Введение в фармакологию ЦНС.
Психотропные средства.
Нейролептики. Транквилизаторы.
Противоэпилептические средства.
Противопаркинсонические средства.
1
ВВЕДЕНИЕ
В ФАРМАКОЛОГИЮ ЦНС
2
Нейромедиаторы





3
это вещества, образующиеся в пресинаптических
нервных окончаниях,
хранящиеся там в особых везикулах,
выделяющиеся из нервных окончаний под
действием нервного импульса в синапс,
связывающиеся со специфическим рецептором
на постсинаптической мембране и
имеющие механизмы для быстрого удаления
медиаторов из синаптической щели.
ВОЗБУЖДАЮЩИЕ
Нейромедиаторы
тормозные
4
Основные нейромедиаторы ЦНС
Аминокислоты
Медиатор
ГАМК
Типы
рецепторов
GABAA
GABAB
Глицин
Gly
Глутамат,
аспартат
AMPA
KA
NMDA
Главный
тормозный
нейромедиатор
Главный
Возбуждающий
нейромедиатор
5
Ацетилхолин
Медиатор
Типы
рецепторов
Ацетилхолин
M1-5
Hn, Нm
6
Биогенные амины
Медиатор
Типы
рецепторов
Норадреналин
1А-D
2A-C
1
2
3
Дофамин
D1 - D5
7
Биогенные амины
Медиатор
Типы
рецепторов
Гистамин
H1
H2
H3
Серотонин
5-HT1A-F
5-HT2A-C
5-HT3
5-HT4-7
8
Пептиды
Медиатор
Типы
рецепторо
в
Вазопрессин
V11A,B
V2
Тахикинины
NK1
NK2
NK3
Холецистокин
ин
CCK1
CCK2
9
Пептиды
Медиатор
Типы
рецепторов
Нейропептид Y
Y1, Y2, Y4-6
Опиоидные
пептиды



Соматостатин
Sst1
Sst2
Sst3,4
Sst5
10
Точки фармакологического
воздействия на синаптическую
трансмиссию
Схема строения типичного
синаптического комплекса
1 – микротубулы, участвующие во
внутринейрональном транспорте
2 – электровозбудимые мембраны
3 – места синтеза и депонирования
нейромедиатора
4 – места активного захвата
нейромедиатора
5 – места вывобождения
нейромедиатора
6 – постсинаптические рецепторы и
внутриклеточные системы передачи
сигнала
7 – пресинаптические регуляторные
терминали
8 – ауторецепторы пресинаптической
мембраны
11
Нейротропные средства
центрального действия

Средства,, угнетающего типа
Средства
типа::


Средства стимулирующего типа:


12
средства для наркоза, этанол, снотворные,
седативные, транквилизаторы, нейролептики,
противосудорожные, анальгетики
тонизирующие и адаптогены, аналептики,
психостимуляторы, ноотропы, актопротекторы
Антидепрессанты и соли лития
Психотропные средства
(влияют на психические функции, эмоции и
поведение)

С угнетающим эффектом:


Со стимулирующим эффектом:


13
нейролептики, транквилизаторы, снотворные,
седативные, этанол
психостимуляторы, ноотропы
Антидепрессанты и соли лития
Избирательность действия
нейротропных средств

Центральные нейротропные средства
неизбирательного действия:



Центральные нейротропные средства
избирательного действия:

14
угнетающие ЦНС: средства для наркоза, этанол,
алифатические снотворные, седативные
стимулирующие ЦНС: метилксантины
противосудорожные, противопаркинсонические,
наркотические анальгетики, средства,
подавляющие аппетит, противорвотные,
психостимуляторы, антидепрессанты, средства
для лечения маний, антипсихотические,
транквилизаторы
Нейролептики
(антипсихотические
средства)
15
НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЕ
СРЕДСТВА

основное назначение - лечение психозов

Психоз
– расстройство психики, проявляющееся
неадекватностью
отражения
реального
мира
с
нарушением
поведения,
изменением
психической
деятельности,
возникновением
несвойственных
нормальной психике явлений




Продуктивная симптоматика




16
шизофрении
аффективные нарушения (мании, депрессии)
органические психозы
отсутствует критика
критика;;
бред (навязчивые идеи - например, преследование)
преследование);;
галлюцинации (зрительные и слуховые)
слуховые);;
расстройства памяти, эмоций, логического мышления,
влечений, двигательного поведения
поведения..
АНТАГОНИЗМ
АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ
В ОТНОШЕНИИ D2-РЕЦЕПТОРОВ




17
антипсихотический эффект (в мезолимбическом и
мезокортикальных путях, участвуют в регуляции
афферентации поведения и сенсорной интеграции)
нарушения регуляции двигательной активности
(действие в нигростриатных путях вызывает паркинпаркинсонизм и другие экстрапирамидные нарушения)
нарушения некоторых функций в гипоталамогипоталамо-гипофи
гипофи-зарной системе (в тубероинфудибулярных путях
устраняет тормозное влияние дофамина на секрецию
пролактина, развивается гиперпролактинемия)
противорвотный эффект (в пусковой хеморецепторхеморецептор-ной
зоны рвотного центра в продолговатом мозге)
КЛАССИФИКАЦИЯ
НЕЙРОЛЕПТИКОВ
Типичные

Производные фенотиазина




Производные тиоксантена



Хлорпротиксен* (труксал
Хлорпротиксен*
труксал))
Тиотексин
Производные бутирофенона


18
Алифатические: Аминазин
Аминазин*
*
Пиперазиновые:: Трифтазин *, Фторфеназин
Пиперазиновые
Фторфеназин,,
Тизерцин*
Тизерцин
* (левомепромазин
левомепромазин)), Френолон
Френолон,,
Пропазин *
Пиперидиновые:: Тиоридазин
Пиперидиновые
Тиоридазин*
*
Галоперидол*
Галоперидол*
Дроперидол *
КЛАССИФИКАЦИЯ
НЕЙРОЛЕПТИКОВ
Атипичные


Производные дибензодиазепина

Клозапин (азалептин
азалептин))

Лепонекс
Бензамиды::
Бензамиды

19
Сульпирид * (эглонил
эглонил,, догматил
догматил))
ЭФФЕКТЫ НЕЙРОЛЕПТИКОВ
20

психотропные

нейротропные

эндокринные

кардиоваскулярные
ПСИХОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ



21
эмоциональное успокоение (снижение
тревоги, беспокойства)
психомоторная заторможенность (снижение
инициативы, двигательной активности)
аффективная индифферентность (снижение
реакции на внешние раздражители)

снотворный

сонливость

слабость, апатия

депрессия!
ДРУГИЕ ЭФФЕКТЫ
Нейрофизиологические эффекты

изменяют ЭЭГ
Эндокринные эффекты

Влияют (-) на репродуктивную функцию
функцию::

аменорея, галакторея, ложная беременность,
повышение либидо у женщин, снижение
либидо+гинекомастия у мужчин, снижение
температуры тела
Кардиоваскулярные эффекты

22
 АД,  ЧСС,  УВ,  ОПС
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ
НЕЙРОЛЕПТИКОВ
Показания в психиатрии:

Шизофрения с продуктивной симптоматикой;

Аффективные состояния с возбуждением;


Для коррекции поведения у больных с сенильной
деменцией;
Для лечения наркоманий.
Непсихиатрические показания:
23

Противорвотное действие

Иногда для премедикации;

Управляемая гипотермия;
гипотермия;

Нейролептанальгезия.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
НЕЙРОЛЕПТИКОВ


Поведенческие:
Поведенческие:
"Псевдодепрессия
Псевдодепрессия""
возможно, связана с акинезией
Неврологические::
Неврологические

Нейролептический синдром

экстрапирамидные
расстройства
Паркинсона,
акатизия,,
акатизия
поздняя
дискинезия (аномальные движения)

Судороги

М-холинолитические эффекты

24
–
нарушение аккомодации, сухость
затрудненное мочеиспускание, запор
синдром
(тардивная
тардивная))
во
рту,
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
НЕЙРОЛЕПТИКОВ





Эндокринные эффекты - гиперпролактинемия
Токсические или аллергические реакции - редко
агранулоцитоз, холестатическая желтуха и кожные
поражения..
поражения
Осложнения со стороны
роговицы и хрусталика
–
помутнение
Кардиотоксичность
Злокачественный нейролептический синдром угрожающее жизни осложнение у пациентов,
крайне
чувствительных
к
экстрапирамидным
эффектам нейролептиков

25
глаз
выраженная
мышечная
стрессовый лейкоцитоз
ригидность,
лихорадка,
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ
(анксиолитики
анксиолитики,,
атарактики))
атарактики
26
НЕВРОЗ


27
обратимое расстройство психической деятельности,
обусловленное воздействием психотравмирующих
факторов и протекающее с осознанием больным
заболевания и без нарушения отражения реального
мира..
мира
навязчивые страхи (фобии), боязнь высоты,
закрытых помещений и т.д., истерия – наличие
особого склада характера, когда для привлечения
внимания окружающих используются припадки, во
время которого человек может рвать на себе
волосы, одежду, биться об пол и т.д.
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ
(АНКСИОЛИТИКИ)
Оказывают
транквилизирующее
действие - снижают беспокойство, страх,
оказывают
успокаивающее
действие..
действие
Помогают примириться в конфликтной
ситуации
28
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ
(АНКСИОЛИТИКИ)
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов













29
Длительного действия (T
(T1/2=24
=24--48ч.)
диазепам *(сибазон
сибазон,, седуксен, валиум
валиум))
феназепам *
хлордиазепоксид *(хлозепид
хлозепид,, элениум)
Средней продолжительности (T
(T1/2=6
=6--24ч.)
нозепам *(оксазепам
оксазепам,, тазепам
тазепам))
лоразепам *
алпразолам *
Короткого действия (T
(T1/2<6ч.)
мидазолам (дормикум
дормикум))
Агонисты серотониновых рецепторов

буспирон *




амизил *
фенибут *
мебикар
мепробомат
Разные
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ БД
Бензодиазепины
связываются с
аллосте--рическим
аллосте
участком ГАМКА
рецептора
Торможение
сопряжено с
гиперполяризацией
постсинаптической
мембраны изиз-за увелиувеличения проходимости
для ионов хлора
30
ЭФФЕКТЫ
ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ








анксиолитический
седативный
снотворный
амнестический
антиагрессивный
противосудорожный
мышечно--расслабляющий
мышечно
индукция
и
поддержание
(мидазолам)

31
общей
анестезии
антагонист - флумазенил (вводится для уничтожения
эффекта мидазолама по завершении хирургической
операции) – действует непродолжительно - до 30 мин,
при отравлении вводят несколько раз
раз..
ПРИМЕНЕНИЕ
ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ

Неврастения, истерия

Как снотворные

Мышечный спазм

Купирование эпистатуса

Премедикация и анестезия – атаралгезия :
БД + НА + Антигист

При негативных эмоциональных
воздействиях
32
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

привыкание

психическая и физическая зависимость

Развиваются при длительном применении. При резкой
отмене - возбуждение, вялость, до судорог

потенцируют действие алкоголя

ухудшают психическую работоспособность

миорелаксация

ухудшают операторскую деятельность (водители и
т.д.)

сонливость

снижают либидо и потенцию
Флумазенил* – конкурентный антагонист
Флумазенил*
бензодиазепинов
33
Противосудорожные средства
(противоэпилептические)
34
Основные проявления
эпилепсии

Генерализованные припадки


Большие судорожные припадки (grand
(grand mal)
mal)
Малые припадки (petit
(petit mal)
mal)





Парциальные эпилептические приступы




35
Абсансы
Акинетические
Миоклонические пароксизмы
Гипертонические приступы
Джексоновская эпилепсия
Психомоторные приступы
Миоклонус--эпилепсия
Миоклонус
Эпилептический статус
Патогенетический механизм
эпилептизации нейронов




36
локальные нарушения ГАМКГАМК-ергического
тормозного контроля в данной популяции
нейронов
возрастание синаптической
«бомбардировки» нейронов
снижение порогов возбудимости нейронов
увеличение содержания внеклеточного К+
и усиление входа Са2+ в клетку, изменение
активности Na
Na+
+ , K+-АТФ
АТФ--азы
Направленность действия
противоэпилептических средств

облегчение ГАМКГАМК-зависимой
(ингибиторной) передачи

подавление возбуждающей (обычно
глутаматергической передачи)

37
модификация ионных токов
Классификация противоэпилептических
средств по механизму действия

Средства, блокирующие Na
Na+
+ каналы


Средства, блокирующие Са2+ каналы ТТ-типа


Фенобарбитал*, Бензодиазепины
Фенобарбитал*,
Бензодиазепины,, Вальпроат Na
Na*,
*,
Тиагабин*,
Тиагабин
*, Вигабатрин
Средства, подавляющие центральные эффекты
возбуждающих аминокислот (глутамата
(глутамата и
аспартата))
аспартата

38
Этосуксимид*,
Этосуксимид
*, Триметин, Вальпроат Na
Na*
*
Средства, активирующие ГАМКГАМК-ергическую
систему


Дифенин, Карбамазепин
Дифенин,
Карбамазепин*,/
*,/Ламотриджин
Ламотриджин*,
*, Вальпроат
Na*
Na
* – частично/
Ламотриджин*
Ламотриджин
*
Механизм действия:
блокаторы Na+ каналов
Карбамазепин
Дифенин
А – ворота активации
I – ворота инактивации
39
Вальпроаты
Ламотриджин
Средства данной
группы пролонгируют
инактивацию Na
Na-каналов и тем самым
снижают
возможность
генерации нейронами
разрядов с высокой
частотой
Механизм действия:
блокаторы Са2+ каналов ТТ-типа
Вальпроаты
40
Этосуксемид
Средства
данной
группы
снижают
входящий Са2+ ток
через Са
Са--каналы Ттипа и тем самым
снижают
пейсмейкерную
активность, которая
лежит
в
основе
таламических ритмов,
Участвующих
в
формировании пиков
и волн при абсансах
абсансах..
Механизм действия:
активация ГАМКГАМК-ергической системы
ГАМК
Вигабатрин
ГАМК--Т
ГАМК
Сукцинил
семиальдегид
дегидрогеназа
Вальпроаты
Метаболиты
ГАМК
Тиагабин
ГАМК
ГАМК
Сайты
связывания ГАМК
Бензодиазепины
41
Барбитураты
ГАМКА-рецептор
в
присутствии
ГАМК
находится в открытом
состоянии, что ведет к
входящему току Cl- и
гиперполяризации
клетки..
клетки
Некоторые
препараты
ингибируют
метаболизм ГАМК, другие
– повышают активность
ГАМК--рецепторного
ГАМК
комплекса..
комплекса
Механизм действия:
подавление центральных эффектов
возбуждающих аминокислот
Ламотриджин
AMPA рецептор
42
NMDA рецептор
Некоторые средства,
например
ламотриджин,
угнетают
высвобождение
глутамата из
возбуждающих
пресинаптических
окончаний, тем самым
предупреждая
стимуляцию нейронов.
Противопаркинсонические
средства
43
Основные проявления
паркинсонизма




44
Ригидность (резко повышенный тонус
мышц)
Тремор (постоянное непроизвольное
дрожание пальцев и кистей рук, в
последующем – головы)
Гипокинезия (скованность движений)
Психические нарушения (замедленный
темп течения психических процессов)
Строение экстрапирамидной
системы головного мозга
45
Координация базальных
ганглиев
Кора головного мозга
Глутамат
+ +
Substantia
nigra
Дофамин
-
Corpus striatum
+
+
Ацх
ГАМК
- Моторные
центры
46
Патогенез паркинсонизма
Дегенерация нигростриарного дофаминергического тракта с
резким снижением синтеза и высвобождения дофамина
/оказывающего тормозное влияние/ из его терминалей в
полосатом теле
Дисбаланс между глутаматглутамат- и
дофаминергической системами
Преобладание
глутаматергических
стимулирующих влияний
47
Преобладание
холинергических
стимулирующих влияний
Изменения координации базальных
ганглиев при болезни Паркинсона
Кора головного мозга
Глутамат
Substantia
nigra
Дофамин
-
+ +
Corpus striatum
+
+
Ацх +
ГАМК
---Моторные
центры
48
Направленность действия
антипаркинсонических средств

облегчение дофаминергической
(ингибиторной) передачи

подавление возбуждающей
холинергической передачи

подавление возбуждающей
глутаматергической передачи
49
Классификация
противопаркинсонических средств

I. Вещества, активирующие дофаминергические
влияния

Предшественники дофамина


Комбинированные препараты (предшественник дофамина
+ ингибитор периферической ДОФАДОФА-декарбоксилазы
декарбоксилазы))


Мидантан*
Мидантан
*
III.. Вещества, угнетающие холинергические влияния
III

50
Селегелин*
Селегелин
*
II.. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния
II


Бромокриптин*
Бромокриптин
*
Ингибиторы МАОМАО-В


Синемет*, Наком
Синемет*,
Наком*
* /Леводопа
/Леводопа + карбидопа
карбидопа*/,
*/, Мадопар
/Леводопа + бенсеразид
бенсеразид*/
*/
Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы


Леводопа*
Леводопа
*
Циклодол*
Циклодол
*
Механизмы действия
противопаркинсонических средств
51
Ингибиторы ДОФАДОФА-декарбоксилазы
Леводопа
+
ДДК
↓
Дофамин
Леводопа
Карбидопа
Дофамин
ГЭБ
Периферия
52
ЦНС