой кишечника, являются важными факторами, влияющими на иммунный ответ хозяина, баланс демиелинизации/ремиелинизации и окислительный дистресс [ 30 ]. Исследования показали противоположный эффект коротких SCFAs по сравнению с эффектом длинноцепочечных жирных кислот (LCFA). Диетические LCFA способствуют провоспалительному статусу посредством активации клеток Th17. Напротив, SCFAs, высвобождаемые в результате метаболизма кишечной микробиоты пищевых волокон из пищи, действуют как противовоспалительные игроки посредством выработки противовоспалительных цитокинов и восстанавливают целостность ГЭБ на животной модели GF [ 165 , 166 , 167 ]. Существует очень тонкий баланс между про- и противовоспалительными регуляторами, и микробиота кишечника является ключевым фактором в этом уравнении [ 168 , 169 ]. SCFAs, подобно мелатонину, могут модулировать окислительновосстановительную передачу сигналов через путь Nrf2 и участвуют в реакции хозяина, связанной с микробиотой кишечника [ 167 ]. Активные соединения можно измерить в биологических образцах с помощью метаболомики. Недавний обзор литературных данных был сосредоточен на метаболомных профилях рассеянного склероза [ 170 ]. Важно установить источник происхождения соединения: эндогенный или продуцируемый кишечной микробиотой [ 171 ]. Измерение активных соединений кишечной микробиоты является сложной задачей из-за их сходства с эндогенными. Недавнее метаболомное исследование, проведенное Невё и его коллегами, впервые создало базу данных экспосом, специфичных для кишечной микробиоты [ 171 ]. Соединив все доступные базы данных, можно будет установить взаимодействие между экспосомами, генами и метаболическим ответом хозяина при рассеянном склерозе. Эта подпись может лучше предсказать исход заболевания и идентифицировать новые защитные активные соединения. Активные соединения с антиоксидантными и противовоспалительными свойствами в настоящее время используются для предотвращения или улучшения исходов рассеянного склероза. Они должны метаболизироваться кишечной микробиотой. Например, некоторые флавоноиды метаболизируются микробиотой кишечника, и из микробиоты высвобождаются активные соединения. Рутин метаболизируется в кишечнике несколькими кишечными бактериями ( Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Enterobacteriaceae и Lahnospiraceae ) до кверцетина и его производных [ 172 , 173 ]. Дисбиоз кишечника поражает эти бактерии, что приводит к недостаточному усвоению рутина. Кверцетин — это химическое соединение, которое проявляет противовоспалительные, антиоксидантные и нейропротекторные свойства при многих аутоиммунных заболеваниях, включая рассеянный склероз. Он действует на путь NFkB, повышая уровень GSH и снижая активацию микроглии [ 174 , 175 , 176 , 177 ]. Микробиота кишечника усиливает абсорбцию кверцетина за счет дегликозилирования с образованием агликона ( Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens , Streptococcus, Bacteroides ). Подобно кверцетину, кемпферол преобразуется Lactobacillus paracasei в небольшие активные соединения, которые легко усваиваются [ 178 , 179 , 180 ]. Кроме того, определенные типы антоцианов и флавонов должны трансформироваться кишечной микробиотой, чтобы всасываться [ 181 ]. Витамин D защищает нервные клетки от выработки АФК, увеличивая их антиоксидантную способность [ 182 ]. Недавние данные показывают, что витамин D увеличивает содержание Bacteroides spp., Bifidobacterium spp. и Akkermansia [ 183 , 184 ]. Кроме того, состав кишечной микробиоты взаимодействует с реакцией на витамин D и способствует «резистентности» [ 185 ]. Подобно витамину D, аскорбиновые кислоты или витамин Е увеличивают количество Firmicutes и уменьшают количество Actinobacteria и Bacteroidetes [ 163 ]. Кроме того, витамины D и E модулируют метаболическую активность кишечного микробиома. При мультимодальном подходе к лечению рассеянного склероза с клиническими преимуществами можно использовать смесь активных соединений кишечной микробиоты, а не один антиоксидант. Однако здесь надо учитывать, какая комбинация необходима для восстановления баланса. 5. Клинические исследования, нацеленные на микробиоту кишечника у пациентов с рассеянным склерозом. Окислительный дистресс, который может усиливаться диетическими факторами, тесно связанными с дисбиозом кишечника у пациентов с рассеянным склерозом. Многие из этих исследований сообщают о продуктах, богатых антиоксидантными и противовоспалительными соединениями, как о важных средствах, модифицирующих заболевание [ 186 , 187 , 188 , 189 ]. По-прежнему сложно провести различие между нутрицевтиками, метаболическими изменениями из-за уменьшения количества нездоровых пищевых компонентов и метаболическими изменениями. Это может быть связано с активными метаболическими соединениями, выделяемыми микробиотой кишечника. Еще труднее определить, какие из «хороших бактерий» являются ключевыми игроками в этом механизме у людей. Однако существует порочный круг между нутрицевтиками, типом бактерий, которым благоприятствует диета, и высвобождаемыми метаболически активными соединениями. За последнее десятилетие многие исследования продемонстрировали успешные стратегии или вмешательства с использованием моделей РС in vitro и in vivo. Некоторые из этих стратегий включают пробиотические или симбиотические добавки и трансплантацию фекальной микробиоты. Эти вмешательства были проверены в клинических испытаниях ( таблица 1 ). Таблица 1. Исследования на людях, нацеленные на целостность кишечного барьера при рассеянном склерозе. Пробиотики и пребиотики действуют на воспалительную реакцию на стресс [ 195 ]. Вопросы без ответа связаны с подходящим временем начала введения, продолжительностью терапии и подходящими дозировками. Интервенционная терапия должна быть разработана с учетом возраста, воздействия и конкретных реакций организма хозяина (индивидуальный микробиом, геном, транскриптом и метаболом). Любое выбранное активное соединение, используемое в этом контексте, должно, во-первых, восстанавливать дисбактериоз кишечника и, во-вторых, стимулировать благоприятные бактерии. Очень важно измерить личный профиль микробиоты кишечника. И последнее, но не менее важное: мониторинг воздействия и образа жизни является обязательным условием мультимодального подхода. Персонализированный дизайн терапии рассеянного склероза в соответствии с воздействием окружающей среды в течение жизни, профилем микробиома, генетическими и эпигенетическими факторами риска и стадией заболевания рассеянным склерозом значительно увеличивает шансы на достижение клинической пользы. 6. Выводы Все больше данных показывает, что воздействие на микробиоту кишечника может быть многообещающей стратегией лечения рассеянного склероза. В целом, мы считаем, что новые и захватывающие открытия, изложенные выше, позволяют предположить, что кишечная микробиота обладает потенциалом влиять на кишечную среду хозяина и взаимодействовать с мозгом. Здесь выделены некоторые ключевые моменты. Во-первых, микробиота кишечника может чрезмерно активировать врожденные и адаптивные иммунные реакции и способствовать патофизиологии рассеянного склероза. Это взаимодействие между микробиотой и иммунным ответом хозяина происходит через ось кишечник-мозг. Во-вторых, дисбактериоз кишечника опосредует окислительный стресс и связан с активацией воспалительных сом. Активация воспалительного процесса запускается бактериальными активными метаболическими соединениями и способствует связанной с воспалением гибели клеток, называемой пироптозом, что приводит к нейродегенерации. Здесь мы представили, как производство АФК и путь воспаления могут связать микробиом кишечника и мозг. Эта опосредованная воспалением связь между кишечником и мозгом является АФК-зависимой и может быть нацелена на новую терапию у пациентов с рассеянным склерозом. В-третьих, поскольку патофизиологию рассеянного склероза нельзя описать только с помощью генетики, общепризнано, что существует сложное взаимодействие между генетическими факторами и факторами окружающей среды. Концепция экспосома привлекла повышенное внимание. Мы описали роль соответствующих экспосом, связанных с рассеянным склерозом, которые затрагивают ось кишечник-мозг. Мы пришли к выводу, что необходимы будущие исследования, связанные с экспосомами, чтобы лучше понять развитие рассеянного склероза. Модуляция оси кишечник-мозг путем контроля состава микробиоты кишечника может уменьшить воспаление, связанное с окислительным стрессом, и ослабить нейродегенерацию у пациентов с рассеянным склерозом. Однако для оценки важности микробиома как биомаркера заболевания и эффективности микробных вмешательств необходимы трансляционные подходы и соответствующие клинические исследования. Это необходимо для лучшего понимания временных и причинно-следственных связей между микробиотой кишечника и развитием рассеянного склероза. В целом мы приходим к выводу, что мультимодальный подход к ведению рассеянного склероза поможет лучше понять начало рассеянного склероза и улучшить его исход. Вклад автора Концептуализация, AMB и CVA; методология, AMB и ADN; валидация, А.-ЛР и ВП; формальный анализ, вице-президент и AMB; расследование, АМБ и ВОПОГ; ресурсы, АМВ; курирование данных, CVA; написание-рецензирование и редактирование, AMB и CNO; визуализация, ВП, ADN и CVA; надзор, АМБ; администрация проекта, АМБ; приобретение финансирования, AMB. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи. Финансирование
